Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab ¿Se debe “usar anti interleuquina 1 (canakinumab)” en comparación a “usar anti-TNF”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» en comparación a «No usar» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

Desde el punto de vista clínico los beneficios son moderados. La terapia permite el rescate de pacientes, podría generar una mejoría sistémica, en especial en pacientes con activación macrofágica recurrente.

Evidencia de investigación

CANAKINUMAB PARA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Pacientes Personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab.
Intervención Canakinumab.
Comparación No usar.

Desenlaces**	Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces**		SIN canakinumab	CON canakinumab	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	Un ensayo [4] (84 pacientes) evaluó el desenlace mortalidad, sin encontrar eventos en ninguno de los grupos.				^1,2.3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad de la enfermedad: ACR 30***	RR 8,34 (3,25 a 21,40) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	98 por 1000	814 por 1000	Diferencia: 716 más (220 a 1000 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 30). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad de la enfermedad: ACR 50***	RR 16,21 (4,16 a 63,18) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	49 por 1000	791 por 1000	Diferencia: 742 más (154 a 1000 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 50). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad de la enfermedad: ACR 70***	RR 27,65 (3,95 a 193,77) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	24 por 1000	674 por 1000	Diferencia: 650 más (72 a 1000 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 70). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Reagudización	Un ensayo [12] reportó el promedio de articulaciones con artritis activa y con movilidad reducida**** al final del tratamiento en el grupo de pacientes que recibió canakinumab (38 pacientes): de un promedio de 10 (RIC 4 a 24) y 8 articulaciones (RIC 4 a 19) al inicio del tratamiento, respectivamente, este disminuyó a 1 (RIC 0 a 6) y 2 (RIC 0 a 8) luego de usar canakinumab (no entrega información al final del ensayo para el grupo de control).				^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la reagudización de la enfermedad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Calidad de vida	Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.				—	—
Infecciones*****	RR 2,38 (1,02 a 5,55) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	146 por 1000	348 por 1000	Diferencia: 202 más (3 a 666 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría aumentar el riesgo de infecciones. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad macrofágica	RR 0,95 (0,06 a 14,75) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	24 por 1000	23 por 1000	Diferencia: 1 menos (23 menos a 335 más)	^1,3,4 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre actividad macrofágica. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Efectos adversos serios******	RR 0,95 (0,14 a 6,46) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	49 por 1000	46 por 1000	Diferencia: 3 menos (42 menos a 266 más)	^1,3,4 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto en el desarrollo de efectos adversos serios como activación macrofágica, varicela y gastroenteritis. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo.// RIC: Rango intercuartílico..
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN canakinumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON canakinumab (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**El seguimiento del ensayo para los desenlaces de efectividad (actividad de la enfermedad) fue de 29 días. Para los desenlaces de seguridad (mortalidad, infecciones, actividad macrofágica y efectos adversos serios) el seguimiento para el grupo de control fue de 8 días y para el grupo de intervención de 29 días.
*** Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [14] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
**** El rango de valores posibles para número de articulaciones con artritis activa va de 0 a 73 [15] y para articulaciones con movilidad reducida de 0 a 69.
***** Dos pacientes presentaron infección seria en el grupo con canakinumab comparado con un paciente en el grupo de control.
****** Los eventos adversos serios registrados fueron: síndrome de activación macrofágica, varicela y gastroenteritis.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el estudio presenta alto riesgo de sesgo de desgaste y la duración del seguimiento de los grupos fue distinto para los desenlaces de seguridad.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, dado que a partir del número de eventos y pacientes, no se puede descartar que los resultados sean producto del azar.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que sólo 3 de los 84 pacientes evaluados en el estudio tenían historial de uso de tocilizumab.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones clínicas diferentes.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

Referencias

1. Amarilyo, Gil, Tarp, Simon, Foeldvari, Ivan, Cohen, Neta, Pope, Tracy D., Woo, Jennifer M.P., Christensen, Robin, Furst, Daniel E.. Biological agents in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: A meta-analysis of randomized withdrawal trials. Seminars in Arthritis & Rheumatism. 2016;46(3):312-318.
2. Doeleman MJH, van Maarseveen EM, Swart JF. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England). 2019;58(10):1839-1849.
3. Kemper AR, Coeytaux R, Sanders GD, Van Mater H, Williams JW, Gray RN, Irvine RJ, Kendrick A. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2011;
4. Otten MH, Anink J, Spronk S, van Suijlekom-Smit LW. Efficacy of biological agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review using indirect comparisons. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(11):1806-12.
5. Tarp S, Amarilyo G, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, Pope TD, Furst DE. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology (Oxford, England). 2016;55(4):669-79.
6. Ungar WJ, Costa V, Burnett HF, Feldman BM, Laxer RM. The use of biologic response modifiers in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism. 2013;42(6):597-618.
7. Kemper AR, Van Mater HA, Coeytaux RR, Williams JW, Sanders GD. Systematic review of disease-modifying antirheumatic drugs for juvenile idiopathic arthritis. BMC pediatrics. 2012;12(no pagination):29.
8. Ilowite N, Porras O, Reiff A, Rudge S, Punaro M, Martin A, Allen R, Harville T, Sun YN, Bevirt T, Aras G, Appleton B. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clinical rheumatology. 2009;28(2):129-37.
9. Ilowite NT, Prather K, Lokhnygina Y, Schanberg LE, Elder M, Milojevic D, Verbsky JW, Spalding SJ, Kimura Y, Imundo LF, Punaro MG, Sherry DD, Tarvin SE, Zemel LS, Birmingham JD, Gottlieb BS, Miller ML, O’Neil K, Ruth NM, Wallace CA, Singer NG, Sandborg CI. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of rilonacept in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.). 2014;66(9):2570-9.
10. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, Kimura Y, Li S, Hashkes PJ, Wallace CA, Onel KB, Foell D, Wu R, Biedermann S, Hamilton JD, Radin AR. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism. 2013;65(9):2486-96.
11. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, Pillet P, Messiaen C, Bardin C, Bossuyt X, Boutten A, Bienvenu J, Duquesne A, Richer O, Chaussabel D, Mogenet A, Banchereau J, Treluyer JM, Landais P, Pascual V. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Annals of the rheumatic diseases. 2011;70(5):747-54.
12. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Kasapcopur O, Rutkowska-Sak L, Schneider R, Berkun Y, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira SK, Uziel Y, Viola S, Nistala K, Wouters C, Cimaz R, Ferrandiz MA, Flato B, Gamir ML, Kone-Paut I, Grom A, Magnusson B, Ozen S, Sztajnbok F, Lheritier K, Abrams K, Kim D, Martini A, Lovell DJ, PRINTO, PRCSG. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2396-406.
13. Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, Woo P, Ravelli A, Mouy R, Bader-Meunier B, Vastert SJ, Noseda E, D’Ambrosio D, Lecot J, Chakraborty A, Martini A, Chioato A, Paediatric Rheumatology International Clinical Trials Organisation. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis and rheumatism. 2012;64(2):557-67.
14. Ruperto N, Martini A. Networking in pediatrics: the example of the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Arch Dis Child 2011;96: 596-601.
15. Cassidy JT, Levinson JE, Bass JC, et al. A study of classification criteria for a diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:274-81.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» en comparación a «No usar» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

CANAKINUMAB PARA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Pacientes Personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab.
Intervención Canakinumab.
Comparación No usar.

Desenlaces**	Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces**		SIN canakinumab	CON canakinumab	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	Un ensayo [4] (84 pacientes) evaluó el desenlace mortalidad, sin encontrar eventos en ninguno de los grupos.				^1,2.3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad de la enfermedad: ACR 30***	RR 8,34 (3,25 a 21,40) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	98 por 1000	814 por 1000	Diferencia: 716 más (220 a 1000 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 30). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad de la enfermedad: ACR 50***	RR 16,21 (4,16 a 63,18) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	49 por 1000	791 por 1000	Diferencia: 742 más (154 a 1000 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 50). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad de la enfermedad: ACR 70***	RR 27,65 (3,95 a 193,77) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	24 por 1000	674 por 1000	Diferencia: 650 más (72 a 1000 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la actividad de la enfermedad (ACR 70). Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Reagudización	Un ensayo [12] reportó el promedio de articulaciones con artritis activa y con movilidad reducida**** al final del tratamiento en el grupo de pacientes que recibió canakinumab (38 pacientes): de un promedio de 10 (RIC 4 a 24) y 8 articulaciones (RIC 4 a 19) al inicio del tratamiento, respectivamente, este disminuyó a 1 (RIC 0 a 6) y 2 (RIC 0 a 8) luego de usar canakinumab (no entrega información al final del ensayo para el grupo de control).				^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría disminuir la reagudización de la enfermedad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Calidad de vida	Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.				—	—
Infecciones*****	RR 2,38 (1,02 a 5,55) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	146 por 1000	348 por 1000	Diferencia: 202 más (3 a 666 más)	^1,2,3 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría aumentar el riesgo de infecciones. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Actividad macrofágica	RR 0,95 (0,06 a 14,75) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	24 por 1000	23 por 1000	Diferencia: 1 menos (23 menos a 335 más)	^1,3,4 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto sobre actividad macrofágica. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Efectos adversos serios******	RR 0,95 (0,14 a 6,46) — 84 pacientes/ 1 ensayo [12]	49 por 1000	46 por 1000	Diferencia: 3 menos (42 menos a 266 más)	^1,3,4 Muy baja	Usar canakinumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica no respondedora a tocilizumab podría tener poco impacto en el desarrollo de efectos adversos serios como activación macrofágica, varicela y gastroenteritis. Sin embargo, existe considerable incertidumbre, ya que la certeza de la evidencia es muy baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo.// RIC: Rango intercuartílico..
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN canakinumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON canakinumab (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**El seguimiento del ensayo para los desenlaces de efectividad (actividad de la enfermedad) fue de 29 días. Para los desenlaces de seguridad (mortalidad, infecciones, actividad macrofágica y efectos adversos serios) el seguimiento para el grupo de control fue de 8 días y para el grupo de intervención de 29 días.
*** Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [14] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
**** El rango de valores posibles para número de articulaciones con artritis activa va de 0 a 73 [15] y para articulaciones con movilidad reducida de 0 a 69.
***** Dos pacientes presentaron infección seria en el grupo con canakinumab comparado con un paciente en el grupo de control.
****** Los eventos adversos serios registrados fueron: síndrome de activación macrofágica, varicela y gastroenteritis.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el estudio presenta alto riesgo de sesgo de desgaste y la duración del seguimiento de los grupos fue distinto para los desenlaces de seguridad.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, dado que a partir del número de eventos y pacientes, no se puede descartar que los resultados sean producto del azar.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que sólo 3 de los 84 pacientes evaluados en el estudio tenían historial de uso de tocilizumab.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones clínicas diferentes.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

Referencias

1. Amarilyo, Gil, Tarp, Simon, Foeldvari, Ivan, Cohen, Neta, Pope, Tracy D., Woo, Jennifer M.P., Christensen, Robin, Furst, Daniel E.. Biological agents in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: A meta-analysis of randomized withdrawal trials. Seminars in Arthritis & Rheumatism. 2016;46(3):312-318.
2. Doeleman MJH, van Maarseveen EM, Swart JF. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England). 2019;58(10):1839-1849.
3. Kemper AR, Coeytaux R, Sanders GD, Van Mater H, Williams JW, Gray RN, Irvine RJ, Kendrick A. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2011;
4. Otten MH, Anink J, Spronk S, van Suijlekom-Smit LW. Efficacy of biological agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review using indirect comparisons. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(11):1806-12.
5. Tarp S, Amarilyo G, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, Pope TD, Furst DE. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology (Oxford, England). 2016;55(4):669-79.
6. Ungar WJ, Costa V, Burnett HF, Feldman BM, Laxer RM. The use of biologic response modifiers in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism. 2013;42(6):597-618.
7. Kemper AR, Van Mater HA, Coeytaux RR, Williams JW, Sanders GD. Systematic review of disease-modifying antirheumatic drugs for juvenile idiopathic arthritis. BMC pediatrics. 2012;12(no pagination):29.
8. Ilowite N, Porras O, Reiff A, Rudge S, Punaro M, Martin A, Allen R, Harville T, Sun YN, Bevirt T, Aras G, Appleton B. Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy results of a randomized multicenter study. Clinical rheumatology. 2009;28(2):129-37.
9. Ilowite NT, Prather K, Lokhnygina Y, Schanberg LE, Elder M, Milojevic D, Verbsky JW, Spalding SJ, Kimura Y, Imundo LF, Punaro MG, Sherry DD, Tarvin SE, Zemel LS, Birmingham JD, Gottlieb BS, Miller ML, O’Neil K, Ruth NM, Wallace CA, Singer NG, Sandborg CI. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of rilonacept in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.). 2014;66(9):2570-9.
10. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, Kimura Y, Li S, Hashkes PJ, Wallace CA, Onel KB, Foell D, Wu R, Biedermann S, Hamilton JD, Radin AR. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism. 2013;65(9):2486-96.
11. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, Pillet P, Messiaen C, Bardin C, Bossuyt X, Boutten A, Bienvenu J, Duquesne A, Richer O, Chaussabel D, Mogenet A, Banchereau J, Treluyer JM, Landais P, Pascual V. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Annals of the rheumatic diseases. 2011;70(5):747-54.
12. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, Brik R, McCann L, Kasapcopur O, Rutkowska-Sak L, Schneider R, Berkun Y, Calvo I, Erguven M, Goffin L, Hofer M, Kallinich T, Oliveira SK, Uziel Y, Viola S, Nistala K, Wouters C, Cimaz R, Ferrandiz MA, Flato B, Gamir ML, Kone-Paut I, Grom A, Magnusson B, Ozen S, Sztajnbok F, Lheritier K, Abrams K, Kim D, Martini A, Lovell DJ, PRINTO, PRCSG. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2396-406.
13. Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, Woo P, Ravelli A, Mouy R, Bader-Meunier B, Vastert SJ, Noseda E, D’Ambrosio D, Lecot J, Chakraborty A, Martini A, Chioato A, Paediatric Rheumatology International Clinical Trials Organisation. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis and rheumatism. 2012;64(2):557-67.
14. Ruperto N, Martini A. Networking in pediatrics: the example of the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Arch Dis Child 2011;96: 596-601.
15. Cassidy JT, Levinson JE, Bass JC, et al. A study of classification criteria for a diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:274-81.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces**		Certeza de la evidencia (GRADE)
Desenlaces**		Certeza de la evidencia (GRADE)
Mortalidad	Crítico	^1,2.3 Muy baja
Actividad de la enfermedad: ACR 30***	Crítico	^1,2,3 Muy baja
Actividad de la enfermedad: ACR 50***	Crítico	^1,2,3 Muy baja
Actividad de la enfermedad: ACR 70***	Crítico	^1,2,3 Muy baja
Reagudización	Crítico	^1,2,3 Muy baja
Calidad de vida	Crítico	—
Infecciones*****	Crítico	^1,2,3 Muy baja
Actividad macrofágica	Crítico	^1,3,4 Muy baja
Efectos adversos serios******	Crítico	^1,3,4 Muy baja

**El seguimiento del ensayo para los desenlaces de efectividad (actividad de la enfermedad) fue de 29 días. Para los desenlaces de seguridad (mortalidad, infecciones, actividad macrofágica y efectos adversos serios) el seguimiento para el grupo de control fue de 8 días y para el grupo de intervención de 29 días.
*** Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [14] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
**** El rango de valores posibles para número de articulaciones con artritis activa va de 0 a 73 [15] y para articulaciones con movilidad reducida de 0 a 69.
***** Dos pacientes presentaron infección seria en el grupo con canakinumab comparado con un paciente en el grupo de control.
****** Los eventos adversos serios registrados fueron: síndrome de activación macrofágica, varicela y gastroenteritis.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el estudio presenta alto riesgo de sesgo de desgaste y la duración del seguimiento de los grupos fue distinto para los desenlaces de seguridad.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, dado que a partir del número de eventos y pacientes, no se puede descartar que los resultados sean producto del azar.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que sólo 3 de los 84 pacientes evaluados en el estudio tenían historial de uso de tocilizumab.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones clínicas diferentes.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)».

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa ni indirecta para todas la estrategias de búsqueda realizadas.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «No usar».

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros pequeños	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» y «No usar» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Consideraciones Adicionales

Canakinumab (ilaris): subcutaneo, 2mg por kg en pacientes entre 15-40kg// 4mg por kg en pacientes entre 7,5 y 15 kg. Mensual (tope de 150 mg minsal)/ Costo anual// hospitalización 1 día o 8 horas .
Cotejar con referencia R Soto.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem	Presentación	Posología	Precio unitario	Cantidad	Precio anual de usar interleuquina 1	Precio de no usar interleuquina 1
Canakinumab¹	Vial 150 mg s/c	2mg por kg en pacientes entre 15-40kg	$10.164.232	7	$71.149.624	–
Canakinumab¹	Vial 150 mg s/c	4mg por kg en pacientes entre 7,5 y 15 kg. Mensual (tope de 150 mg)	$10.164.232	7	$71.149.624
Día cama²	Día cama integral de observación o día cama integral ambulatorio diurno		$12.920	7	$90.440
Etanercept³	Vial contiene 50 mg s/c	25 mg administrados dos veces a la semana	$151.427	52	–	$7.874.204
Administración⁴			$18.960	104	–	$1.971.840
TOTAL					$71.240.064	$8.860.124

Fuente:
(1) Vademecum europeo
(2) Arancel FONASA Modalidad Atención Institucional (MAI) 2019.
(3) Elaboración FONASA

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Evidencia de investigación

No se encontraron estudios que respondieran la pregunta de costo-efectividad.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costo-efectividad

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud se reduciría si se recomendase »Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

Los clínicos y pacientes aceptarían la intervención, sin embargo desde el punto de vista del pagador probablemente no sea aceptable por el alto costo del fármaco.

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »Usar anti interleuquina 1 (canakinumab)» .

Consideraciones Adicionales

La principal barrera es el alto costo del fármaco.

Problema de Salud AUGE N°63

Artritis Idiopática Juvenil