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Problema de Salud AUGE N°81

Cáncer de pulmón en persona de 15 años y más

Recomendación T3 – Juicio del Panel y Evidencia

T.3. En personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar IIIB y IV con expresión del PD-L1 mayor del 50% que no hayan recibido terapia sistémica previa el Ministerio de Salud RECOMIENDA usar prembrolizumab por sobre realizar quimioterapia.
Comentarios del Panel de Expertos:
►La determinación de PD-L1 debe ser realizada en un laboratorio validado en esta técnica.
►El costo de prembrolizumab podría constituir una barrera de acceso para algunas personas.

El panel de expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Triviales Pequeños Moderados Grandes Varía No lo sé

Grandes: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos deseables de «usar prembrolizumab» en comparación a «realizar quimioterapia» son grandes, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.

Evidencia de investigación

Pembrolizumab en 1ra línea cáncer pulmonar

Pacientes

Personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar IIIB y IV con expresión del PD-L1 mayor del 50% que no hayan recibido terapia sistémica previa.

Intervención

Pembrolizumab

Comparación

Quimioterapia

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

quimioterapia

CON

Pembro-lizumab

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad**

A 19 meses

RR 0,74

(0,58 a 0,93)

1 ensayo/

305 pacientes [3]

 556

por 1000

412

por 1000

Diferencia: 144 menos

(67 a 234 menos)

⊕⊕⊕⊕

Alta

Pembrolizumab disminuye la mortalidad en comparación con quimioterapia.

Calidad de vida

El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado por el ensayo.

Efectos adversos severos

Grado 3 o +

A 1 año ***

RR 0,50

(0,37 a 0,68)

1 ensayo /

304 pacientes [3]

533
por 1000

267
por 1000

Diferencia: 266 menos
(171 a 336 menos)

⊕⊕⊕⊕

Alta

Pembrolizumab lleva a menos efectos severos adversos que quimioterapia.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON quimioterapia está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON pembrolizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
**El desenlace en el artículo original presenta un RR 0,65 (0,49 a 0,88), sin embargo un reporte [4] a mayor plazo (19 meses) presenta los resultados con lo que se construyó la tabla de resumen de resultados RR 0,74 (0,58 a 0,93).
***Efectos adversos severos (Grado 3 o 4): Infecciones, rash cutáneo, pneumonitis.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2018

Referencias

1. Yu DP, Cheng X, Liu ZD, Xu SF. Comparative beneficiary effects of immunotherapy against chemotherapy in patients with advanced NSCLC: Meta-analysis and systematic review. Oncology letters. 2017;14(2):1568-1580.
2. Ellis P.M., Vella E.T., Ung Y.C.. Immune Checkpoint Inhibitors for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review. Clinical Lung Cancer. 2017;18(5):444-459.e1.
3. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Leiby MA, Lubiniecki GM, Shentu Y, Rangwala R, Brahmer JR, KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2016;375(19):1823-1833.
4. Brahmer, Julie R., Rodriguez-Abreu, Delvys, Robinson, Andrew George, Hui, Rina, Csõszi, Tibor, Fülöp, Andrea, Gottfried, Maya, Peled, Nir, Tafreshi, Ali, Cuffe, Sinead, O’Brien, Mary, Rao, Suman, Hotta, Katsuyuki, Leiby, Melanie A., McLean, Jessica, Shentu, Yue, Rangwala, Reshma A., Reck, Martin. Progression after the next line of therapy (PFS2) and updated OS among patients (pts) with advanced NSCLC and PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50% enrolled in KEYNOTE-024. ASCO 2017. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2017;35(15_suppl):9000-9000.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grandes Moderados Pequeños Triviales Varía No lo sé

Triviales: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos indeseables de «usar prembrolizumab» en comparación a «realizar quimioterapia» son triviales o no relevantes, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.

Evidencia de investigación

Pembrolizumab en 1ra línea cáncer pulmonar

Pacientes

Personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar IIIB y IV con expresión del PD-L1 mayor del 50% que no hayan recibido terapia sistémica previa.

Intervención

Pembrolizumab

Comparación

Quimioterapia

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

quimioterapia

CON

Pembro-lizumab

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad**

A 19 meses

RR 0,74

(0,58 a 0,93)

1 ensayo/

305 pacientes [3]

 556

por 1000

412

por 1000

Diferencia: 144 menos

(67 a 234 menos)

⊕⊕⊕⊕

Alta

Pembrolizumab disminuye la mortalidad en comparación con quimioterapia.

Calidad de vida

El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado por el ensayo.

Efectos adversos severos

Grado 3 o +

A 1 año ***

RR 0,50

(0,37 a 0,68)

1 ensayo /

304 pacientes [3]

533
por 1000

267
por 1000

Diferencia: 266 menos
(171 a 336 menos)

⊕⊕⊕⊕

Alta

Pembrolizumab lleva a menos efectos severos adversos que quimioterapia.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON quimioterapia está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON pembrolizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
**El desenlace en el artículo original presenta un RR 0,65 (0,49 a 0,88), sin embargo un reporte [4] a mayor plazo (19 meses) presenta los resultados con lo que se construyó la tabla de resumen de resultados RR 0,74 (0,58 a 0,93).
***Efectos adversos severos (Grado 3 o 4): Infecciones, rash cutáneo, pneumonitis.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2018

Referencias

1. Yu DP, Cheng X, Liu ZD, Xu SF. Comparative beneficiary effects of immunotherapy against chemotherapy in patients with advanced NSCLC: Meta-analysis and systematic review. Oncology letters. 2017;14(2):1568-1580.
2. Ellis P.M., Vella E.T., Ung Y.C.. Immune Checkpoint Inhibitors for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review. Clinical Lung Cancer. 2017;18(5):444-459.e1.
3. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Leiby MA, Lubiniecki GM, Shentu Y, Rangwala R, Brahmer JR, KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2016;375(19):1823-1833.
4. Brahmer, Julie R., Rodriguez-Abreu, Delvys, Robinson, Andrew George, Hui, Rina, Csõszi, Tibor, Fülöp, Andrea, Gottfried, Maya, Peled, Nir, Tafreshi, Ali, Cuffe, Sinead, O’Brien, Mary, Rao, Suman, Hotta, Katsuyuki, Leiby, Melanie A., McLean, Jessica, Shentu, Yue, Rangwala, Reshma A., Reck, Martin. Progression after the next line of therapy (PFS2) and updated OS among patients (pts) with advanced NSCLC and PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50% enrolled in KEYNOTE-024. ASCO 2017. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2017;35(15_suppl):9000-9000.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Alta: Existe bastante confianza respecto del efecto de «usar prembrolizumab» en comparación a «realizar quimioterapia».

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
(GRADE)

Mortalidad

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
ALTA

Efectos adversos severos

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
ALTA

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el panel de expertos de la Guía consideró que no existe incertidumbre o variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de «usar prembrolizumab» y «realizar quimioterapia». Todas o casi todas las personas escogerían usar prembrolizumab, dado que, a opinión del panel, cuando se les explica los posibles efectos adversos a los pacientes, estos tienden a seleccionar inmunoterapia con el objetivo de prolongar la vida.

Evidencia de investigación

Respecto al equilibrio entre la prolongación de la vida y la calidad de vida, una revisión sistemática (1) concluye que la mayoría de los estudios coinciden en que los pacientes prefieren prolongar la vida por sobre la calidad de vida, los síntomas y los efectos secundarios (2–5). De todos modos existen excepciones, algunos estudios que realizaron análisis por subgrupos de edad, encontraron que los pacientes ancianos eran más propensos a elegir tratamientos “menos tóxicos” o “preferir calidad de vida” por sobre prolongar la vida (6,7). Uno de los estudios considerados en la revisión declaraba financiamiento por parte de la industria (2).
Complementariamente, otro estudio destaca que los pacientes consideran que la supervivencia por sí sola no es la única medida del éxito del tratamiento del cáncer de pulmón, también debe ir acoplado por remisión y manejo efectivo de los síntomas, y menos efectos secundarios (8).
Un estudio que incorporó explícitamente la sobrevida libre de progresión como uno atributos de los tratamientos, concluyó que los pacientes con cáncer de pulmón consideran más relevante para la elección de tratamiento el «aumento de supervivencia libre de progresión» y «reducción de síntomas asociados a tumores» (tos, dificultad de respirar y dolor), seguido por la reducción de los efectos secundarios («náuseas y vómitos»; “rash”; «diarrea» y » cansancio y fatiga «). El «modo de administración» se situó en la última posición, siendo el atributo que ejerce el menor impacto en la decisión de la terapia. Estudio financiado por la industria (9).

Referencias

1. Schmidt K, Damm K, Prenzler A, Golpon H, Welte T. Preferences of lung cancer patients for treatment and decision-making: a systematic literature review. Eur J Cancer Care (Engl) [Internet]. 2016 Jul 1 [cited 2018 Aug 17];25(4):580–91. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/ecc.12425
2. Chu D-T, Kim S-W, Kuo H-P, Ozacar R, Salajka F, Krishnamurthy S, et al. Patient attitudes towards chemotherapy as assessed by patient versus physician: A prospective observational study in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer [Internet]. 2007 Jun [cited 2018 Aug 17];56(3):433–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17346847
3. Thornton M, Parry M, Gill P, Mead D, Macbeth F. Hard choices: a qualitative study of influences on the treatment decisions made by advanced lung cancer patients. Int J Palliat Nurs [Internet]. 2011 Feb [cited 2018 Aug 22];17(2):68–74. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21378690
4. Tang J, Shakespeare T, Lu J, Chan Y, Lee K, Wong L, et al. Patients’ preference for radiotherapy fractionation schedule in the palliation of symptomatic unresectable lung cancer. J Med Imaging Radiat Oncol [Internet]. 2008 Oct [cited 2018 Aug 29];52(5):497–502. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19032397
5. Dorman S, Hayes J, Pease N. What do patients with brain metastases from non-small cell lung cancer want from their treatment? Palliat Med [Internet]. 2009 Oct 14 [cited 2018 Aug 29];23(7):594–600. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19443522
6. Meropol NJ, Egleston BL, Buzaglo JS, Benson AB, Cegala DJ, Diefenbach MA, et al. Cancer patient preferences for quality and length of life. Cancer [Internet]. 2008 Dec 15 [cited 2018 Aug 17];113(12):3459–66. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18988231
7. Hirose T, Horichi N, Ohmori T, Kusumoto S, Sugiyama T, Shirai T, et al. Patients preferences in chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer. Intern Med [Internet]. 2005 Feb [cited 2018 Aug 22];44(2):107–13. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15750269
8. Islam KM, Opoku ST, Apenteng BA, Fetrick A, Ryan J, Copur M, et al. Engaging Patients and Caregivers in Patient-Centered Outcomes Research on Advanced Stage Lung Cancer: Insights from Patients, Caregivers, and Providers. J Cancer Educ [Internet]. 2014 Dec 18 [cited 2018 Aug 21];29(4):796–801. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s13187-014-0657-3
9. Mühlbacher AC, Bethge S. Patients’ preferences: a discrete-choice experiment for treatment of non-small-cell lung cancer. Eur J Heal Econ [Internet]. 2015 Jul 19 [cited 2018 Aug 17];16(6):657–70. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25135768

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar prembrolizumab» y la comparación es «realizar quimioterapia», el panel de expertos de la Guía opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece «usar prembrolizumab», considerando que los efectos deseables son grandes, los indeseables triviales, que la certeza de la evidencia es alta y que no hay variabilidad importante en lo que escogerían las personas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos de la Guía consideró que los costos de «usar prembrolizumab» son grandes si se compara con los costos de «realizar quimioterapia», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

A continuación se muestran los costos referenciales, es preciso considerar que estos costos fueron recogidos con el único objetivo de constituir un antecedente aproximado.

El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de las prestaciones sanitarias, dependerá del tipo de seguro de cada paciente.

Medicamentos

precio unitario*

Tratamiento inmunoterapia

Pembrolizumab 100 mg/4ml1

$ 2.085.821

Quimioterapia

Docetaxel 80mg/m22

$ 27.400

Cisplatino 80 mg/m22

$ 14.280

Carboplatino 400mg/m22

$ 26.180

Tratamiento completo

precio tratamiento

Tratamiento inmunoterapia – Quimioterapia riesgo intermedio – alto costo 1 (por ciclo)3

$ 5.117.320

Quimioterapia (4 ciclos promedios)**4

Docetaxel 80mg/m22

$ 827.199

Cisplatino 80 mg/m22

Carboplatino 400mg/m22

* por unidad: dosis por una vez, comprimido, cápsula, según corresponda
** Se consideran visitas a médico, exámenes, medicamentos complementarios, etc.
Referencias:
1. Precio obtenido de la base de datos de compra del Centro Nacional de Abastecimiento 2018 (el precio incluye IVA).
2. Precio de compra de Establecimientos de Salud Públicos a través de plataforma Mercado Público. Adjudicación 2018 (el precio incluye IVA).
3. Arancel indicado en el Programa de Prestaciones Valoradas, Fondo Nacional de Salud.
4. Precios tratamiento se estimó utilizando una estructura de precios elaborada por la Secretaría Ejecutiva de Garantías Explícitas en Salud. Se obtuvieron precios de las bases de datos Modalidad Libre Elección 2018 (FONASA); Estudio de Valoración de Costos 2015 (precios actualizados a 1 de julio 2018). Los precios de los medicamentos se obtuvieron según lo indicado en las referencias 2.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés. A pesar del estudio revisado, el panel de expertos indica que es necesario contar con un estudio nacional.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente aumentada: El panel de expertos de la Guía consideró que la equidad en salud probablemente aumentaría si se recomendase «usar prembrolizumab», dado que en la actualidad existe acceso, ya sea en términos económicos, geográficos u otros. El principal argumento del equipo es que este medicamento se encuentra dentro del Programa de Prestaciones Valoradas del Fondo Nacional de Salud, el cual permite que centros de salud pública pertinentes puedan financiarlo.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos de la Guía consideró que «usar prembrolizumab» SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos de la Guía consideró que «usar prembrolizumab» probablemente SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc. Se destaca que el examen para determinar PD-L1 mayor del 50% se realiza al menos en 3 laboratorios que podrían abarcar la demanda nacional. Además, existe cobertura para establecimientos públicos de salud a través del Programa de Prestaciones Valoradas de FONASA.