Problema de salud AUGE N° 45
Leucemia en personas de 15 años y más
Leucemia Aguda – Recomendación T3 – Juicio del Panel y Evidencia
T.3 En personas mayores de 15 años con leucemia mieloide aguda con mutación de FLT3, el Ministerio de Salud RECOMIENDA el uso de midostaurina en adición a quimioterapia por sobre solo quimioterapia.
Comentarios del Panel de Expertos:
►El costo del medicamento y la falta de financiamiento actualmente, pueden limitar la implementación de esta recomendación.
►Los beneficios observados con midostaurina podrian ser extensibles a otros inhibidores de FLT3.
El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problemade salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica por la División de Prevención y Control de Enfermedades del Ministerio de Salud. La pregunta ha sido priorizada por el equipo de esta Guía, ya sea porque existía variabilidad o incertidumbre.
| Trivial | Pequeño | Moderado | Grande | Varía | No lo sé |
|---|
Grandes: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos deseables de «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» en comparación a «solo quimioterapia» son grandes, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.
Evidencia de investigación
Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)
|
Midostaurina más quimioterapia comparado con quimioterapia para personas de 15 años y más con leucemia mieloide aguda, con mutación en el gen tirosina quinasa tipo FLT3 |
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Personas |
Personas de 15 años y más con leucemia mieloide aguda, con mutación en el gen tirosina quinasa tipo FLT3 |
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Intervención |
Midostaurina más quimioterapia. |
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Comparación |
Quimioterapia |
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Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
||
|
quimioterapia |
Midostaurina más quimioterapia |
Diferencia (IC 95%) |
||||
|
Mortalidad |
RR 0,87 (0,76 a 1,00) — 1 ensayo /717 personas [9] |
557 por 1000 |
485 |
Diferencia: 72 menos (0 a 134 menos) |
⊕⊕⊕◯1 Moderada |
La adición de midostaurina a la quimioterapia probablemente disminuye la mortalidad. |
|
Anemia (Efecto adverso grado 3 o 4) |
RR 1,05 (1,00 a 1,11) — 1 ensayo aleatorizado /717 personas [9] |
879 |
922 |
Diferencia: 43 más (0 a 97 más) |
⊕⊕⊕◯1 Moderada |
La adición de midostaurina a la quimioterapia probablemente aumenta el riesgo de anemia severa. |
|
Leucopenia (efecto adverso grado 3 o 4) |
RR 0,88 (0,70 a 1,12) — 1 ensayo aleatorizado /709 personas [9] |
297 |
261 por 1000 |
Diferencia: 36 menos (89 menos a 36 más) |
⊕⊕⊕◯1 Moderada |
La adición de midostaurina a la quimioterapia probablemente disminuye el riesgo de leucopenia severa. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON quimioterapia está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON midostaurina más quimioterapia (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
Referencias
2. Yang M, Zhao J, Liu T, Yang X, Wei H, Xu W, Xiao J. Use of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia remission induction or salvage therapy: systematic review and meta-analysis. Cancer management and research. 2018;10:2635-2652.
3. Crump M, Hedley D, Kamel-Reid S, Leber B, Wells R, Brandwein J, Buckstein R, Kassis J, Minden M, Matthews J, Robinson S, Turner R, McIntosh L, Eisenhauer E, Seymour L. A randomized phase I clinical and biologic study of two schedules of sorafenib in patients with myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: a NCIC (National Cancer Institute of Canada) Clinical Trials Group Study. Leukemia & lymphoma. 2010;51(2):252-60.
4. Fischer T, Stone RM, Deangelo DJ, Galinsky I, Estey E, Lanza C, Fox E, Ehninger G, Feldman EJ, Schiller GJ, Klimek VM, Nimer SD, Gilliland DG, Dutreix C, Huntsman-Labed A, Virkus J, Giles FJ. Phase IIB trial of oral Midostaurin (PKC412), the FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3) and multi-targeted kinase inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome with either wild-type or mutated FLT3. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(28):4339-45.
5. Knapper S, Russell N, Gilkes A, Hills RK, Gale RE, Cavenagh JD, Jones G, Kjeldsen L, Grunwald MR, Thomas I, Konig H, Levis MJ, Burnett AK. A randomized assessment of adding the kinase inhibitor lestaurtinib to first-line chemotherapy for FLT3-mutated AML. Blood. 2017;129(9):1143-1154.
6. Levis M, Ravandi F, Wang ES, Baer MR, Perl A, Coutre S, Erba H, Stuart RK, Baccarani M, Cripe LD, Tallman MS, Meloni G, Godley LA, Langston AA, Amadori S, Lewis ID, Nagler A, Stone R, Yee K, Advani A, Douer D, Wiktor-Jedrzejczak W, Juliusson G, Litzow MR, Petersdorf S, Sanz M, Kantarjian HM, Sato T, Tremmel L, Bensen-Kennedy DM, Small D, Smith BD. Results from a randomized trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for patients with FLT3 mutant AML in first relapse. Blood. 2011;117(12):3294-301.
7. Röllig C, Serve H, Hüttmann A, Noppeney R, Müller-Tidow C, Krug U, Baldus CD, Brandts CH, Kunzmann V, Einsele H, Krämer A, Schäfer-Eckart K, Neubauer A, Burchert A, Giagounidis A, Krause SW, Mackensen A, Aulitzky W, Herbst R, Hänel M, Kiani A, Frickhofen N, Kullmer J, Kaiser U, Link H, Geer T, Reichle A, Junghanß C, Repp R, Heits F, Dürk H, Hase J, Klut IM, Illmer T, Bornhäuser M, Schaich M, Parmentier S, Görner M, Thiede C, von Bonin M, Schetelig J, Kramer M, Berdel WE, Ehninger G, Study Alliance Leukaemia. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. The Lancet. Oncology. 2015;16(16):1691-9.
8. Serve H, Krug U, Wagner R, Sauerland MC, Heinecke A, Brunnberg U, Schaich M, Ottmann O, Duyster J, Wandt H, Fischer T, Giagounidis A, Neubauer A, Reichle A, Aulitzky W, Noppeney R, Blau I, Kunzmann V, Stuhlmann R, Krämer A, Kreuzer KA, Brandts C, Steffen B, Thiede C, Müller-Tidow C, Ehninger G, Berdel WE. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(25):3110-8.
9. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Döhner K, Marcucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Döhner H. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. The New England journal of medicine. 2017;377(5):454-464.
10. Alvarado Y, Kantarjian HM, Luthra R, Ravandi F, Borthakur G, Garcia-Manero G, Konopleva M, Estrov Z, Andreeff M, Cortes JE. Treatment with FLT3 inhibitor in patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia is associated with development of secondary FLT3-tyrosine kinase domain mutations. Cancer. 2014;120(14):2142-9.
11. Cooper TM, Cassar J, Eckroth E, Malvar J, Sposto R, Gaynon P, Chang BH, Gore L, August K, Pollard JA, DuBois SG, Silverman LB, Oesterheld J, Gammon G, Magoon D, Annesley C, Brown PA. A Phase I Study of Quizartinib Combined with Chemotherapy in Relapsed Childhood Leukemia: A Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016;22(16):4014-22.
12. Cortes JE, Kantarjian H, Foran JM, Ghirdaladze D, Zodelava M, Borthakur G, Gammon G, Trone D, Armstrong RC, James J, Levis M. Phase I study of quizartinib administered daily to patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia irrespective of FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication status. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(29):3681-7.
13. Cortes JE, Perl AE, Dombret H, et al. Final results of a phase 2 open-label, monotherapy efficacy and safety study of quizartinib (AC220) in patients 60 years of age with FLT3 ITD positive or negative relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(21):48.
14. Fiedler W, Kayser S, Kebenko M, Janning M, Krauter J, Schittenhelm M, Götze K, Weber D, Göhring G, Teleanu V, Thol F, Heuser M, Döhner K, Ganser A, Döhner H, Schlenk RF. A phase I/II study of sunitinib and intensive chemotherapy in patients over 60 years of age with acute myeloid leukaemia and activating FLT3 mutations. British journal of haematology. 2015;169(5):694-700.
15. Fiedler W, Serve H, Döhner H, Schwittay M, Ottmann OG, O’Farrell AM, Bello CL, Allred R, Manning WC, Cherrington JM, Louie SG, Hong W, Brega NM, Massimini G, Scigalla P, Berdel WE, Hossfeld DK. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease. Blood. 2005;105(3):986-93.
16. Inaba H, Rubnitz JE, Coustan-Smith E, Li L, Furmanski BD, Mascara GP, Heym KM, Christensen R, Onciu M, Shurtleff SA, Pounds SB, Pui CH, Ribeiro RC, Campana D, Baker SD. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the multikinase inhibitor sorafenib in combination with clofarabine and cytarabine in pediatric relapsed/refractory leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(24):3293-300.
17. Iyer SP, Jethava Y, Karanes C, Eckardt JR, Collins R. Safety study of salvage chemotherapy high-dose ara-C/mitoxantrone (HAM) and type I FLT3-TKI crenolanib in first relapsed/primary refractory AML. Blood. 2016;128(22):3983–3983.
18. Knapper S, Burnett AK, Littlewood T, Kell WJ, Agrawal S, Chopra R, Clark R, Levis MJ, Small D. A phase 2 trial of the FLT3 inhibitor lestaurtinib (CEP701) as first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia not considered fit for intensive chemotherapy. Blood. 2006;108(10):3262-70.
19. Levis MJ, Perl AE, Dombret H, et al. Final Results of a Phase 2 Open-Label, Monotherapy Efficacy and Safety Study of Quizartinib (AC220) in Patients with FLT3-ITD Positive or Negative Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia After Second-Line Chemotherapy or Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Published in: Blood. 2012;120(21):673.
20. Macdonald DA, Assouline SE, Brandwein J, Kamel-Reid S, Eisenhauer EA, Couban S, Caplan S, Foo A, Walsh W, Leber B. A phase I/II study of sorafenib in combination with low dose cytarabine in elderly patients with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: trial IND.186. Leukemia & lymphoma. 2013;54(4):760-6.
21. Pratz KW, Cho E, Levis MJ, Karp JE, Gore SD, McDevitt M, Stine A, Zhao M, Baker SD, Carducci MA, Wright JJ, Rudek MA, Smith BD. A pharmacodynamic study of sorafenib in patients with relapsed and refractory acute leukemias. Leukemia. 2010;24(8):1437-44.
22. Ramsingh G, Westervelt P, McBride A, Stockerl-Goldstein K, Vij R, Fiala M, Uy G, Cashen A, Dipersio JF, Abboud CN. Phase I study of cladribine, cytarabine, granulocyte colony stimulating factor (CLAG regimen) and midostaurin and all-trans retinoic acid in relapsed/refractory AML. International journal of hematology. 2014;99(3):272-8.
23. Ravandi F, Arana Yi C, Cortes JE, Levis M, Faderl S, Garcia-Manero G, Jabbour E, Konopleva M, O’Brien S, Estrov Z, Borthakur G, Thomas D, Pierce S, Brandt M, Pratz K, Luthra R, Andreeff M, Kantarjian H. Final report of phase II study of sorafenib, cytarabine and idarubicin for initial therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2014;28(7):1543-5.
24. Ravandi F, Cortes JE, Jones D, Faderl S, Garcia-Manero G, Konopleva MY, O’Brien S, Estrov Z, Borthakur G, Thomas D, Pierce SR, Brandt M, Byrd A, Bekele BN, Pratz K, Luthra R, Levis M, Andreeff M, Kantarjian HM. Phase I/II study of combination therapy with sorafenib, idarubicin, and cytarabine in younger patients with acute myeloid leukemia. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(11):1856-62.
25. Röllig C, Brandts C, Shaid S, Hentrich M, Krämer A, Junghanß C, Schleyer E, Müller-Tidow C, Berdel WE, Ritter B, Pflüger KH, Kramer M, Haibach M, Ehninger G, Serve H, Krause SW. Survey and analysis of the efficacy and prescription pattern of sorafenib in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 2012;53(6):1062-7.
26. Stone RM, Fischer T, Paquette R, Schiller G, Schiffer CA, Ehninger G, Cortes J, Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Huntsman-Labed A, Dutreix C, del Corral A, Giles F. Phase IB study of the FLT3 kinase inhibitor midostaurin with chemotherapy in younger newly diagnosed adult patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012;26(9):2061-8.
27. Walker AR, Wang H, Walsh K, Bhatnagar B, Vasu S, Garzon R, Canning R, Geyer S, Wu YZ, Devine SM, Klisovic R, Blum W, Marcucci G. Midostaurin, bortezomib and MEC in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 2016;57(9):2100-8.
28. Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M. Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(3):184-98.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grande | Moderado | Pequeño | Trivial | Varía | No lo sé |
|---|
Triviales: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos indeseables de «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» en comparación a «solo quimioterapia» son triviales o no relevantes, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.
Evidencia de investigación
Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)
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Midostaurina más quimioterapia comparado con quimioterapia para personas de 15 años y más con leucemia mieloide aguda, con mutación en el gen tirosina quinasa tipo FLT3 |
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Personas |
Personas de 15 años y más con leucemia mieloide aguda, con mutación en el gen tirosina quinasa tipo FLT3 |
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Intervención |
Midostaurina más quimioterapia. |
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Comparación |
Quimioterapia |
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Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
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quimioterapia |
Midostaurina más quimioterapia |
Diferencia (IC 95%) |
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Mortalidad |
RR 0,87 (0,76 a 1,00) — 1 ensayo /717 personas [9] |
557 por 1000 |
485 |
Diferencia: 72 menos (0 a 134 menos) |
⊕⊕⊕◯1 Moderada |
La adición de midostaurina a la quimioterapia probablemente disminuye la mortalidad. |
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Anemia (Efecto adverso grado 3 o 4) |
RR 1,05 (1,00 a 1,11) — 1 ensayo aleatorizado /717 personas [9] |
879 |
922 |
Diferencia: 43 más (0 a 97 más) |
⊕⊕⊕◯1 Moderada |
La adición de midostaurina a la quimioterapia probablemente aumenta el riesgo de anemia severa. |
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Leucopenia (efecto adverso grado 3 o 4) |
RR 0,88 (0,70 a 1,12) — 1 ensayo aleatorizado /709 personas [9] |
297 |
261 por 1000 |
Diferencia: 36 menos (89 menos a 36 más) |
⊕⊕⊕◯1 Moderada |
La adición de midostaurina a la quimioterapia probablemente disminuye el riesgo de leucopenia severa. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON quimioterapia está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON midostaurina más quimioterapia (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
Referencias
2. Yang M, Zhao J, Liu T, Yang X, Wei H, Xu W, Xiao J. Use of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia remission induction or salvage therapy: systematic review and meta-analysis. Cancer management and research. 2018;10:2635-2652.
3. Crump M, Hedley D, Kamel-Reid S, Leber B, Wells R, Brandwein J, Buckstein R, Kassis J, Minden M, Matthews J, Robinson S, Turner R, McIntosh L, Eisenhauer E, Seymour L. A randomized phase I clinical and biologic study of two schedules of sorafenib in patients with myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: a NCIC (National Cancer Institute of Canada) Clinical Trials Group Study. Leukemia & lymphoma. 2010;51(2):252-60.
4. Fischer T, Stone RM, Deangelo DJ, Galinsky I, Estey E, Lanza C, Fox E, Ehninger G, Feldman EJ, Schiller GJ, Klimek VM, Nimer SD, Gilliland DG, Dutreix C, Huntsman-Labed A, Virkus J, Giles FJ. Phase IIB trial of oral Midostaurin (PKC412), the FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3) and multi-targeted kinase inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome with either wild-type or mutated FLT3. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(28):4339-45.
5. Knapper S, Russell N, Gilkes A, Hills RK, Gale RE, Cavenagh JD, Jones G, Kjeldsen L, Grunwald MR, Thomas I, Konig H, Levis MJ, Burnett AK. A randomized assessment of adding the kinase inhibitor lestaurtinib to first-line chemotherapy for FLT3-mutated AML. Blood. 2017;129(9):1143-1154.
6. Levis M, Ravandi F, Wang ES, Baer MR, Perl A, Coutre S, Erba H, Stuart RK, Baccarani M, Cripe LD, Tallman MS, Meloni G, Godley LA, Langston AA, Amadori S, Lewis ID, Nagler A, Stone R, Yee K, Advani A, Douer D, Wiktor-Jedrzejczak W, Juliusson G, Litzow MR, Petersdorf S, Sanz M, Kantarjian HM, Sato T, Tremmel L, Bensen-Kennedy DM, Small D, Smith BD. Results from a randomized trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for patients with FLT3 mutant AML in first relapse. Blood. 2011;117(12):3294-301.
7. Röllig C, Serve H, Hüttmann A, Noppeney R, Müller-Tidow C, Krug U, Baldus CD, Brandts CH, Kunzmann V, Einsele H, Krämer A, Schäfer-Eckart K, Neubauer A, Burchert A, Giagounidis A, Krause SW, Mackensen A, Aulitzky W, Herbst R, Hänel M, Kiani A, Frickhofen N, Kullmer J, Kaiser U, Link H, Geer T, Reichle A, Junghanß C, Repp R, Heits F, Dürk H, Hase J, Klut IM, Illmer T, Bornhäuser M, Schaich M, Parmentier S, Görner M, Thiede C, von Bonin M, Schetelig J, Kramer M, Berdel WE, Ehninger G, Study Alliance Leukaemia. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. The Lancet. Oncology. 2015;16(16):1691-9.
8. Serve H, Krug U, Wagner R, Sauerland MC, Heinecke A, Brunnberg U, Schaich M, Ottmann O, Duyster J, Wandt H, Fischer T, Giagounidis A, Neubauer A, Reichle A, Aulitzky W, Noppeney R, Blau I, Kunzmann V, Stuhlmann R, Krämer A, Kreuzer KA, Brandts C, Steffen B, Thiede C, Müller-Tidow C, Ehninger G, Berdel WE. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(25):3110-8.
9. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Döhner K, Marcucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Döhner H. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. The New England journal of medicine. 2017;377(5):454-464.
10. Alvarado Y, Kantarjian HM, Luthra R, Ravandi F, Borthakur G, Garcia-Manero G, Konopleva M, Estrov Z, Andreeff M, Cortes JE. Treatment with FLT3 inhibitor in patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia is associated with development of secondary FLT3-tyrosine kinase domain mutations. Cancer. 2014;120(14):2142-9.
11. Cooper TM, Cassar J, Eckroth E, Malvar J, Sposto R, Gaynon P, Chang BH, Gore L, August K, Pollard JA, DuBois SG, Silverman LB, Oesterheld J, Gammon G, Magoon D, Annesley C, Brown PA. A Phase I Study of Quizartinib Combined with Chemotherapy in Relapsed Childhood Leukemia: A Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016;22(16):4014-22.
12. Cortes JE, Kantarjian H, Foran JM, Ghirdaladze D, Zodelava M, Borthakur G, Gammon G, Trone D, Armstrong RC, James J, Levis M. Phase I study of quizartinib administered daily to patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia irrespective of FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication status. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(29):3681-7.
13. Cortes JE, Perl AE, Dombret H, et al. Final results of a phase 2 open-label, monotherapy efficacy and safety study of quizartinib (AC220) in patients 60 years of age with FLT3 ITD positive or negative relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(21):48.
14. Fiedler W, Kayser S, Kebenko M, Janning M, Krauter J, Schittenhelm M, Götze K, Weber D, Göhring G, Teleanu V, Thol F, Heuser M, Döhner K, Ganser A, Döhner H, Schlenk RF. A phase I/II study of sunitinib and intensive chemotherapy in patients over 60 years of age with acute myeloid leukaemia and activating FLT3 mutations. British journal of haematology. 2015;169(5):694-700.
15. Fiedler W, Serve H, Döhner H, Schwittay M, Ottmann OG, O’Farrell AM, Bello CL, Allred R, Manning WC, Cherrington JM, Louie SG, Hong W, Brega NM, Massimini G, Scigalla P, Berdel WE, Hossfeld DK. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease. Blood. 2005;105(3):986-93.
16. Inaba H, Rubnitz JE, Coustan-Smith E, Li L, Furmanski BD, Mascara GP, Heym KM, Christensen R, Onciu M, Shurtleff SA, Pounds SB, Pui CH, Ribeiro RC, Campana D, Baker SD. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the multikinase inhibitor sorafenib in combination with clofarabine and cytarabine in pediatric relapsed/refractory leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(24):3293-300.
17. Iyer SP, Jethava Y, Karanes C, Eckardt JR, Collins R. Safety study of salvage chemotherapy high-dose ara-C/mitoxantrone (HAM) and type I FLT3-TKI crenolanib in first relapsed/primary refractory AML. Blood. 2016;128(22):3983–3983.
18. Knapper S, Burnett AK, Littlewood T, Kell WJ, Agrawal S, Chopra R, Clark R, Levis MJ, Small D. A phase 2 trial of the FLT3 inhibitor lestaurtinib (CEP701) as first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia not considered fit for intensive chemotherapy. Blood. 2006;108(10):3262-70.
19. Levis MJ, Perl AE, Dombret H, et al. Final Results of a Phase 2 Open-Label, Monotherapy Efficacy and Safety Study of Quizartinib (AC220) in Patients with FLT3-ITD Positive or Negative Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia After Second-Line Chemotherapy or Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Published in: Blood. 2012;120(21):673.
20. Macdonald DA, Assouline SE, Brandwein J, Kamel-Reid S, Eisenhauer EA, Couban S, Caplan S, Foo A, Walsh W, Leber B. A phase I/II study of sorafenib in combination with low dose cytarabine in elderly patients with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: trial IND.186. Leukemia & lymphoma. 2013;54(4):760-6.
21. Pratz KW, Cho E, Levis MJ, Karp JE, Gore SD, McDevitt M, Stine A, Zhao M, Baker SD, Carducci MA, Wright JJ, Rudek MA, Smith BD. A pharmacodynamic study of sorafenib in patients with relapsed and refractory acute leukemias. Leukemia. 2010;24(8):1437-44.
22. Ramsingh G, Westervelt P, McBride A, Stockerl-Goldstein K, Vij R, Fiala M, Uy G, Cashen A, Dipersio JF, Abboud CN. Phase I study of cladribine, cytarabine, granulocyte colony stimulating factor (CLAG regimen) and midostaurin and all-trans retinoic acid in relapsed/refractory AML. International journal of hematology. 2014;99(3):272-8.
23. Ravandi F, Arana Yi C, Cortes JE, Levis M, Faderl S, Garcia-Manero G, Jabbour E, Konopleva M, O’Brien S, Estrov Z, Borthakur G, Thomas D, Pierce S, Brandt M, Pratz K, Luthra R, Andreeff M, Kantarjian H. Final report of phase II study of sorafenib, cytarabine and idarubicin for initial therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2014;28(7):1543-5.
24. Ravandi F, Cortes JE, Jones D, Faderl S, Garcia-Manero G, Konopleva MY, O’Brien S, Estrov Z, Borthakur G, Thomas D, Pierce SR, Brandt M, Byrd A, Bekele BN, Pratz K, Luthra R, Levis M, Andreeff M, Kantarjian HM. Phase I/II study of combination therapy with sorafenib, idarubicin, and cytarabine in younger patients with acute myeloid leukemia. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(11):1856-62.
25. Röllig C, Brandts C, Shaid S, Hentrich M, Krämer A, Junghanß C, Schleyer E, Müller-Tidow C, Berdel WE, Ritter B, Pflüger KH, Kramer M, Haibach M, Ehninger G, Serve H, Krause SW. Survey and analysis of the efficacy and prescription pattern of sorafenib in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 2012;53(6):1062-7.
26. Stone RM, Fischer T, Paquette R, Schiller G, Schiffer CA, Ehninger G, Cortes J, Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Huntsman-Labed A, Dutreix C, del Corral A, Giles F. Phase IB study of the FLT3 kinase inhibitor midostaurin with chemotherapy in younger newly diagnosed adult patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012;26(9):2061-8.
27. Walker AR, Wang H, Walsh K, Bhatnagar B, Vasu S, Garzon R, Canning R, Geyer S, Wu YZ, Devine SM, Klisovic R, Blum W, Marcucci G. Midostaurin, bortezomib and MEC in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma. 2016;57(9):2100-8.
28. Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M. Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(3):184-98.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluido |
|---|
Moderada: Existe confianza respecto del efecto de «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» en comparación a «solo quimioterapia».
Evidencia de investigación
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Outcomes |
Importancia |
Certeza de la Evidencia |
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Mortalidad |
CRITICO |
⨁⨁⨁◯ |
|
Anemia |
IMPORTANTE |
⨁⨁⨁◯ |
|
Leucopenia |
IMPORTANTE |
⨁⨁⨁◯ |
a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente
| Incertidumbre o variabilidad importantes | Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
No hay variabilidad o incertidumbre importante: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el equipo elaborador de la Guía consideró que no existe incertidumbre o variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» y «solo quimioterapia». Todas o casi todas las personas escogerían usar de midostaurina en adición a quimioterapia.
Evidencia de investigación
No se encontraron estudios que desarrollen los valores y preferencia de pacientes con Leucemia Mieloblástica Aguda y los medicamentos solicitados.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Favorece la intervención: Considerando que la intervención es «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» y la comparación es «solo quimioterapia», el equipo elaborador de la Guía opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece «uso de midostaurina en adición a quimioterapia».
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros despreciables | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos extensos: El equipo elaborador de la Guía consideró que los costos de «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» son grandes si se compara con los costos de «solo quimioterapia», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.
Evidencia de investigación
Tabla N°1. Precios referenciales 1*
|
Agente |
Realizar quimioterapia más midostaurina |
Realizar quimioterapia |
|
Midostaurina (Rydapt) CÁPSULAS BLANDAS 25 mg 50 mg (2 cápsulas) dos veces al día, entre los días 8 y 21 de un ciclo de tratamiento de 28 días, y después todos los días una vez la enfermedad ha respondido. El tratamiento se mantiene durante un máximo de 12 ciclos, en función de la respuesta del paciente. |
US$7.495 para 14 días (primeros 5 meses) 4,5 millones de pesos chilenos
US$14.990 para 28 días (12 meses de mantención) 9 millones de pesos chilenos |
—–
—– |
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ESQUEMA 7+3 Citarabina. 200 mg m2 EV x día x 7 días x 1 ciclo. FA 1000 MG (100 mg-1 ml) $ 11.9002 por FA (200X1,7= 340 mg x 7 días= 2.380 mg: 1000= 2,38 FA= 3 FA x $ 11.900= 35700 |
|
$ 35.700 |
|
Daunorrubicina. 60 mg m2 EV x 3 días x 1 ciclo FA 20 MG $18.1441 por FA 60X1,7= 102 mg x 3 días = 306 mg:20 mg=15,3 FA=16 FA aprox. 16 x $18.144= $290.304 |
|
$ 290.304 |
|
Total |
Desde 4,5 millones de pesos chilenos |
$ 326.004 |
*El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación(es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
Referencias
2. Mercado público. Precio más IVA.
3. Página no oficial https://medium.com/@dmernst/hematolog%C3%ADa-para-chile-de-2018-fea3ab3ba779
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluido |
|---|
No favorece la intervención ni la comparación: Considerando que la intervención es «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» y la comparación es «solo quimioterapia», el equipo elaborador de la Guía opinó que la costo-efectividad no favorece ninguna de las dos alternativas.
Evidencia de investigación
|
En personas de 15 años y más con leucemia mieloide aguda, con mutación en el gen tirosina quinasa tipo FLT3 ¿Se debe realizar quimioterapia más midostaurina en comparación a quimioterapia? |
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Autor, año |
Tremblay, G. 20181 |
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País, moneda, año. |
Reino Unido, libras |
|
Población |
Pacientes sin tratamiento previo adultos y con FLT3 mutado, que podrían recibir terapia de inducción y consolidación. |
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Comparación |
Midostaurina (MIDO) + QMT vs QMT |
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Perspectiva |
Perspectiva desde el sistema de salud |
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Horizonte temporal |
Tiempo de vida total |
|
Costo del tratamiento |
MIDO: £267,325 Tratamiento estándar: £213,253 |
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RCEI |
ICER de £35,435 para MIDO |
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Análisis de sensibilidad |
El modelo de sensibilidad mostró que la tasa de terapia celular y la efectividad de MIDO(OS) fueron los valores más importantes |
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Financiamiento |
Existe financiamiento por parte de NOVARTIS |
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Umbral de pago del país |
£30,000 y £50,000 |
|
Conclusiones del estudio |
La probabilidad de que MIDO fuera costo efectivo con un umbral de £30,000 fue de 39,2% y con un umbral de £50,000 fue de 97.3%. |
Referencias
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos
| Reducido | Probablemente reducido | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentado | Aumentado | Varía | No lo sé |
|---|
Reducida: El equipo elaborador de la Guía consideró que la equidad en salud se reduciría si se recomendase «uso de midostaurina en adición a quimioterapia», dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
Consideraciones Adicionales
El panel destaca que, si la intervención recibe financiamiento, la equidad podría aumentar.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que «uso de midostaurina en adición a quimioterapia» SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc.