Menú Principal

Problema de Salud AUGE N°63

Artritis Idiopática Juvenil

Juicio del Panel y Evidencia

En personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab el Ministerio de Salud SUGIERE utilizar terapia anti interleuquina 1 (canakinumab) por sobre usar drogas anti-TNF.

Comentarios del panel:
Para pacientes con compromiso articular y sin compromiso sistémico, se podría utilizar drogas anti-TNF antes de considerar el uso de canakinumab.

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab ¿Se debe “usar anti interleuquina 1 (canakinumab)” en comparación a “usar anti-TNF”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» en comparación a «No usar» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

Desde el punto de vista clínico los beneficios son moderados. La terapia permite el rescate de pacientes, podría generar una mejoría sistémica, en especial en pacientes con activación macrofágica recurrente.

Evidencia de investigación

CANAKINUMAB PARA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Pacientes Personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab.
Intervención Canakinumab.
Comparación No usar.

Desenlaces**

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN
 canakinumab

CON
 canakinumab

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Un ensayo [4] (84 pacientes) evaluó el desenlace mortalidad, sin encontrar eventos en ninguno de los grupos.

image1,2.3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad de la enfermedad: ACR 30***

 

RR 8,34

(3,25 a 21,40)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

98

por 1000

814

por 1000

Diferencia: 716 más
 (220 a 1000 más)

 

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 30). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad de la enfermedad: ACR 50***

 

RR 16,21

(4,16 a 63,18)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

49

por 1000

791

por 1000

Diferencia: 742 más
 (154 a 1000 más)

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 50). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad de la enfermedad: ACR 70***

 

RR 27,65

(3,95 a 193,77)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

24
 por 1000

674
 por 1000

Diferencia: 650 más
 (72 a 1000 más)

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 70). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Reagudización

 

Un ensayo [12] reportó el promedio de articulaciones con artritis activa y con movilidad reducida**** al final del tratamiento en el grupo de pacientes que recibió canakinumab (38 pacientes): de un promedio de 10 (RIC 4 a 24) y 8 articulaciones (RIC 4 a 19) al inicio del tratamiento, respectivamente, este disminuyó a 1 (RIC 0 a 6) y 2 (RIC 0 a 8) luego de usar canakinumab (no entrega información al final del ensayo para el grupo de control).

 

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la reagudización de la enfermedad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Calidad de vida

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Infecciones*****

RR 2,38

(1,02 a 5,55)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

146
 por 1000

348
 por 1000

Diferencia: 202 más
 (3 a 666 más)

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría aumentar el riesgo de infecciones. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad macrofágica

RR 0,95

(0,06 a 14,75)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

24
 por 1000

23
 por 1000

Diferencia: 1 menos
 (23 menos a 335 más)

image1,3,4

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre actividad macrofágica. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Efectos adversos serios******

RR 0,95

(0,14 a 6,46)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

49
 por 1000

46
 por 1000

Diferencia: 3 menos
 (42 menos a 266 más)

image1,3,4

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto en el desarrollo de efectos adversos serios como activación macrofágica, varicela y gastroenteritis. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo.// RIC: Rango intercuartílico..
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN canakinumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON canakinumab (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**El seguimiento del ensayo para los desenlaces de efectividad (actividad de la enfermedad) fue de 29 días. Para los desenlaces de seguridad (mortalidad, infecciones, actividad macrofágica y efectos adversos serios) el seguimiento para el grupo de control fue de 8 días y para el grupo de intervención de 29 días.
*** Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [14] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
**** El rango de valores posibles para número de articulaciones con artritis activa va de 0 a 73 [15] y para articulaciones con movilidad reducida de 0 a 69.
***** Dos pacientes presentaron infección seria en el grupo con canakinumab comparado con un paciente en el grupo de control.
****** Los eventos adversos serios registrados fueron: síndrome de activación macrofágica, varicela y gastroenteritis.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el estudio presenta alto riesgo de sesgo de desgaste y la duración del seguimiento de los grupos fue distinto para los desenlaces de seguridad.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, dado que a partir del número de eventos y pacientes, no se puede descartar que los resultados sean producto del azar.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que sólo 3 de los 84 pacientes evaluados en el estudio tenían historial de uso de tocilizumab.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones clínicas diferentes.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

Referencias

1. Amarilyo, Gil, Tarp, Simon, Foeldvari, Ivan, Cohen, Neta, Pope, Tracy D., Woo, Jennifer M.P., Christensen, Robin, Furst, Daniel E.. Biological agents in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: A meta-analysis of randomized withdrawal trials. Seminars in Arthritis & Rheumatism. 2016;46(3):312-318.
2. Doeleman MJH, van Maarseveen EM, Swart JF. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England). 2019;58(10):1839-1849.
3. Kemper AR, Coeytaux R, Sanders GD, Van Mater H, Williams JW, Gray RN, Irvine RJ, Kendrick A. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2011;
4. Otten MH, Anink J, Spronk S, van Suijlekom-Smit LW. Efficacy of biological agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review using indirect comparisons. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(11):1806-12.
5. Tarp S, Amarilyo G, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, Pope TD, Furst DE. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology (Oxford, England). 2016;55(4):669-79.
6. Ungar WJ, Costa V, Burnett HF, Feldman BM, Laxer RM. The use of biologic response modifiers in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism. 2013;42(6):597-618.
7. Kemper AR, Van Mater HA, Coeytaux RR, Williams JW, Sanders GD. Systematic review of disease-modifying antirheumatic drugs for juvenile idiopathic arthritis. BMC pediatrics. 2012;12(no pagination):29.
8. Ilowite N, Porras O, Reiff A, Rudge S, Punaro M, Martin A, Allen R, Harville T, Sun YN, Bevirt T, Aras G, Appleton B. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clinical rheumatology. 2009;28(2):129-37.
9. Ilowite NT, Prather K, Lokhnygina Y, Schanberg LE, Elder M, Milojevic D, Verbsky JW, Spalding SJ, Kimura Y, Imundo LF, Punaro MG, Sherry DD, Tarvin SE, Zemel LS, Birmingham JD, Gottlieb BS, Miller ML, O’Neil K, Ruth NM, Wallace CA, Singer NG, Sandborg CI. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of rilonacept in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.). 2014;66(9):2570-9.
10. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, Kimura Y, Li S, Hashkes PJ, Wallace CA, Onel KB, Foell D, Wu R, Biedermann S, Hamilton JD, Radin AR. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism. 2013;65(9):2486-96.
11. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, Pillet P, Messiaen C, Bardin C, Bossuyt X, Boutten A, Bienvenu J, Duquesne A, Richer O, Chaussabel D, Mogenet A, Banchereau J, Treluyer JM, Landais P, Pascual V. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Annals of the rheumatic diseases. 2011;70(5):747-54.
12. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Kasapcopur O, Rutkowska-Sak L, Schneider R, Berkun Y, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira SK, Uziel Y, Viola S, Nistala K, Wouters C, Cimaz R, Ferrandiz MA, Flato B, Gamir ML, Kone-Paut I, Grom A, Magnusson B, Ozen S, Sztajnbok F, Lheritier K, Abrams K, Kim D, Martini A, Lovell DJ, PRINTO, PRCSG. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2396-406.
13. Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, Woo P, Ravelli A, Mouy R, Bader-Meunier B, Vastert SJ, Noseda E, D’Ambrosio D, Lecot J, Chakraborty A, Martini A, Chioato A, Paediatric Rheumatology International Clinical Trials Organisation. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis and rheumatism. 2012;64(2):557-67.
14. Ruperto N, Martini A. Networking in pediatrics: the example of the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Arch Dis Child 2011;96: 596-601.
15. Cassidy JT, Levinson JE, Bass JC, et al. A study of classification criteria for a diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:274-81.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» en comparación a «No usar» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

CANAKINUMAB PARA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Pacientes Personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab.
Intervención Canakinumab.
Comparación No usar.

Desenlaces**

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN
 canakinumab

CON
 canakinumab

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Un ensayo [4] (84 pacientes) evaluó el desenlace mortalidad, sin encontrar eventos en ninguno de los grupos.

image1,2.3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad de la enfermedad: ACR 30***

 

RR 8,34

(3,25 a 21,40)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

98

por 1000

814

por 1000

Diferencia: 716 más
 (220 a 1000 más)

 

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 30). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad de la enfermedad: ACR 50***

 

RR 16,21

(4,16 a 63,18)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

49

por 1000

791

por 1000

Diferencia: 742 más
 (154 a 1000 más)

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 50). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad de la enfermedad: ACR 70***

 

RR 27,65

(3,95 a 193,77)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

24
 por 1000

674
 por 1000

Diferencia: 650 más
 (72 a 1000 más)

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 70). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Reagudización

 

Un ensayo [12] reportó el promedio de articulaciones con artritis activa y con movilidad reducida**** al final del tratamiento en el grupo de pacientes que recibió canakinumab (38 pacientes): de un promedio de 10 (RIC 4 a 24) y 8 articulaciones (RIC 4 a 19) al inicio del tratamiento, respectivamente, este disminuyó a 1 (RIC 0 a 6) y 2 (RIC 0 a 8) luego de usar canakinumab (no entrega información al final del ensayo para el grupo de control).

 

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la reagudización de la enfermedad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Calidad de vida

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Infecciones*****

RR 2,38

(1,02 a 5,55)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

146
 por 1000

348
 por 1000

Diferencia: 202 más
 (3 a 666 más)

image1,2,3

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría aumentar el riesgo de infecciones. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Actividad macrofágica

RR 0,95

(0,06 a 14,75)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

24
 por 1000

23
 por 1000

Diferencia: 1 menos
 (23 menos a 335 más)

image1,3,4

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre actividad macrofágica. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

Efectos adversos serios******

RR 0,95

(0,14 a 6,46)

84 pacientes/ 1 ensayo [12]

49
 por 1000

46
 por 1000

Diferencia: 3 menos
 (42 menos a 266 más)

image1,3,4

Muy baja

Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto en el desarrollo de efectos adversos serios como activación macrofágica, varicela y gastroenteritis. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo.// RIC: Rango intercuartílico..
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN canakinumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON canakinumab (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**El seguimiento del ensayo para los desenlaces de efectividad (actividad de la enfermedad) fue de 29 días. Para los desenlaces de seguridad (mortalidad, infecciones, actividad macrofágica y efectos adversos serios) el seguimiento para el grupo de control fue de 8 días y para el grupo de intervención de 29 días.
*** Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [14] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
**** El rango de valores posibles para número de articulaciones con artritis activa va de 0 a 73 [15] y para articulaciones con movilidad reducida de 0 a 69.
***** Dos pacientes presentaron infección seria en el grupo con canakinumab comparado con un paciente en el grupo de control.
****** Los eventos adversos serios registrados fueron: síndrome de activación macrofágica, varicela y gastroenteritis.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el estudio presenta alto riesgo de sesgo de desgaste y la duración del seguimiento de los grupos fue distinto para los desenlaces de seguridad.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, dado que a partir del número de eventos y pacientes, no se puede descartar que los resultados sean producto del azar.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que sólo 3 de los 84 pacientes evaluados en el estudio tenían historial de uso de tocilizumab.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones clínicas diferentes.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

Referencias

1. Amarilyo, Gil, Tarp, Simon, Foeldvari, Ivan, Cohen, Neta, Pope, Tracy D., Woo, Jennifer M.P., Christensen, Robin, Furst, Daniel E.. Biological agents in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: A meta-analysis of randomized withdrawal trials. Seminars in Arthritis & Rheumatism. 2016;46(3):312-318.
2. Doeleman MJH, van Maarseveen EM, Swart JF. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England). 2019;58(10):1839-1849.
3. Kemper AR, Coeytaux R, Sanders GD, Van Mater H, Williams JW, Gray RN, Irvine RJ, Kendrick A. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2011;
4. Otten MH, Anink J, Spronk S, van Suijlekom-Smit LW. Efficacy of biological agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review using indirect comparisons. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(11):1806-12.
5. Tarp S, Amarilyo G, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, Pope TD, Furst DE. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology (Oxford, England). 2016;55(4):669-79.
6. Ungar WJ, Costa V, Burnett HF, Feldman BM, Laxer RM. The use of biologic response modifiers in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism. 2013;42(6):597-618.
7. Kemper AR, Van Mater HA, Coeytaux RR, Williams JW, Sanders GD. Systematic review of disease-modifying antirheumatic drugs for juvenile idiopathic arthritis. BMC pediatrics. 2012;12(no pagination):29.
8. Ilowite N, Porras O, Reiff A, Rudge S, Punaro M, Martin A, Allen R, Harville T, Sun YN, Bevirt T, Aras G, Appleton B. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clinical rheumatology. 2009;28(2):129-37.
9. Ilowite NT, Prather K, Lokhnygina Y, Schanberg LE, Elder M, Milojevic D, Verbsky JW, Spalding SJ, Kimura Y, Imundo LF, Punaro MG, Sherry DD, Tarvin SE, Zemel LS, Birmingham JD, Gottlieb BS, Miller ML, O’Neil K, Ruth NM, Wallace CA, Singer NG, Sandborg CI. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of rilonacept in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.). 2014;66(9):2570-9.
10. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, Kimura Y, Li S, Hashkes PJ, Wallace CA, Onel KB, Foell D, Wu R, Biedermann S, Hamilton JD, Radin AR. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism. 2013;65(9):2486-96.
11. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, Pillet P, Messiaen C, Bardin C, Bossuyt X, Boutten A, Bienvenu J, Duquesne A, Richer O, Chaussabel D, Mogenet A, Banchereau J, Treluyer JM, Landais P, Pascual V. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Annals of the rheumatic diseases. 2011;70(5):747-54.
12. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Kasapcopur O, Rutkowska-Sak L, Schneider R, Berkun Y, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira SK, Uziel Y, Viola S, Nistala K, Wouters C, Cimaz R, Ferrandiz MA, Flato B, Gamir ML, Kone-Paut I, Grom A, Magnusson B, Ozen S, Sztajnbok F, Lheritier K, Abrams K, Kim D, Martini A, Lovell DJ, PRINTO, PRCSG. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2396-406.
13. Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, Woo P, Ravelli A, Mouy R, Bader-Meunier B, Vastert SJ, Noseda E, D’Ambrosio D, Lecot J, Chakraborty A, Martini A, Chioato A, Paediatric Rheumatology International Clinical Trials Organisation. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis and rheumatism. 2012;64(2):557-67.
14. Ruperto N, Martini A. Networking in pediatrics: the example of the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Arch Dis Child 2011;96: 596-601.
15. Cassidy JT, Levinson JE, Bass JC, et al. A study of classification criteria for a diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:274-81.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces**

 

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mortalidad

Crítico

image1,2.3

Muy baja

Actividad de la enfermedad: ACR 30***

 

Crítico

image1,2,3

Muy baja

Actividad de la enfermedad: ACR 50***

 

Crítico

image1,2,3

Muy baja

Actividad de la enfermedad: ACR 70***

 

Crítico

image1,2,3

Muy baja

Reagudización

Crítico

image1,2,3

Muy baja

Calidad de vida

Crítico

Infecciones*****

Crítico

image1,2,3

Muy baja

Actividad macrofágica

Crítico

image1,3,4

Muy baja

Efectos adversos serios******

Crítico

image1,3,4

Muy baja

**El seguimiento del ensayo para los desenlaces de efectividad (actividad de la enfermedad) fue de 29 días. Para los desenlaces de seguridad (mortalidad, infecciones, actividad macrofágica y efectos adversos serios) el seguimiento para el grupo de control fue de 8 días y para el grupo de intervención de 29 días.
*** Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [14] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
**** El rango de valores posibles para número de articulaciones con artritis activa va de 0 a 73 [15] y para articulaciones con movilidad reducida de 0 a 69.
***** Dos pacientes presentaron infección seria en el grupo con canakinumab comparado con un paciente en el grupo de control.
****** Los eventos adversos serios registrados fueron: síndrome de activación macrofágica, varicela y gastroenteritis.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el estudio presenta alto riesgo de sesgo de desgaste y la duración del seguimiento de los grupos fue distinto para los desenlaces de seguridad.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, dado que a partir del número de eventos y pacientes, no se puede descartar que los resultados sean producto del azar.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que sólo 3 de los 84 pacientes evaluados en el estudio tenían historial de uso de tocilizumab.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones clínicas diferentes.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)».

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa ni indirecta para todas la estrategias de búsqueda realizadas.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «No usar».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» y «No usar» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Consideraciones Adicionales

Canakinumab (ilaris): subcutaneo, 2mg por kg en pacientes entre 15-40kg// 4mg por kg en pacientes entre 7,5 y 15 kg. Mensual (tope de 150 mg minsal)/ Costo anual// hospitalización 1 día o 8 horas .
Cotejar con referencia R Soto.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem

Presentación

Posología

Precio unitario

Cantidad

Precio anual de usar interleuquina 1

Precio de no usar interleuquina 1

Canakinumab1

Vial  150 mg     s/c

2mg por kg en pacientes entre 15-40kg

$10.164.232

7

$71.149.624

Canakinumab1

Vial  150 mg     s/c

4mg por kg en pacientes entre 7,5 y 15 kg. Mensual (tope de 150 mg)

$10.164.232

7

$71.149.624

Día cama2

Día cama integral de observación o día cama integral ambulatorio diurno

 

$12.920

7

$90.440

Etanercept3

Vial contiene 50 mg s/c

25 mg administrados dos veces a la semana

$151.427

52

$7.874.204

Administración4

 

 

$18.960

104

$1.971.840

TOTAL

$71.240.064

$8.860.124

Fuente:
(1) Vademecum europeo
(2) Arancel FONASA Modalidad Atención Institucional (MAI) 2019.
(3) Elaboración FONASA

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Evidencia de investigación

No se encontraron estudios que respondieran la pregunta de costo-efectividad.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud se reduciría si se recomendase »Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

Los clínicos y pacientes aceptarían la intervención, sin embargo desde el punto de vista del pagador probablemente no sea aceptable por el alto costo del fármaco.

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» .

Consideraciones Adicionales

La principal barrera es el alto costo del fármaco.