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Problema de Salud AUGE N°81

Cáncer de pulmón en persona de 15 años y más

Recomendación T5 – Juicio del Panel y Evidencia

T.5.En personas con diagnóstico de cáncer pulmonar etapa III no quirúrgicos y tratados con radioquimioterapia, el Ministerio de Salud SUGIERE inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 por sobre no realizar inmunoterapia.
Comentarios del Panel de Expertos:
►El costo de inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 podría constituir una barrera de acceso para algunas personas.

El panel de expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Triviales Pequeños Moderados Grandes Varía No lo sé

Moderados: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos deseables de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» en comparación a «no realizar inmunoterapia» son moderados, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud. Dado que no se reportó sobrevida global, se utiliza sobrevida libre de progresión como un aproximado, aunque pudiera no traducirse en una aumento de la sobrevida o una disminución de los síntomas.

Evidencia de investigación

Inmunoterapia para cáncer de pulmón tratados con radioquimioterapia

Pacientes

Personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar III no quirúrgico tratados con radioquimioterapia.

Intervención

Inmunoterapia (durvalumab) (IT)

Comparación

 No realizar inmunoterapia (IT)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

IT

CON

IT

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

El desenlace mortalidad no fue medido o reportado por los estudios.

Sobrevida libre de progresión

(12 meses)

RR 1,63

(1,29 a 2,06)

1 ensayo / 709 pacientes [1]

270
por 1000

440
por 1000

Diferencia: 170 más por 1000

(78 a 286 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

El uso de inmunoterapia podría aumentar la sobrevida libre de progresión, pero la certeza de la evidencia es baja.

La sobrevida libre de progresión pudiera no traducirse en un aumento de la sobrevida o una disminución de los síntomas, por lo que no necesariamente un cambio en este desenlace es importante para los pacientes.

Efectos adversos serios

RR 1,15

(0,89 a 1,48)

1 ensayo / 713 pacientes [1]

261
por 1000

300
por 1000

Diferencia: 39 más por 1000

(29 menos a 125 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

El uso de inmunoterapia podría aumentar los efectos adversos serios, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de media.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo SIN inmunoterapia está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON inmunoterapia (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que los ensayos no fueron ciegos. Además, hay sospechas de reporte selectivo, por omitir reporte de desenlaces críticos. Para el desenlace efectos adversos, se decidió no disminuir, ya que la ausencia de sesgo reforzaría la conclusión.
2 Se disminuyó en un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que en cada extremo del intervalo de confianza las decisiones serían diferentes.
3 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por indirecta, ya que sobrevida libre de progresión es un desenlace sustituto de mortalidad.
Fecha de elaboración de la tabla: Agosto, 2018.

Referencias

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Yokoi T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim YC, Karapetis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, Paz-Ares L, de Castro Carpeño J, Wadsworth C, Melillo G, Jiang H, Huang Y, Dennis PA, Özgüroğlu M, PACIFIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2017;377(20):1919-1929.
2. Hashim M, Pfeiffer BM, Bartsch R, Postma M, Heeg B. Do Surrogate Endpoints Better Correlate with Overall Survival in Studies That Did Not Allow for Crossover or Reported Balanced Postprogression Treatments? An Application in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Value Health. 2018 Jan;21(1):9-17
3. Laporte S, Squifflet P, Baroux N, Fossella F, Georgoulias V, Pujol JL, Douillard JY, Kudoh S, Pignon JP, Quinaux E, Buyse M. Prediction of survival benefits from progression-free survival benefits in advanced non-small-cell lung cancer: evidence from a meta-analysis of 2334 patients from 5 randomised trials. BMJ Open. 2013 Mar 13;3(3).
4. Bruno Kovic, Xuejing Jin, Lehana Thabane, Gordon Guyatt, Michael Donald Brundage, Feng Xie, and PFS-HRQoL Review Team Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 6574-6574

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grandes Moderados Pequeños Triviales Varía No lo sé

Pequeños: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos indeseables de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» en comparación a «no realizar inmunoterapia» son pequeños, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud. El panel considera relevante destacar que un efecto adverso importante es pneumonitis. Sin embargo, esto puede ser manejado con corticoides.

Evidencia de investigación

Inmunoterapia para cáncer de pulmón tratados con radioquimioterapia

Pacientes

Personas mayores de 15 años con diagnóstico de cáncer pulmonar III no quirúrgico tratados con radioquimioterapia.

Intervención

Inmunoterapia (durvalumab) (IT)

Comparación

 No realizar inmunoterapia (IT)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

IT

CON

IT

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

El desenlace mortalidad no fue medido o reportado por los estudios.

Sobrevida libre de progresión

(12 meses)

RR 1,63

(1,29 a 2,06)

1 ensayo / 709 pacientes [1]

270
por 1000

440
por 1000

Diferencia: 170 más por 1000

(78 a 286 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

El uso de inmunoterapia podría aumentar la sobrevida libre de progresión, pero la certeza de la evidencia es baja.

La sobrevida libre de progresión pudiera no traducirse en un aumento de la sobrevida o una disminución de los síntomas, por lo que no necesariamente un cambio en este desenlace es importante para los pacientes.

Efectos adversos serios

RR 1,15

(0,89 a 1,48)

1 ensayo / 713 pacientes [1]

261
por 1000

300
por 1000

Diferencia: 39 más por 1000

(29 menos a 125 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

El uso de inmunoterapia podría aumentar los efectos adversos serios, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de media.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo SIN inmunoterapia está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON inmunoterapia (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que los ensayos no fueron ciegos. Además, hay sospechas de reporte selectivo, por omitir reporte de desenlaces críticos. Para el desenlace efectos adversos, se decidió no disminuir, ya que la ausencia de sesgo reforzaría la conclusión.
2 Se disminuyó en un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que en cada extremo del intervalo de confianza las decisiones serían diferentes.
3 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por indirecta, ya que sobrevida libre de progresión es un desenlace sustituto de mortalidad.
Fecha de elaboración de la tabla: Agosto, 2018.

Referencias

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Yokoi T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim YC, Karapetis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, Paz-Ares L, de Castro Carpeño J, Wadsworth C, Melillo G, Jiang H, Huang Y, Dennis PA, Özgüroğlu M, PACIFIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2017;377(20):1919-1929.
2. Hashim M, Pfeiffer BM, Bartsch R, Postma M, Heeg B. Do Surrogate Endpoints Better Correlate with Overall Survival in Studies That Did Not Allow for Crossover or Reported Balanced Postprogression Treatments? An Application in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Value Health. 2018 Jan;21(1):9-17
3. Laporte S, Squifflet P, Baroux N, Fossella F, Georgoulias V, Pujol JL, Douillard JY, Kudoh S, Pignon JP, Quinaux E, Buyse M. Prediction of survival benefits from progression-free survival benefits in advanced non-small-cell lung cancer: evidence from a meta-analysis of 2334 patients from 5 randomised trials. BMJ Open. 2013 Mar 13;3(3).
4. Bruno Kovic, Xuejing Jin, Lehana Thabane, Gordon Guyatt, Michael Donald Brundage, Feng Xie, and PFS-HRQoL Review Team Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 6574-6574

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» en comparación a «no realizar inmunoterapia». Ambos desenlaces de salud reportados en la síntesis de evidencia, sobrevida libre de progresión y efectos adversos, fueron considerados críticos y ambos tienen certeza de la evidencia baja.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia
(GRADE)

Mortalidad – no reportado

CRÍTICO

Sobrevida libre de progresión

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Efectos adversos serios

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa,c

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que los ensayos no fueron ciegos. Además, hay sospechas de reporte selectivo, por omitir reporte de desenlaces críticos. Para el desenlace efectos adversos, se decidió no disminuir, ya que la ausencia de sesgo reforzaría la conclusión.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecta, ya que sobrevida libre de progresión es un desenlace sustituto de mortalidad.
c. Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión, ya que en cada extremo del intervalo de confianza las decisiones serían diferentes.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el panel de expertos de la Guía consideró que no existe incertidumbre o variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» y «no realizar inmunoterapia». Todas o casi todas las personas escogerían «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1».

Evidencia de investigación

Respecto al equilibrio entre la prolongación de la vida y la calidad de vida, una revisión sistemática (1) concluye que la mayoría de los estudios coinciden en que los pacientes prefieren prolongar la vida por sobre la calidad de vida, los síntomas y los efectos secundarios (2–5). De todos modos existen excepciones, algunos estudios que realizaron análisis por subgrupos de edad, encontraron que los pacientes ancianos eran más propensos a elegir tratamientos “menos tóxicos” o “preferir calidad de vida” por sobre prolongar la vida (6,7). Uno de los estudios considerados en la revisión declaraba financiamiento por parte de la industria (2).
Complementariamente, otro estudio destaca que los pacientes consideran que la supervivencia por sí sola no es la única medida del éxito del tratamiento del cáncer de pulmón, también debe ir acoplado por remisión y manejo efectivo de los síntomas, y menos efectos secundarios (8).
Un estudio que incorporó explícitamente la sobrevida libre de progresión como uno atributos de los tratamientos, concluyó que los pacientes con cáncer de pulmón consideran más relevante para la elección de tratamiento el «aumento de supervivencia libre de progresión» y «reducción de síntomas asociados a tumores» (tos, dificultad de respirar y dolor), seguido por la reducción de los efectos secundarios («náuseas y vómitos»; “rash”; «diarrea» y » cansancio y fatiga «). El «modo de administración» se situó en la última posición, siendo el atributo que ejerce el menor impacto en la decisión de la terapia. Estudio financiado por la industria (9).

Referencias

1. Schmidt K, Damm K, Prenzler A, Golpon H, Welte T. Preferences of lung cancer patients for treatment and decision-making: a systematic literature review. Eur J Cancer Care (Engl) [Internet]. 2016 Jul 1 [cited 2018 Aug 17];25(4):580–91. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/ecc.12425
2. Chu D-T, Kim S-W, Kuo H-P, Ozacar R, Salajka F, Krishnamurthy S, et al. Patient attitudes towards chemotherapy as assessed by patient versus physician: A prospective observational study in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer [Internet]. 2007 Jun [cited 2018 Aug 17];56(3):433–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17346847
3. Thornton M, Parry M, Gill P, Mead D, Macbeth F. Hard choices: a qualitative study of influences on the treatment decisions made by advanced lung cancer patients. Int J Palliat Nurs [Internet]. 2011 Feb [cited 2018 Aug 22];17(2):68–74. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21378690
4. Tang J, Shakespeare T, Lu J, Chan Y, Lee K, Wong L, et al. Patients’ preference for radiotherapy fractionation schedule in the palliation of symptomatic unresectable lung cancer. J Med Imaging Radiat Oncol [Internet]. 2008 Oct [cited 2018 Aug 29];52(5):497–502. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19032397
5. Dorman S, Hayes J, Pease N. What do patients with brain metastases from non-small cell lung cancer want from their treatment? Palliat Med [Internet]. 2009 Oct 14 [cited 2018 Aug 29];23(7):594–600. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19443522
6. Meropol NJ, Egleston BL, Buzaglo JS, Benson AB, Cegala DJ, Diefenbach MA, et al. Cancer patient preferences for quality and length of life. Cancer [Internet]. 2008 Dec 15 [cited 2018 Aug 17];113(12):3459–66. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18988231
7. Hirose T, Horichi N, Ohmori T, Kusumoto S, Sugiyama T, Shirai T, et al. Patients preferences in chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer. Intern Med [Internet]. 2005 Feb [cited 2018 Aug 22];44(2):107–13. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15750269
8. Islam KM, Opoku ST, Apenteng BA, Fetrick A, Ryan J, Copur M, et al. Engaging Patients and Caregivers in Patient-Centered Outcomes Research on Advanced Stage Lung Cancer: Insights from Patients, Caregivers, and Providers. J Cancer Educ [Internet]. 2014 Dec 18 [cited 2018 Aug 21];29(4):796–801. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s13187-014-0657-3
9. Mühlbacher AC, Bethge S. Patients’ preferences: a discrete-choice experiment for treatment of non-small-cell lung cancer. Eur J Heal Econ [Internet]. 2015 Jul 19 [cited 2018 Aug 17];16(6):657–70. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25135768

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» y la comparación es «no realizar inmunoterapia», el panel de expertos de la Guía opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1». A criterio del panel, el uso de inmunoterapia podría aumentar la sobrevida libre de progresión, lo que contraresta el hecho que podría aumentar los efectos adversos serios.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos de la Guía consideró que los costos de «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» son grandes si se compara con los costos de «no realizar inmunoterapia», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

A continuación se muestran los costos referenciales, es preciso considerar que estos costos fueron recogidos con el único objetivo de constituir un antecedente aproximado.

El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de las prestaciones sanitarias, dependerá del tipo de seguro de cada paciente.

Medicamentos

precio unitario*

Tratamiento inmunoterapia

Pembrolizumab1

2.085.821

Nivolumab2

1.443.569

Atezolizumab 3

4.544.216

Tratamiento completo

precio tratamiento **

Quimioterapia riesgo intermedio – alto costo 1 (por ciclo)4

$ 5.117.320

* por unidad: dosis por una vez, comprimido, cápsula, según corresponda
** Se considera sólo el costo del medicamento.
Referencias:
1. Precio obtenido de la base de datos de compra del Centro Nacional de Abastecimiento 2018 (el precio incluye IVA).
2. Precio de compra de Establecimientos de Salud Públicos a través de plataforma Mercado Público. Adjudicación 2018 (el precio incluye IVA).
3. Precio obtenido de la base de datos con los precios de fármacos adquirido en el retail en Chile. Se consideró el promedio del precio de venta de los últimos 6 meses y se inflactó al 2018 (IQVAI, 2017)
4. Arancel indicado en el Programa de Prestaciones Valoradas, Fondo Nacional de Salud.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Favorece la comparación: Considerando que la intervención es «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» y la comparación es «no realizar inmunoterapia», el panel de expertos de la Guía opinó que claramente la alternativa más costo-efectiva es «no realizar inmunoterapia». En panel indica que si disminuyeran los costos la inmunoterapia podría aumentar la costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente aumentada: El panel de expertos de la Guía consideró que la equidad en salud probablemente aumentaría si se recomendase «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1», dado que en la actualidad existe acceso, ya sea en términos económicos, geográficos u otros. El principal argumento del equipo es que este medicamento se encuentra dentro del Programa de Prestaciones Valoradas del Fondo Nacional de Salud, el cual permite que centros de salud pública pertinentes puedan financiarlo.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos de la Guía consideró que «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros). A criterios del panel, la mayoría de los pacientes y médicos considerarían aceptable la inmunoterapia. Por otro lado, los establecimientos públicos tienen la alternativa de cubrir los costos de los medicamentos a través del Programa de Prestaciones Valoradas del Fondo Nacional de Salud, sin embargo los pacientes que se atiendan en el Sistema Privado podrían ser más reticentes basándose en los costos de los medicamentos.

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos de la Guía consideró que «usar inmunoterapia anti PD-1/PD-L1» probablemente SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc. Existe cobertura para establecimientos públicos de salud a través del Programa de Prestaciones Valoradas de FONASA.