logo Ministerio de Salud

Menú Principal

Problema de Salud AUGE N°81

Cáncer de pulmón en persona de 15 años y más

Recomendación T4 – Juicio del Panel y Evidencia

T.4 En personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar IIIB y IV con expresión del PD-L1 positivo que hayan recibido terapia sistémica previa, el Ministerio de Salud SUGIERE usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 como segunda línea por sobre realizar quimioterapia.
Comentarios del Panel de Expertos:
►El costo de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 podría constituir una barrera de acceso para algunas personas.
►Los pacientes con expresión alta de PD-1/PD-L1 así como los que tengan una carga mutacional muy alta, probablemente se benefician más de inmunoterapia.

El panel de expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Triviales Pequeños Moderados Grandes Varía No lo sé

Moderados: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos deseables de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 » en comparación a «realizar quimioterapia» son moderados, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud. El juicio se realiza principalmente en función de la sobrevida en meses y sobrevida libre de progresión.

Evidencia de investigación

Inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 comparado con quimioterapia en cáncer de pulmón que ya hayan recibido terapia sistémica previa

Pacientes

Personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar IIIB y IV con expresión del PD-L1 positivo que hayan recibido terapia sistémica previa.

Intervención

Inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 (IT)

Comparación

Quimioterapia (QMT)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

QMT

CON

IT

Diferencia

(IC 95%)

Sobrevida en meses

5 ensayos/

3024 pacientes [21, 22, 23, 26, 27]

9 meses

11,4 meses

DM: 2,38 más

(0,95 menos a 3,81 más)

◯◯◯1,3,4

Muy baja

El uso de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 podría aumentar la sobrevida. Sin embargo, el efecto podría ser demasiado pequeño para ser considerado importante por los pacientes.

Además, la estimación del efecto disponible no es confiable porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Sobrevida libre de progresión

RR 1,75

(1,10 a 2,8)

5 ensayos/ 3024 pacientes [21, 22, 23, 26, 27]

346
por 1000

606
por 1000

Diferencia: 260 más por 1000

(35 a 623 más)

◯◯◯1,2,4

Muy baja

El uso de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 podría aumentar la sobrevida libre de progresión. Sin embargo, la estimación del efecto disponible no es confiable porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Además, la sobrevida libre de progresión pudiera no traducirse en un aumento de la sobrevida o una disminución de los síntomas, por lo que no necesariamente un cambio en este desenlace es importante para los pacientes.

Efectos adversos serios

(Grado 3 o 4)

El desenlace efectos adversos serios (Grado 3 o 4) no fue reportado o medido por los estudios.

Neutropenia

RR 0,04

(0,01 a 0,10)

5 ensayos / 3282 pacientes [21, 22, 23, 26, 27]

192 por 1000

8 por 1000

Diferencia: 184 menos por 1000

(173 a 190 menos)

⊕⊕⊕1

Moderada

El uso de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 probablemente disminuir el riesgo de neutropenia.

 

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo
DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON QMT está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON IT (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que los ensayos no fueron ciegos. Además, hay sospechas de reporte selectivo, por omitir reporte de desenlaces críticos.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecta, ya que sobrevida libre de progresión es un desenlace sustituto de mortalidad.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente. En el caso del desenlace mortalidad, se disminuyó en 2 niveles, ya que las decisiones en ambos extremos del intervalo son opuestas.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia debido a I2 mayor a 85%.
Fecha de elaboración de la tabla: Agosto, 2018.

Referencias

1. Abdel-Rahman O. Evaluation of efficacy and safety of different pembrolizumab dose/schedules in treatment of non-small-cell lung cancer and melanoma: a systematic review. Immunotherapy. 2016;8(12):1383-1391.
2. Abdel-Rahman O. Smoking and EGFR status may predict outcomes of advanced NSCLC treated with PD-(L)1 inhibitors beyond first line; a meta-analysis. The clinical respiratory journal. 2018;12(5):1809-1819.
3. Aguiar PN, Santoro IL, Tadokoro H, de Lima Lopes G, Filardi BA, Oliveira P, Castelo-Branco P, Mountzios G, de Mello RA. A pooled analysis of nivolumab for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer and the role of PD-L1 as a predictive biomarker. Immunotherapy. 2016;8(9):1011-9.
4. Bao M., Pan Y.-J., Wang R., Li S.-L., Liang J., Yung J.-M., Luo J.. The efficacy of nivolumab for the treatment of advanced non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2017;10(1):153-161.
5. Créquit P, Chaimani A, Yavchitz A, Attiche N, Cadranel J, Trinquart L, Ravaud P. Comparative efficacy and safety of second-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with wild-type or unknown status for epidermal growth factor receptor: a systematic review and network meta-analysis. BMC medicine. 2017;15(1):193.
6. De Velasco G., Je Y., Bosse D., Awad M.M., Ott P.A., Moreira R.B., Schutz F., Bellmunt J., Sonpavde G.P., Hodi F.S., Choueiri T.K.. Comprehensive meta-analysis of key immune-related adverse events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients. Cancer Immunology Research. 2017;5(4):312-318.
7. Des Guetz G., Landre T., Nicolas P., Vergnenegre A., Chouaid C.. Anti PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) or anti PD-L1 (atezolizumab) versus docetaxel for previously treated patients with advanced NSCLC: A meta-analysis. ASCO 2016. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2016;34(15):e20555.
8. Ellis P.M., Vella E.T., Ung Y.C.. Immune Checkpoint Inhibitors for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review. Clinical Lung Cancer. 2017;18(5):444-459.e1.
9. Huang J., Zhang Y., Sheng J., Zhang H., Fang W., Zhan J., Zhou T., Chen Y., Liu L., Zhang L.. The efficacy and safety of nivolumab in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: A meta-analysis of prospective clinical trials. OncoTargets and Therapy. 2016;9:5867-5874.
10. Lee C.K., Man J., Lord S., Links M., Gebski V., Mok T., Yang J.C.-H.. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. Journal of Thoracic Oncology. 2017;12(2):403-407.
11. Passiglia F., Galvano A., Rizzo S., Incorvaia L., Listi A., Bazan V., Russo A.. Looking for the best immune-checkpoint inhibitor in pre-treated NSCLC patients: An indirect comparison between nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab. International Journal of Cancer. 2017;142(6):1277-1284.
12. Peng T.-R., Tsai F.-P., Wu T.-W.. Indirect comparison between pembrolizumab and nivolumab for the treatment of non-small cell lung cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. International Immunopharmacology. 2017;49:85-94.
13. Ramos-Esquivel A, van der Laat A, Rojas-Vigott R, Juárez M, Corrales-Rodríguez L. Anti-PD-1/anti-PD-L1 immunotherapy versus docetaxel for previously treated advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. ESMO open. 2017;2(3):e000236.
14. Tan P.S., Aguiar P., Haaland B., Lopes G.. Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer – A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants. Lung Cancer. 2018;115:84-88.
15. Wang X, Bao Z, Zhang X, Li F, Lai T, Cao C, Chen Z, Li W, Shen H, Ying S. Effectiveness and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of solid tumors: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(35):59901-59914.
16. Yang Y, Pang Z, Ding N, Dong W, Ma W, Li Y, Du J, Liu Q. The efficacy and potential predictive factors of PD-1/PD-L1 blockades in epithelial carcinoma patients: a systematic review and meta analysis. Oncotarget. 2016;7(45):74350-74361.
17. Yu DP, Cheng X, Liu ZD, Xu SF. Comparative beneficiary effects of immunotherapy against chemotherapy in patients with advanced NSCLC: Meta-analysis and systematic review. Oncology letters. 2017;14(2):1568-1580.
18. Wang M, Ma X, Guo L, Xia F. Safety and efficacy profile of pembrolizumab in solid cancer: pooled reanalysis based on randomized controlled trials. Drug design, development and therapy. 2017;11:2851-2860.
19. Zhou GW, Xiong Y, Chen S, Xia F, Li Q, Hu J. Anti-PD-1/PD-L1 antibody therapy for pretreated advanced nonsmall-cell lung cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. Medicine. 2016;95(35):e4611.
20. CheckMate 026. Socinski M, Creelan B, Horn L. CheckMate 026: a phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice (IC) of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage IV/ recurrent programmed death ligand 1 (PD-L1) positive NSCLC. Annals of Oncology. 2016;27(suppl_6):LBA7_PR.
21. Checkmate 017. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, Antonia S, Pluzanski A, Vokes EE, Holgado E, Waterhouse D, Ready N, Gainor J, Arén Frontera O, Havel L, Steins M, Garassino MC, Aerts JG, Domine M, Paz-Ares L, Reck M, Baudelet C, Harbison CT, Lestini B, Spigel DR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2015;373(2):123-35.
22. Checkmate 057. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E, Barlesi F, Kohlhäufl M, Arrieta O, Burgio MA, Fayette J, Lena H, Poddubskaya E, Gerber DE, Gettinger SN, Rudin CM, Rizvi N, Crinò L, Blumenschein GR, Antonia SJ, Dorange C, Harbison CT, Graf Finckenstein F, Brahmer JR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2015;373(17):1627-39.
23. KEYNOTE-010. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han JY, Molina J, Kim JH, Arvis CD, Ahn MJ, Majem M, Fidler MJ, de Castro G, Garrido M, Lubiniecki GM, Shentu Y, Im E, Dolled-Filhart M, Garon EB. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2016;387(10027):1540-50.
24. KEYNOTE-021. Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, Papadimitrakopoulou VA, Patnaik A, Powell SF, Gentzler RD, Martins RG, Stevenson JP, Jalal SI, Panwalkar A, Yang JC, Gubens M, Sequist LV, Awad MM, Fiore J, Ge Y, Raftopoulos H, Gandhi L, KEYNOTE-021 investigators. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. The Lancet. Oncology. 2016;17(11):1497-1508.
25. KEYNOTE-024. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Leiby MA, Lubiniecki GM, Shentu Y, Rangwala R, Brahmer JR, KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2016;375(19):1823-1833.
26. OAK. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, Gadgeel SM, Hida T, Kowalski DM, Dols MC, Cortinovis DL, Leach J, Polikoff J, Barrios C, Kabbinavar F, Frontera OA, De Marinis F, Turna H, Lee JS, Ballinger M, Kowanetz M, He P, Chen DS, Sandler A, Gandara DR, OAK Study Group. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2017;389(10066):255-265.
27. POPLAR. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, Kowanetz M, Vansteenkiste J, Mazieres J, Park K, Smith D, Artal-Cortes A, Lewanski C, Braiteh F, Waterkamp D, He P, Zou W, Chen DS, Yi J, Sandler A, Rittmeyer A, POPLAR Study Group. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2016;387(10030):1837-46. www.epistemonikos.org/en/documents/567f20826bbb0512f64060114c44c521f377f1b6
28. Brahmer JR, Horn L, Antonia SJ, Spigel D, Gandhi L, Sequist L, Wigginton JM, Kollia G, Gupta A and Gettinger S.. Clinical activity and safety of anti-PD1 (BMS-936558, MDX-1106) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Published in: Journal of Clinical Oncology. 2012;30(15_suppl):7509-7509.
29. Bristol-Myers Squibb – Nivolumab [provisional name]. Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, Spigel DR, Antonia SJ, Rizvi NA, Powderly JD, Heist RS, Carvajal RD, Jackman DM, Sequist LV, Smith DC, Leming P, Carbone DP, Pinder-Schenck MC, Topalian SL, Hodi FS, Sosman JA, Sznol M, McDermott DF, Pardoll DM, Sankar V, Ahlers CM, Salvati M, Wigginton JM, Hellmann MD, Kollia GD, Gupta AK, Brahmer JR. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(18):2004-12.
30. CheckMate 012. Antonia SJ, Brahmer JR, Gettinger SN et al.. Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in combination with platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Published in: Journal of Clinical Oncology. 2014;32(Suppl.):Abstract 8113.
31. CheckMate 063. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, Horn L, Lena H, Minenza E, Mennecier B, Otterson GA, Campos LT, Gandara DR, Levy BP, Nair SG, Zalcman G, Wolf J, Souquet PJ, Baldini E, Cappuzzo F, Chouaid C, Dowlati A, Sanborn R, Lopez-Chavez A, Grohe C, Huber RM, Harbison CT, Baudelet C, Lestini BJ, Ramalingam SS. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. The Lancet. Oncology. 2015;16(3):257-65.
32. CheckMate 153. Bauer TM. An ongoing phase IIIb/IV safety trial of nivolumab (NIVO) in patients (pts) with advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) who progressed after receiving 1 or more prior systemic regimens. ASCO Annual Meeting. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15_suppl):3013.
33. JapicCTI-132072. Nishio M, Hida T, Nakagawa K, Sakai H, Nogami N, Atagi S, Takahashi T, Nokihara H, Saka H, Takenoyama M, Fujita S, Tanaka H, et al.. Phase II studies of nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced squamous (sq) or nonsquamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting 2015. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15_suppl):8027-8027.
34. JapicCTI-132073. Nishio M, Hida T, Nakagawa K, Sakai H, Nogami N, Atagi S, Takahashi T, Nokihara H, Saka H, Takenoyama M, Fujita S, Tanaka H, et al.. Phase II studies of nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced squamous (sq) or nonsquamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting 2015. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15_suppl):8027-8027.
35. Julie R, Brahmer LHSA. Clinical activity and safety of anti-PD1 (BMS- 936558, MDX-1106) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). ASCO Annual Meeting. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2012;30(15_suppl):7509-7509.
36. KEYNOTE-001. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L, KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine. 2015;372(21):2018-28.
37. Rizvi NA, Antonia SJ, Shepherd FA, Chow LQ, Goldman J, Shen Y, Chen AC and Gettinger S. Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO- 4538) Maintenance as Monotherapy or in Combination With Bevacizumab (BEV) for NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated With Chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(S32).
38. Rizvi NA, Chow LQM, Borghaei H et al.. Safety and response with nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO- 4538) plus erlotinib in patients (pts) with epidermal growth factor receptor mutant (EGFR MT) advanced NSCLC. J. Clin. Oncol.. 2014;32(Suppl.):Abstract 8022.
39. Rizvi NA, Shepherd FA, Antonia SJ, Brahmer JR, Chow LQ, Goldman J, Juergens R, Borghaei H, Ready NE, Gerber DE, Shen Y, Harbison C, Chen AC, Gettinger S. First-Line Monotherapy With Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Safety, Efficacy, and Correlation of Outcomes With PD-L1 Status. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2014;90(5):S31.
40. Hashim M, Pfeiffer BM, Bartsch R, Postma M, Heeg B. Do Surrogate Endpoints Better Correlate with Overall Survival in Studies That Did Not Allow for Crossover or Reported Balanced Postprogression Treatments? An Application in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Value Health. 2018 Jan;21(1):9-17
41. Laporte S, Squifflet P, Baroux N, Fossella F, Georgoulias V, Pujol JL, Douillard JY, Kudoh S, Pignon JP, Quinaux E, Buyse M. Prediction of survival benefits from progression-free survival benefits in advanced non-small-cell lung cancer: evidence from a meta-analysis of 2334 patients from 5 randomised trials. BMJ Open. 2013 Mar 13;3(3).
42. Bruno Kovic, Xuejing Jin, Lehana Thabane, Gordon Guyatt, Michael Donald Brundage, Feng Xie, and PFS-HRQoL Review Team Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 6574-6574

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grandes Moderados Pequeños Triviales Varía No lo sé

Triviales: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos indeseables de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 » en comparación a «realizar quimioterapia» son triviales dado que no se identifican efectos indeseables en términos de desenlaces en salud, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.

Evidencia de investigación

Inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 comparado con quimioterapia en cáncer de pulmón que ya hayan recibido terapia sistémica previa

Pacientes

Personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar IIIB y IV con expresión del PD-L1 positivo que hayan recibido terapia sistémica previa.

Intervención

Inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 (IT)

Comparación

Quimioterapia (QMT)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

QMT

CON

IT

Diferencia

(IC 95%)

Sobrevida en meses

5 ensayos/

3024 pacientes [21, 22, 23, 26, 27]

9 meses

11,4 meses

DM: 2,38 más

(0,95 menos a 3,81 más)

◯◯◯1,3,4

Muy baja

El uso de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 podría aumentar la sobrevida. Sin embargo, el efecto podría ser demasiado pequeño para ser considerado importante por los pacientes.

Además, la estimación del efecto disponible no es confiable porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Sobrevida libre de progresión

RR 1,75

(1,10 a 2,8)

5 ensayos/ 3024 pacientes [21, 22, 23, 26, 27]

346
por 1000

606
por 1000

Diferencia: 260 más por 1000

(35 a 623 más)

◯◯◯1,2,4

Muy baja

El uso de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 podría aumentar la sobrevida libre de progresión. Sin embargo, la estimación del efecto disponible no es confiable porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Además, la sobrevida libre de progresión pudiera no traducirse en un aumento de la sobrevida o una disminución de los síntomas, por lo que no necesariamente un cambio en este desenlace es importante para los pacientes.

Efectos adversos serios

(Grado 3 o 4)

El desenlace efectos adversos serios (Grado 3 o 4) no fue reportado o medido por los estudios.

Neutropenia

RR 0,04

(0,01 a 0,10)

5 ensayos / 3282 pacientes [21, 22, 23, 26, 27]

192 por 1000

8 por 1000

Diferencia: 184 menos por 1000

(173 a 190 menos)

⊕⊕⊕1

Moderada

El uso de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 probablemente disminuir el riesgo de neutropenia.

 

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo
DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON QMT está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON IT (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que los ensayos no fueron ciegos. Además, hay sospechas de reporte selectivo, por omitir reporte de desenlaces críticos.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecta, ya que sobrevida libre de progresión es un desenlace sustituto de mortalidad.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente. En el caso del desenlace mortalidad, se disminuyó en 2 niveles, ya que las decisiones en ambos extremos del intervalo son opuestas.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia debido a I2 mayor a 85%.
Fecha de elaboración de la tabla: Agosto, 2018.

Referencias

1. Abdel-Rahman O. Evaluation of efficacy and safety of different pembrolizumab dose/schedules in treatment of non-small-cell lung cancer and melanoma: a systematic review. Immunotherapy. 2016;8(12):1383-1391.
2. Abdel-Rahman O. Smoking and EGFR status may predict outcomes of advanced NSCLC treated with PD-(L)1 inhibitors beyond first line; a meta-analysis. The clinical respiratory journal. 2018;12(5):1809-1819.
3. Aguiar PN, Santoro IL, Tadokoro H, de Lima Lopes G, Filardi BA, Oliveira P, Castelo-Branco P, Mountzios G, de Mello RA. A pooled analysis of nivolumab for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer and the role of PD-L1 as a predictive biomarker. Immunotherapy. 2016;8(9):1011-9.
4. Bao M., Pan Y.-J., Wang R., Li S.-L., Liang J., Yung J.-M., Luo J.. The efficacy of nivolumab for the treatment of advanced non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2017;10(1):153-161.
5. Créquit P, Chaimani A, Yavchitz A, Attiche N, Cadranel J, Trinquart L, Ravaud P. Comparative efficacy and safety of second-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with wild-type or unknown status for epidermal growth factor receptor: a systematic review and network meta-analysis. BMC medicine. 2017;15(1):193.
6. De Velasco G., Je Y., Bosse D., Awad M.M., Ott P.A., Moreira R.B., Schutz F., Bellmunt J., Sonpavde G.P., Hodi F.S., Choueiri T.K.. Comprehensive meta-analysis of key immune-related adverse events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients. Cancer Immunology Research. 2017;5(4):312-318.
7. Des Guetz G., Landre T., Nicolas P., Vergnenegre A., Chouaid C.. Anti PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) or anti PD-L1 (atezolizumab) versus docetaxel for previously treated patients with advanced NSCLC: A meta-analysis. ASCO 2016. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2016;34(15):e20555.
8. Ellis P.M., Vella E.T., Ung Y.C.. Immune Checkpoint Inhibitors for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review. Clinical Lung Cancer. 2017;18(5):444-459.e1.
9. Huang J., Zhang Y., Sheng J., Zhang H., Fang W., Zhan J., Zhou T., Chen Y., Liu L., Zhang L.. The efficacy and safety of nivolumab in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: A meta-analysis of prospective clinical trials. OncoTargets and Therapy. 2016;9:5867-5874.
10. Lee C.K., Man J., Lord S., Links M., Gebski V., Mok T., Yang J.C.-H.. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. Journal of Thoracic Oncology. 2017;12(2):403-407.
11. Passiglia F., Galvano A., Rizzo S., Incorvaia L., Listi A., Bazan V., Russo A.. Looking for the best immune-checkpoint inhibitor in pre-treated NSCLC patients: An indirect comparison between nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab. International Journal of Cancer. 2017;142(6):1277-1284.
12. Peng T.-R., Tsai F.-P., Wu T.-W.. Indirect comparison between pembrolizumab and nivolumab for the treatment of non-small cell lung cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. International Immunopharmacology. 2017;49:85-94.
13. Ramos-Esquivel A, van der Laat A, Rojas-Vigott R, Juárez M, Corrales-Rodríguez L. Anti-PD-1/anti-PD-L1 immunotherapy versus docetaxel for previously treated advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. ESMO open. 2017;2(3):e000236.
14. Tan P.S., Aguiar P., Haaland B., Lopes G.. Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer – A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants. Lung Cancer. 2018;115:84-88.
15. Wang X, Bao Z, Zhang X, Li F, Lai T, Cao C, Chen Z, Li W, Shen H, Ying S. Effectiveness and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of solid tumors: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(35):59901-59914.
16. Yang Y, Pang Z, Ding N, Dong W, Ma W, Li Y, Du J, Liu Q. The efficacy and potential predictive factors of PD-1/PD-L1 blockades in epithelial carcinoma patients: a systematic review and meta analysis. Oncotarget. 2016;7(45):74350-74361.
17. Yu DP, Cheng X, Liu ZD, Xu SF. Comparative beneficiary effects of immunotherapy against chemotherapy in patients with advanced NSCLC: Meta-analysis and systematic review. Oncology letters. 2017;14(2):1568-1580.
18. Wang M, Ma X, Guo L, Xia F. Safety and efficacy profile of pembrolizumab in solid cancer: pooled reanalysis based on randomized controlled trials. Drug design, development and therapy. 2017;11:2851-2860.
19. Zhou GW, Xiong Y, Chen S, Xia F, Li Q, Hu J. Anti-PD-1/PD-L1 antibody therapy for pretreated advanced nonsmall-cell lung cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. Medicine. 2016;95(35):e4611.
20. CheckMate 026. Socinski M, Creelan B, Horn L. CheckMate 026: a phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice (IC) of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage IV/ recurrent programmed death ligand 1 (PD-L1) positive NSCLC. Annals of Oncology. 2016;27(suppl_6):LBA7_PR.
21. Checkmate 017. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, Antonia S, Pluzanski A, Vokes EE, Holgado E, Waterhouse D, Ready N, Gainor J, Arén Frontera O, Havel L, Steins M, Garassino MC, Aerts JG, Domine M, Paz-Ares L, Reck M, Baudelet C, Harbison CT, Lestini B, Spigel DR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2015;373(2):123-35.
22. Checkmate 057. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E, Barlesi F, Kohlhäufl M, Arrieta O, Burgio MA, Fayette J, Lena H, Poddubskaya E, Gerber DE, Gettinger SN, Rudin CM, Rizvi N, Crinò L, Blumenschein GR, Antonia SJ, Dorange C, Harbison CT, Graf Finckenstein F, Brahmer JR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2015;373(17):1627-39.
23. KEYNOTE-010. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han JY, Molina J, Kim JH, Arvis CD, Ahn MJ, Majem M, Fidler MJ, de Castro G, Garrido M, Lubiniecki GM, Shentu Y, Im E, Dolled-Filhart M, Garon EB. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2016;387(10027):1540-50.
24. KEYNOTE-021. Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, Papadimitrakopoulou VA, Patnaik A, Powell SF, Gentzler RD, Martins RG, Stevenson JP, Jalal SI, Panwalkar A, Yang JC, Gubens M, Sequist LV, Awad MM, Fiore J, Ge Y, Raftopoulos H, Gandhi L, KEYNOTE-021 investigators. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. The Lancet. Oncology. 2016;17(11):1497-1508.
25. KEYNOTE-024. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Leiby MA, Lubiniecki GM, Shentu Y, Rangwala R, Brahmer JR, KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2016;375(19):1823-1833.
26. OAK. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, Gadgeel SM, Hida T, Kowalski DM, Dols MC, Cortinovis DL, Leach J, Polikoff J, Barrios C, Kabbinavar F, Frontera OA, De Marinis F, Turna H, Lee JS, Ballinger M, Kowanetz M, He P, Chen DS, Sandler A, Gandara DR, OAK Study Group. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2017;389(10066):255-265.
27. POPLAR. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, Kowanetz M, Vansteenkiste J, Mazieres J, Park K, Smith D, Artal-Cortes A, Lewanski C, Braiteh F, Waterkamp D, He P, Zou W, Chen DS, Yi J, Sandler A, Rittmeyer A, POPLAR Study Group. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2016;387(10030):1837-46. www.epistemonikos.org/en/documents/567f20826bbb0512f64060114c44c521f377f1b6
28. Brahmer JR, Horn L, Antonia SJ, Spigel D, Gandhi L, Sequist L, Wigginton JM, Kollia G, Gupta A and Gettinger S.. Clinical activity and safety of anti-PD1 (BMS-936558, MDX-1106) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Published in: Journal of Clinical Oncology. 2012;30(15_suppl):7509-7509.
29. Bristol-Myers Squibb – Nivolumab [provisional name]. Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, Spigel DR, Antonia SJ, Rizvi NA, Powderly JD, Heist RS, Carvajal RD, Jackman DM, Sequist LV, Smith DC, Leming P, Carbone DP, Pinder-Schenck MC, Topalian SL, Hodi FS, Sosman JA, Sznol M, McDermott DF, Pardoll DM, Sankar V, Ahlers CM, Salvati M, Wigginton JM, Hellmann MD, Kollia GD, Gupta AK, Brahmer JR. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(18):2004-12.
30. CheckMate 012. Antonia SJ, Brahmer JR, Gettinger SN et al.. Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in combination with platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Published in: Journal of Clinical Oncology. 2014;32(Suppl.):Abstract 8113.
31. CheckMate 063. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, Horn L, Lena H, Minenza E, Mennecier B, Otterson GA, Campos LT, Gandara DR, Levy BP, Nair SG, Zalcman G, Wolf J, Souquet PJ, Baldini E, Cappuzzo F, Chouaid C, Dowlati A, Sanborn R, Lopez-Chavez A, Grohe C, Huber RM, Harbison CT, Baudelet C, Lestini BJ, Ramalingam SS. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. The Lancet. Oncology. 2015;16(3):257-65.
32. CheckMate 153. Bauer TM. An ongoing phase IIIb/IV safety trial of nivolumab (NIVO) in patients (pts) with advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) who progressed after receiving 1 or more prior systemic regimens. ASCO Annual Meeting. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15_suppl):3013.
33. JapicCTI-132072. Nishio M, Hida T, Nakagawa K, Sakai H, Nogami N, Atagi S, Takahashi T, Nokihara H, Saka H, Takenoyama M, Fujita S, Tanaka H, et al.. Phase II studies of nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced squamous (sq) or nonsquamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting 2015. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15_suppl):8027-8027.
34. JapicCTI-132073. Nishio M, Hida T, Nakagawa K, Sakai H, Nogami N, Atagi S, Takahashi T, Nokihara H, Saka H, Takenoyama M, Fujita S, Tanaka H, et al.. Phase II studies of nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced squamous (sq) or nonsquamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting 2015. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15_suppl):8027-8027.
35. Julie R, Brahmer LHSA. Clinical activity and safety of anti-PD1 (BMS- 936558, MDX-1106) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). ASCO Annual Meeting. Published in: Journal of Clinical Oncology. 2012;30(15_suppl):7509-7509.
36. KEYNOTE-001. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L, KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine. 2015;372(21):2018-28.
37. Rizvi NA, Antonia SJ, Shepherd FA, Chow LQ, Goldman J, Shen Y, Chen AC and Gettinger S. Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO- 4538) Maintenance as Monotherapy or in Combination With Bevacizumab (BEV) for NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated With Chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(S32).
38. Rizvi NA, Chow LQM, Borghaei H et al.. Safety and response with nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO- 4538) plus erlotinib in patients (pts) with epidermal growth factor receptor mutant (EGFR MT) advanced NSCLC. J. Clin. Oncol.. 2014;32(Suppl.):Abstract 8022.
39. Rizvi NA, Shepherd FA, Antonia SJ, Brahmer JR, Chow LQ, Goldman J, Juergens R, Borghaei H, Ready NE, Gerber DE, Shen Y, Harbison C, Chen AC, Gettinger S. First-Line Monotherapy With Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Safety, Efficacy, and Correlation of Outcomes With PD-L1 Status. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2014;90(5):S31.
40. Hashim M, Pfeiffer BM, Bartsch R, Postma M, Heeg B. Do Surrogate Endpoints Better Correlate with Overall Survival in Studies That Did Not Allow for Crossover or Reported Balanced Postprogression Treatments? An Application in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Value Health. 2018 Jan;21(1):9-17
41. Laporte S, Squifflet P, Baroux N, Fossella F, Georgoulias V, Pujol JL, Douillard JY, Kudoh S, Pignon JP, Quinaux E, Buyse M. Prediction of survival benefits from progression-free survival benefits in advanced non-small-cell lung cancer: evidence from a meta-analysis of 2334 patients from 5 randomised trials. BMJ Open. 2013 Mar 13;3(3).
42. Bruno Kovic, Xuejing Jin, Lehana Thabane, Gordon Guyatt, Michael Donald Brundage, Feng Xie, and PFS-HRQoL Review Team Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 6574-6574

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre respecto del efecto de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» en comparación a «realizar quimioterapia». La certeza general de la evidencia se centró en la certeza del desenlace en salud «sobrevida en meses», dado que es considerado crítico para el paciente. Los desenlaces «sobrevida libre de progresión» y «efectos adversos» aunque importantes no fueron considerados críticos. No se encontró evidencia respecto a los efectos adversos.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la Evidencia
(GRADE)

Sobrevida en meses

CRÍTICO

◯◯◯
MUY BAJAa,b,c

Sobrevida libre de progresión

IMPORTANTE

◯◯◯
MUY BAJAa,b,d

Efectos adversos serios (Grado 3 o 4) – no reportado

CRÍTICO

Neutropenia

IMPORTANTE

⨁⨁⨁
MODERADOa

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que los ensayos no fueron ciegos. Además, hay sospechas de reporte selectivo, por omitir reporte de desenlaces críticos.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia debido a I2 mayor a 85%.
c. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente. En el caso del desenlace mortalidad, se disminuyó en 2 niveles, ya que las decisiones en ambos extremos del intervalo son opuestas.
d. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecta, ya que sobrevida libre de progresión es un desenlace sustituto de mortalidad.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el panel de expertos de la Guía consideró que no existe incertidumbre o variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» y «realizar quimioterapia». Todas o casi todas las personas escogerían usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1, dado que, a opinión del panel, cuando se les explica los posibles efectos adversos a los pacientes, estos tienden a seleccionar inmunoterapia con el objetivo de prolongar la vida.

Evidencia de investigación

Respecto al equilibrio entre la prolongación de la vida y la calidad de vida, una revisión sistemática (1) concluye que la mayoría de los estudios coinciden en que los pacientes prefieren prolongar la vida por sobre la calidad de vida, los síntomas y los efectos secundarios (2–5). De todos modos existen excepciones, algunos estudios que realizaron análisis por subgrupos de edad, encontraron que los pacientes ancianos eran más propensos a elegir tratamientos “menos tóxicos” o “preferir calidad de vida” por sobre prolongar la vida (6,7). Uno de los estudios considerados en la revisión declaraba financiamiento por parte de la industria (2).
Complementariamente, otro estudio destaca que los pacientes consideran que la supervivencia por sí sola no es la única medida del éxito del tratamiento del cáncer de pulmón, también debe ir acoplado por remisión y manejo efectivo de los síntomas, y menos efectos secundarios (8).
Un estudio que incorporó explícitamente la sobrevida libre de progresión como uno atributos de los tratamientos, concluyó que los pacientes con cáncer de pulmón consideran más relevante para la elección de tratamiento el «aumento de supervivencia libre de progresión» y «reducción de síntomas asociados a tumores» (tos, dificultad de respirar y dolor), seguido por la reducción de los efectos secundarios («náuseas y vómitos»; “rash”; «diarrea» y » cansancio y fatiga «). El «modo de administración» se situó en la última posición, siendo el atributo que ejerce el menor impacto en la decisión de la terapia. Estudio financiado por la industria (9).

Referencias

1. Schmidt K, Damm K, Prenzler A, Golpon H, Welte T. Preferences of lung cancer patients for treatment and decision-making: a systematic literature review. Eur J Cancer Care (Engl) [Internet]. 2016 Jul 1 [cited 2018 Aug 17];25(4):580–91. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/ecc.12425
2. Chu D-T, Kim S-W, Kuo H-P, Ozacar R, Salajka F, Krishnamurthy S, et al. Patient attitudes towards chemotherapy as assessed by patient versus physician: A prospective observational study in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer [Internet]. 2007 Jun [cited 2018 Aug 17];56(3):433–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17346847
3. Thornton M, Parry M, Gill P, Mead D, Macbeth F. Hard choices: a qualitative study of influences on the treatment decisions made by advanced lung cancer patients. Int J Palliat Nurs [Internet]. 2011 Feb [cited 2018 Aug 22];17(2):68–74. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21378690
4. Tang J, Shakespeare T, Lu J, Chan Y, Lee K, Wong L, et al. Patients’ preference for radiotherapy fractionation schedule in the palliation of symptomatic unresectable lung cancer. J Med Imaging Radiat Oncol [Internet]. 2008 Oct [cited 2018 Aug 29];52(5):497–502. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19032397
5. Dorman S, Hayes J, Pease N. What do patients with brain metastases from non-small cell lung cancer want from their treatment? Palliat Med [Internet]. 2009 Oct 14 [cited 2018 Aug 29];23(7):594–600. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19443522
6. Meropol NJ, Egleston BL, Buzaglo JS, Benson AB, Cegala DJ, Diefenbach MA, et al. Cancer patient preferences for quality and length of life. Cancer [Internet]. 2008 Dec 15 [cited 2018 Aug 17];113(12):3459–66. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18988231
7. Hirose T, Horichi N, Ohmori T, Kusumoto S, Sugiyama T, Shirai T, et al. Patients preferences in chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer. Intern Med [Internet]. 2005 Feb [cited 2018 Aug 22];44(2):107–13. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15750269
8. Islam KM, Opoku ST, Apenteng BA, Fetrick A, Ryan J, Copur M, et al. Engaging Patients and Caregivers in Patient-Centered Outcomes Research on Advanced Stage Lung Cancer: Insights from Patients, Caregivers, and Providers. J Cancer Educ [Internet]. 2014 Dec 18 [cited 2018 Aug 21];29(4):796–801. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s13187-014-0657-3
9. Mühlbacher AC, Bethge S. Patients’ preferences: a discrete-choice experiment for treatment of non-small-cell lung cancer. Eur J Heal Econ [Internet]. 2015 Jul 19 [cited 2018 Aug 17];16(6):657–70. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25135768

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es “usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1” y la comparación es «realizar quimioterapia», el panel de expertos de la Guía opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece “usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1”. El uso de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1, según la evidencia identificada, podría aumentar la sobrevida, podría aumentar la sobrevida libre de progresión y podría disminuir el riesgo de neutropenia. Además no hay variabilidad importante en lo que escogerían las personas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos de la Guía consideró que los costos de “usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1” son grandes si se compara con los costos de «realizar quimioterapia», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

A continuación se muestran los costos referenciales, es preciso considerar que estos costos fueron recogidos con el único objetivo de constituir un antecedente aproximado.

El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de las prestaciones sanitarias, dependerá del tipo de seguro de cada paciente.

Medicamentos

precio unitario*

Tratamiento inmunoterapia

Pembrolizumab1

2.085.821

Nivolumab2

1.443.569

Atezolizumab 3

4.544.216

Tratamiento completo

precio tratamiento **

Quimioterapia riesgo intermedio – alto costo 1 (por ciclo)4

$ 5.117.320

* por unidad: dosis por una vez, comprimido, cápsula, según corresponda
** Se considera sólo el costo del medicamento.
Referencias:
1. Precio obtenido de la base de datos de compra del Centro Nacional de Abastecimiento 2018 (el precio incluye IVA).
2. Precio de compra de Establecimientos de Salud Públicos a través de plataforma Mercado Público. Adjudicación 2018 (el precio incluye IVA).
3. Precio obtenido de la base de datos con los precios de fármacos adquirido en el retail en Chile. Se consideró el promedio del precio de venta de los últimos 6 meses y se inflactó al 2018 (IQVAI, 2017)
4. Arancel indicado en el Programa de Prestaciones Valoradas, Fondo Nacional de Salud.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Favorece la comparación: Considerando que la intervención es “usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1” y la comparación es «realizar quimioterapia», el panel de expertos de la Guía opinó que claramente la alternativa más costo-efectiva es «realizar quimioterapia». De todos modos, el panel indica que debe considerarse que a medida que bajen los costos de los medicamentos podría haber un aumento en la costo efectividad.

Evidencia de investigación

Se identificó un estudio cuyo objetivo era evaluar la relación costo-efectividad de pembrolizumab en comparación con docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón no escamoso avanzado (CPCNP) previamente tratado, con tumores positivos para PD-L1 (puntaje total de la proporción ≥ 50%).
El análisis se realizó desde una perspectiva de pagador en EE. UU. El costo incremental por año de vida ajustado por calidad (AVAC) fue de US$ 168.619 por año de vida ajustado por calidad ganado, lo que es rentable en los EE. UU, país con una disposición a pagar por AVAC de 3 PIB per cápita, es decir, aproximadamente US$ 172.000 (1). La disposición a pagar en Chile que es de US$ 15.086.

Referencias

1. Huang M, Lou Y, Pellissier J, Burke T, Liu FX, Xu R, et al. Cost-effectiveness of pembrolizumab versus docetaxel for the treatment of previously treated PD-L1 positive advanced NSCLC patients in the United States. J Med Econ [Internet]. 2017 Feb 3 [cited 2018 Sep 3];20(2):140–50. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27571538

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente aumentada: El panel de expertos de la Guía consideró que la equidad en salud probablemente aumentaría si se recomendase “usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1”, dado que en la actualidad existe acceso, ya sea en términos económicos, geográficos u otros. El principal argumento del equipo es que este medicamento se encuentra dentro del Programa de Prestaciones Valoradas del Fondo Nacional de Salud, el cual permite que centros de salud pública pertinentes puedan financiarlo.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos de la Guía consideró que “usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1” probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros). Profesionales de la salud y pacientes probablemente aceptan la inmunoterapia anti PD-1/PD-L1. Además los establecimientos públicos tienen la alternativa de cubrir los costos de los medicamentos a través del Programa de Prestaciones Valoradas del Fondo Nacional de Salud.

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos de la Guía consideró que “usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1” probablemente SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc. Existe cobertura para establecimientos públicos de salud a través del Programa de Prestaciones Valoradas de FONASA.