7- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Ropinirol versus levodopa para enfermedad de Parkinson en etapa inicial
Pacientes: Pacientes con enfermedad de Parkinson mayores de 70 años
Intervención: Agonistas dopaminérgicos (AD): Ropinirol, pramipexol o rotigotina
Comparación: Levodopa
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON levodopa	CON SD	Diferencia (IC 95%)

Actividades de la vida diaria Escala UPDRS II – 0 a 52 puntos	— (2 ensayos) [7,9]	9 puntos*	12,42 puntos	DM: 3,42 más (1,55 más a 5,29 más)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Los agonistas dopaminérgicos probablemente llevan a una pequeña mejoría en las actividades de la vida diaria, en comparación a levodopa.

Alteraciones motorasEscala UPDRS III – 0 a 108 puntos	— (2 ensayos) [7,9]	22 puntos	21,7 puntos	DM: 0,3 menos (8,83 menos a 8,22 más)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	Los agonistas dopaminérgicos y la levodopa podrían ser similares en su efecto sobre las alteraciones motoras.

Discinesias	RR 1,01 (0,49 a 2,07) (3 ensayos) [7,9,11]	352 por 1000	355 por 1000	Diferencia: 3 personas más (179 menos a 376 más)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	El riesgo de discinesias podría no ser diferente entre los agonistas dopaminérgicos y la levodopa, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON levodopa están basados en el riesgo en el grupo control del ensayo 056 (7), ya que ninguna de las revisiones entrega más información sobre este valor en el resto de los estudios. El riesgo CON ropinirol (y su intervalo de confianza) está calculado a partir de la diferencia de medias (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, ya que el intervalo incluye la posibilidad de no efecto y la de un efecto pequeño.
2 Se disminuyó la certeza de la evidencia por inconsistencia por I2 > 90%

Referencia

1. Zhuo C, Zhu X, Jiang R, Ji F, Su Z, Xue R, Zhou Y. Comparison for Efficacy and Tolerability among Ten Drugs for Treatment of Parkinson’s Disease: A Network Meta-Analysis. Scientific reports. 2017;8:45865.
2. van Hilten, Claudia C Ramaker, Rebecca Stowe, Natalie Ives. Bromocriptine versus levodopa in early Parkinson’s disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2007;(4):CD002258.
3. Thorlund K, Wu P, Druyts E, Eapen S, Mills EJ. Nonergot dopamine-receptor agonists for treating Parkinson’s disease – a network meta-analysis. Neuropsychiatric disease and treatment. 2014;10:767-76.
4. Baker WL, Silver D, White CM, Kluger J, Aberle J, Patel AA, Coleman CI. Dopamine agonists in the treatment of early Parkinson’s disease: a meta-analysis. Parkinsonism & related disorders. 2009;15(4):287-94.
5. Rebecca Stowe, Natalie Ives, Carl E Clarke, van Hilten, Joaquim Ferreira, Robert J Hawker, Laila Shah, Keith Wheatley, Richard Gray. Dopamine agonist therapy in early Parkinson’s disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2008;(2):CD006564.
6. Kulisevsky J, Pagonabarraga J. Tolerability and safety of ropinirole versus other dopamine agonists and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: meta-analysis of randomized controlled trials. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. 2010;33(2):147-61.
7. Study 056 – Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. The New England journal of medicine. 2000;342(20):1484-91.
8. REAL-PET – Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, Davis M, Reske S, Nahmias C, Lang AE, Rascol O, Ribeiro MJ, Remy P, Poewe WH, Hauser RA, Brooks DJ, REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study. Annals of neurology. 2003;54(1):93-101.
9. CALM-PD – Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, Kieburtz K, Lang A, Marek K, McDermott M, Seibyl J et al, Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Archives of neurology. 2004;61(7):1044-53.
10. Protocol 101468/228 – Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, Sethi K, Stern M, Hauser RA, Olanow W, Gray AM, Adams B, Earl NL, 228 Study Investigators. Onset of dyskinesia with adjunct ropinirole prolonged-release or additional levodopa in early Parkinson’s disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2010;25(7):858-66.
11. PD Med – PD Med Collaborative Group, Gray R, Ives N, Rick C, Patel S, Gray A, Jenkinson C, McIntosh E, Wheatley K, Williams A, Clarke CE. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet (London, England). 2014;384(9949):1196-205.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Moderado: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables son moderados, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Ropinirol versus levodopa para enfermedad de Parkinson en etapa inicial
Pacientes: Pacientes con enfermedad de Parkinson mayores de 70 años
Intervención: Agonistas dopaminérgicos (AD): Ropinirol, pramipexol o rotigotina
Comparación: Levodopa
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON levodopa	CON SD	Diferencia (IC 95%)

Actividades de la vida diaria Escala UPDRS II – 0 a 52 puntos	— (2 ensayos) [7,9]	9 puntos*	12,42 puntos	DM: 3,42 más (1,55 más a 5,29 más)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Los agonistas dopaminérgicos probablemente llevan a una pequeña mejoría en las actividades de la vida diaria, en comparación a levodopa.

Alteraciones motorasEscala UPDRS III – 0 a 108 puntos	— (2 ensayos) [7,9]	22 puntos	21,7 puntos	DM: 0,3 menos (8,83 menos a 8,22 más)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	Los agonistas dopaminérgicos y la levodopa podrían ser similares en su efecto sobre las alteraciones motoras.

Discinesias	RR 1,01 (0,49 a 2,07) (3 ensayos) [7,9,11]	352 por 1000	355 por 1000	Diferencia: 3 personas más (179 menos a 376 más)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	El riesgo de discinesias podría no ser diferente entre los agonistas dopaminérgicos y la levodopa, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON levodopa están basados en el riesgo en el grupo control del ensayo 056 (7), ya que ninguna de las revisiones entrega más información sobre este valor en el resto de los estudios. El riesgo CON ropinirol (y su intervalo de confianza) está calculado a partir de la diferencia de medias (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, ya que el intervalo incluye la posibilidad de no efecto y la de un efecto pequeño.
2 Se disminuyó la certeza de la evidencia por inconsistencia por I2 > 90%

Referencia

1. Zhuo C, Zhu X, Jiang R, Ji F, Su Z, Xue R, Zhou Y. Comparison for Efficacy and Tolerability among Ten Drugs for Treatment of Parkinson’s Disease: A Network Meta-Analysis. Scientific reports. 2017;8:45865.
2. van Hilten, Claudia C Ramaker, Rebecca Stowe, Natalie Ives. Bromocriptine versus levodopa in early Parkinson’s disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2007;(4):CD002258.
3. Thorlund K, Wu P, Druyts E, Eapen S, Mills EJ. Nonergot dopamine-receptor agonists for treating Parkinson’s disease – a network meta-analysis. Neuropsychiatric disease and treatment. 2014;10:767-76.
4. Baker WL, Silver D, White CM, Kluger J, Aberle J, Patel AA, Coleman CI. Dopamine agonists in the treatment of early Parkinson’s disease: a meta-analysis. Parkinsonism & related disorders. 2009;15(4):287-94.
5. Rebecca Stowe, Natalie Ives, Carl E Clarke, van Hilten, Joaquim Ferreira, Robert J Hawker, Laila Shah, Keith Wheatley, Richard Gray. Dopamine agonist therapy in early Parkinson’s disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2008;(2):CD006564.
6. Kulisevsky J, Pagonabarraga J. Tolerability and safety of ropinirole versus other dopamine agonists and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: meta-analysis of randomized controlled trials. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. 2010;33(2):147-61.
7. Study 056 – Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. The New England journal of medicine. 2000;342(20):1484-91.
8. REAL-PET – Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, Davis M, Reske S, Nahmias C, Lang AE, Rascol O, Ribeiro MJ, Remy P, Poewe WH, Hauser RA, Brooks DJ, REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study. Annals of neurology. 2003;54(1):93-101.
9. CALM-PD – Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, Kieburtz K, Lang A, Marek K, McDermott M, Seibyl J et al, Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Archives of neurology. 2004;61(7):1044-53.
10. Protocol 101468/228 – Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, Sethi K, Stern M, Hauser RA, Olanow W, Gray AM, Adams B, Earl NL, 228 Study Investigators. Onset of dyskinesia with adjunct ropinirole prolonged-release or additional levodopa in early Parkinson’s disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2010;25(7):858-66.
11. PD Med – PD Med Collaborative Group, Gray R, Ives N, Rick C, Patel S, Gray A, Jenkinson C, McIntosh E, Wheatley K, Williams A, Clarke CE. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet (London, England). 2014;384(9949):1196-205.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de la intervención.

Evidencia de investigación

Outcomes	Importancia	Certeza de la evidecia (GRADE)
Actividades de la vida diaria evaluada con: Escala UPDRS II escala: 0 to 52	CRITICO	⨁⨁⨁◯ MODERADA^a,b
Alteraciones motoras evaluado con: Escala UPDRS III escala: 0 to 108	CRITICO	⨁⨁◯◯ BAJA^b,c
Discinesias	CRITICO^b	⨁⨁◯◯ BAJA^d

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel, ya que el intervalo incluye la posibilidad de no efecto y la de un efecto pequeño.
b. Solamente un pequeño número de pacientes ha sido estudiado
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia por inconsistencia (i2>90%)
d. Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia porque la mayoría de la evidencia es indirecta, tanto por provenir en su mayoría de pacientes mayores y mayores de 70 años, como por provenir de comparaciones indirectas.

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes en lo la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Estudio multicéntrico pragmático abierto del Parkinson’s Research Group del Reino Unido siguió en promedio 11,4 años a pacientes con enfermedad de Parkinson temprana (promedio de edad de 57 años al inicio del estudio), de las cuales 42 fueron asignadas aleatoriamente a tratamiento L-dopa/inhibidor descarboxilasa y 67 con bromocriptina. Dentro de los resultados, se observó que la calidad de vida (SF-36) ajustada a los valores iniciales de las escalas Hoehn/Yahr, NWUD y Webster, fueron significativamente mejor en el brazo de L-dopa en la subescala de “Funcionamiento Físico” y en el “Componente Salud Física” (que suma varias subescalas) del SF-36. No se encontraron diferencias en las otras subescalas por separado (limitaciones de roles debido a problemas físicos; funcionamiento social; dolor corporal, salud mental general, vitalidad y percepción general de salud) y tampoco en la “Componente de salud mental” (1).

Si bien este estudio no representa exactamente la preferencia u opinión de los pacientes, pero que con el uso y los resultados de instrumentos de calidad se podría deducir que la mejoría en el funcionamiento físico y en la salud física son aspectos pudieran ser relevantes para estos pacientes (1).

Referencia

1. Katzenschlager R, Head J, Schrag A, Ben-Shlomo Y, Evans A, Lees AJ, et al. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD. Neurology [Internet]. 2008 Aug 12 [cited 2017 Nov 3];71(7):474–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18579806

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Probablemente favorece la comparación: Considerando que la intervención es “usar agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o rotigotina) y la comparación es “usar levodopa” el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece “usar levodopa”.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos moderados: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren recursos moderados, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Bromocriptina Valor comprimido
Valor Público: $70.-
Valor Privado: $468.-

Cabergolina valor comprimido
Valor Público: $ 4.700.-
Valor Privado: $ 15.068.-

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Probablemente favorece la comparación: Considerando que la intervención es “usar agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o rotigotina)” y la comparación es “usar levodopa”, el uso de levodopa” es probablemente la alternativa más costo-efectiva

Evidencia de investigación

En un estudio desde la perspectiva del sistema de salud japonés, utilizando el yen como moneda de medición y con los valores de 1998, se encontró que los agonistas dopaminérgicos tenían un ICER de 172.300 US$ por QLAY a 178.900 US$ por QALY, cuando el paciente estaba en una etapa H&Y 2, mientras que en pacientes en una etapa H&Y 3 en adelante en uso de agonistas dopaminérgicos era dominante en comparación con utilizar solamente levodopa sola, principalmente por la reducción en los costos del cuidado (1).

Referencia

1. Shimbo T, Kenji H, Takemura M, Fukui T (2001) Cost-effectiveness analysis of dopamine agonists in the treatment of Parkinson’s disease in Japan. Pharmacoeconomics 19(8):875–886.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente reducido: El panel de expertos consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría, dado que se identificó grupos o contextos que podrían verse perjudicados si se recomendase la intervención “usar agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o rotigotina)”.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos consideró que la intervención “usar agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o rotigotina)” probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “usar agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol o rotigotina)” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Guía de Práctica Clínica

Enfermedad de Parkinson: Tratamiento Farmacológico y Quirúrgico