Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta “En personas con hepatitis C crónica cirróticos o no cirróticos ¿Se debe “realizar tratamiento con antivirales directos (AAD) durante 8 semanas” en comparación a “realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas” fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Triviales: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clinica y de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » en comparación a «realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas» son triviales o no relevantes para las personas.

Evidencia de investigación

Antivirales directos durante 8 semanas en personas con hepatitis C
Pacientes	Personas con hepatitis C crónica cirróticos o no cirróticos.
Intervención	Realizar tratamiento con antivirales directos (AAD) durante 8 semanas.
Comparación	Realizar tratamiento con antivirales directos (AAD) durante 12 semanas.
Desenlaces**	Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces**		CON AAD por 12 semanas	CON AAD por 8 semanas	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	RR 0,33 (0,01 a 8,18) — 1 ensayo/703 pacientes [9]	3 por 1000	1 por 1000	Diferencia: 2 menos (3 menos a 20 más)	^1,2 Muy baja	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C podría disminuir la mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja.
Morbilidad hepática***	No se encontraron estudios que evalúen morbilidad hepática. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta: Un ensayo [9] con 703 pacientes reportó un RR 0,99 (IC 95% 0,98 a 1,01) para el desenlace respuesta virológica sostenida.				^1,3 Moderada	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C probablemente tiene poco impacto en morbilidad hepática.
Calidad de vida	No fue medido o reportado por los estudios.				—	—
Efectos adversos totales****	RR 0,93 (0,83 a 1,03) — 1 ensayo/703 pacientes [9]	665 por 1000	618 por 1000	Diferencia: 47 menos (113 menos a 20 más)	^1,2 Baja	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C podría disminuir la tasa de eventos adversos totales como dolor de cabeza, fatiga y dolor abdominal, pero la certeza de la evidencia es baja.
Efectos adversos serios****	RR 1,25 (0,34 a 4,63) — 1 ensayo/703 pacientes [9]	11 por 1000	14 por 1000	Diferencia: 3 más (8 menos a 41 más)	^1,2 Moderada	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C probablemente tiene poco impacto en la tasa de efectos adversos serios.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo// GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*El riesgo CON AAD por 12 semanas están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON AAD por 8 semanas (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento a 3 meses.
***El desenlace morbilidad asociada a hepatitis C se refiere a la ocurrencia de desenlaces como cirrosis hepática o trasplante hepático. La respuesta virológica sostenida se definió como ausencia cuantificable de ARN de VHC postratamiento a las 12 semanas de seguimiento.
****Efectos adversos tales como dolor de cabeza, fatiga, dolor abdominal, entre otros. En los efectos adversos serios, los principales fueron alteraciones de pruebas hepáticas.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en el ensayo no está claro el ocultamiento de la secuencia de aleatorización y no fue ciego. En el caso de los desenlaces morbilidad y eventos adversos serios se decidió no disminuir la certeza de la evidencia, ya que de no haber existido sesgo se podría esperar una conclusión aún más concordante con lo observado.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.En el caso de mortalidad, se decidió disminuir dos niveles por pocos eventos (1 en el grupo control)
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la respuesta virológica corresponde a un desenlace sustituto.
Fecha de elaboración de la tabla: Septiembre,2019.

Referencias

1. Chou R, Hartung D, Rahman B, Wasson N, Cottrell E, Fu R. Treatment for Hepatitis C Virus Infection in Adults. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2012;
2. Slavenburg S, Weggelaar I, van Oijen MG, Drenth JP. Optimal length of antiviral therapy in patients with hepatitis C virus genotypes 2 and 3: a meta-analysis. Antiviral therapy. 2009;14(8):1139-48.
3. Wang X, Fan X, Deng H, Zhang X, Zhang K, Li N, Han Q, Lv Y, Liu Z. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: a systematic review and meta-analysis. International journal of antimicrobial agents. 2019;
4. Andriulli A, Cursaro C, Cozzolongo R, Iacobellis A, Valvano MR, Mangia A, Minerva N, Bacca D, Stanzione M, Scuteri A, Montalto G, Andreone P. Early discontinuation of ribavirin in HCV-2 and HCV-3 patients responding to Peg-interferon alpha-2a and ribavirin. Journal of viral hepatitis. 2009;16(1):28-35.
5. Bonardi, R., Manca, A., Tabone, M., Mattalia, A., Rizzetto, M.. The efficacy of a 12 weeks course of pegylated interferon alpha-2b (Peg-IFN) and ribavirin (RBV) is similar to a standard 24 weeks course, regardless of basal viremic level. 12th ISHVLD. Published in: Journal of Clinical Virology. 2006;36:S138.
6. CERTAIN-1 – substudy 1. Chayama K, Suzuki F, Karino Y, Kawakami Y, Sato K, Atarashi T, Naganuma A, Watanabe T, Eguchi Y, Yoshiji H, Seike M, Takei Y, Kato K, Alves K, Burroughs M, Redman R, Pugatch DL, Pilot-Matias TJ, Krishnan P, Oberoi RK, Xie W, Kumada H. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in Japanese patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection with and without cirrhosis. Journal of gastroenterology. 2018;53(4):557-565.
7. CLEO trial. Mecenate F, Pellicelli AM, Barbaro G, Romano M, Barlattani A, Mazzoni E, Bonaventura ME, Nosotti L, Arcuri P, Picardi A, Barbarini G, D’Ambrosio C, Paffetti A, Andreoli A, Soccorsi F, Club Epatologi Ospedalieri (CLEO) Group. Short versus standard treatment with pegylated interferon alfa-2A plus ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3: the cleo trial. BMC gastroenterology. 2010;10:21.
8. Dalgard O, Bjøro K, Ring-Larsen H, Bjornsson E, Holberg-Petersen M, Skovlund E, Reichard O, Myrvang B, Sundelöf B, Ritland S, Hellum K, Frydén A, Florholmen J, Verbaan H, North-C Group. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008;47(1):35-42.
9. ENDURANCE-1. Zeuzem S, Foster GR, Wang S, Asatryan A, Gane E, Feld JJ, Asselah T, Bourlière M, Ruane PJ, Wedemeyer H, Pol S, Flisiak R, Poordad F, Chuang WL, Stedman CA, Flamm S, Kwo P, Dore GJ, Sepulveda-Arzola G, Roberts SK, Soto-Malave R, Kaita K, Puoti M, Vierling J, Tam E, Vargas HE, Bruck R, Fuster F, Paik SW, Felizarta F, Kort J, Fu B, Liu R, Ng TI, Pilot-Matias T, Lin CW, Trinh R, Mensa FJ. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection. The New England journal of medicine. 2018;378(4):354-369.
10. ENDURANCE-3. Zeuzem S, Foster GR, Wang S, Asatryan A, Gane E, Feld JJ, Asselah T, Bourlière M, Ruane PJ, Wedemeyer H, Pol S, Flisiak R, Poordad F, Chuang WL, Stedman CA, Flamm S, Kwo P, Dore GJ, Sepulveda-Arzola G, Roberts SK, Soto-Malave R, Kaita K, Puoti M, Vierling J, Tam E, Vargas HE, Bruck R, Fuster F, Paik SW, Felizarta F, Kort J, Fu B, Liu R, Ng TI, Pilot-Matias T, Lin CW, Trinh R, Mensa FJ. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection. The New England journal of medicine. 2018;378(4):354-369.
11. Farooqi JI, Farooqi RJ. Conventional interferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. Asian Pacific Digestive Week. Kobe, Japan. 2007;:Abstract 218.
12. Hadziyannis,SJ, Sette,H, Morgan,TR, Balan,V, Diago,M, Marcellin,P, Ramadori,G, Bodenheimer,H, Bernstein,D, Rizzetto,M, Zeuzem,S, Pockros,PJ, Lin,A, Ackrill,AM, null. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Annals of internal medicine. 2004;140(5):346-355.
13. Lagging M, Langeland N, Pedersen C, Färkkilä M, Buhl MR, Mørch K, Dhillon AP, Alsiö A, Hellstrand K, Westin J, Norkrans G, NORDynamIC Study Group. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008;47(6):1837-45.
14. MAGELLAN‐1. Poordad F, Pol S, Asatryan A, Buti M, Shaw D, Hézode C, Felizarta F, Reindollar RW, Gordon SC, Pianko S, Fried MW, Bernstein DE, Gallant J, Lin CW, Lei Y, Ng TI, Krishnan P, Kopecky-Bromberg S, Kort J, Mensa FJ. Glecaprevir/Pibrentasvir in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 and past direct-acting antiviral treatment failure. Hepatology (Baltimore, Md.). 2018;67(4):1253-1260.
15. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, Vinelli F, Scotto G, Bacca D, Annese M, Romano M, Zechini F, Sogari F, Spirito F, Andriulli A. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. The New England journal of medicine. 2005;352(25):2609-17.
16. Manns M, Zeuzem S, Sood A, Lurie Y, Cornberg M, Klinker H, Buggisch P, Rössle M, Hinrichsen H, Merican I, Ilan Y, Mauss S, Abu-Mouch S, Horban A, Müller TH, Welsch C, Chen R, Faruqi R, Pedicone LD, Wedemeyer H. Reduced dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribavirin in patients with genotype 2 and 3 chronic hepatitis C. Journal of hepatology. 2011;55(3):554-63.
17. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Solá R, Shafran SD, Barange K, Lin A, Soman A, Zeuzem S, ACCELERATE Investigators. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. The New England journal of medicine. 2007;357(2):124-34.
18. von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, Bergk A, Bernsmeier C, Häussinger D, Herrmann E, Zeuzem S. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005;129(2):522-7.
19. Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, Chiu CF, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, Chang WY, Chuang WL. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut. 2007;56(4):553-9.
20. Zeuzem S, Diago M, Gane E, Reddy KR, Pockros P, Prati D, Shiffman M, Farci P, Gitlin N, O’Brien CB, Lamour F, Lardelli P, PEGASYS Study NR16071 Investigator Group. Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels. Gastroenterology. 2004;127(6):1724-32.
21. CERTAIN-2. Toyoda H, Chayama K, Suzuki F, Sato K, Atarashi T, Watanabe T, Atsukawa M, Naganuma A, Notsumata K, Osaki Y, Nakamuta M, Takaguchi K, Saito S, Kato K, Pugatch D, Burroughs M, Redman R, Alves K, Pilot-Matias TJ, Oberoi RK, Fu B, Kumada H. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in Japanese patients with chronic genotype 2 hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md.). 2018;67(2):505-513.
22. CERTAIN‐1 substudy 2. Toyoda H, Chayama K, Suzuki F, Sato K, Atarashi T, Watanabe T, Atsukawa M, Naganuma A, Notsumata K, Osaki Y, Nakamuta M, Takaguchi K, Saito S, Kato K, Pugatch D, Burroughs M, Redman R, Alves K, Pilot-Matias TJ, Oberoi RK, Fu B, Kumada H. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in Japanese patients with chronic genotype 2 hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md.). 2018;67(2):505-513.
23. EXPEDITION-2. Rockstroh JK, Lacombe K, Viani RM, Orkin C, Wyles D, Luetkemeyer AF, Soto-Malave R, Flisiak R, Bhagani S, Sherman KE, Shimonova T, Ruane P, Sasadeusz J, Slim J, Zhang Z, Samanta S, Ng TI, Gulati A, Kosloski MP, Shulman NS, Trinh R, Sulkowski M. Efficacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and Human Immunodeficiency Virus Type 1: The EXPEDITION-2 Study. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2018;67(7):1010-1017.
24. SURVEYOR-I. Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, Wang S, Wyles DL, Hassanein T, Felizarta F, Sulkowski MS, Gane E, Maliakkal B, Overcash JS, Gordon SC, Muir AJ, Aguilar H, Agarwal K, Dore GJ, Lin CW, Liu R, Lovell SS, Ng TI, Kort J, Mensa FJ. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1-6 without cirrhosis. Journal of hepatology. 2017;67(2):263-271.
25. SURVEYOR-II. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, Wang S, Hassanein T, Horsmans Y, Colombo M, Calinas F, Aguilar H, de Ledinghen V, Mantry PS, Hezode C, Marinho RT, Agarwal K, Nevens F, Elkhashab M, Kort J, Liu R, Ng TI, Krishnan P, Lin CW, Mensa FJ. Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 2, 4, 5, or 6 Infection Without Cirrhosis. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2018;16(3):417-426.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » en comparación a «realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

Antivirales directos durante 8 semanas en personas con hepatitis C
Pacientes	Personas con hepatitis C crónica cirróticos o no cirróticos.
Intervención	Realizar tratamiento con antivirales directos (AAD) durante 8 semanas.
Comparación	Realizar tratamiento con antivirales directos (AAD) durante 12 semanas.
Desenlaces**	Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces**		CON AAD por 12 semanas	CON AAD por 8 semanas	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	RR 0,33 (0,01 a 8,18) — 1 ensayo/703 pacientes [9]	3 por 1000	1 por 1000	Diferencia: 2 menos (3 menos a 20 más)	^1,2 Muy baja	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C podría disminuir la mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja.
Morbilidad hepática***	No se encontraron estudios que evalúen morbilidad hepática. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta: Un ensayo [9] con 703 pacientes reportó un RR 0,99 (IC 95% 0,98 a 1,01) para el desenlace respuesta virológica sostenida.				^1,3 Moderada	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C probablemente tiene poco impacto en morbilidad hepática.
Calidad de vida	No fue medido o reportado por los estudios.				—	—
Efectos adversos totales****	RR 0,93 (0,83 a 1,03) — 1 ensayo/703 pacientes [9]	665 por 1000	618 por 1000	Diferencia: 47 menos (113 menos a 20 más)	^1,2 Baja	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C podría disminuir la tasa de eventos adversos totales como dolor de cabeza, fatiga y dolor abdominal, pero la certeza de la evidencia es baja.
Efectos adversos serios****	RR 1,25 (0,34 a 4,63) — 1 ensayo/703 pacientes [9]	11 por 1000	14 por 1000	Diferencia: 3 más (8 menos a 41 más)	^1,2 Moderada	Realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas comparado con 12 semanas en personas con hepatitis C probablemente tiene poco impacto en la tasa de efectos adversos serios.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo// GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*El riesgo CON AAD por 12 semanas están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON AAD por 8 semanas (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento a 3 meses.
***El desenlace morbilidad asociada a hepatitis C se refiere a la ocurrencia de desenlaces como cirrosis hepática o trasplante hepático. La respuesta virológica sostenida se definió como ausencia cuantificable de ARN de VHC postratamiento a las 12 semanas de seguimiento.
****Efectos adversos tales como dolor de cabeza, fatiga, dolor abdominal, entre otros. En los efectos adversos serios, los principales fueron alteraciones de pruebas hepáticas.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en el ensayo no está claro el ocultamiento de la secuencia de aleatorización y no fue ciego. En el caso de los desenlaces morbilidad y eventos adversos serios se decidió no disminuir la certeza de la evidencia, ya que de no haber existido sesgo se podría esperar una conclusión aún más concordante con lo observado.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.En el caso de mortalidad, se decidió disminuir dos niveles por pocos eventos (1 en el grupo control)
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la respuesta virológica corresponde a un desenlace sustituto.
Fecha de elaboración de la tabla: Septiembre,2019.

Referencias

1. Chou R, Hartung D, Rahman B, Wasson N, Cottrell E, Fu R. Treatment for Hepatitis C Virus Infection in Adults. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2012;
2. Slavenburg S, Weggelaar I, van Oijen MG, Drenth JP. Optimal length of antiviral therapy in patients with hepatitis C virus genotypes 2 and 3: a meta-analysis. Antiviral therapy. 2009;14(8):1139-48.
3. Wang X, Fan X, Deng H, Zhang X, Zhang K, Li N, Han Q, Lv Y, Liu Z. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: a systematic review and meta-analysis. International journal of antimicrobial agents. 2019;
4. Andriulli A, Cursaro C, Cozzolongo R, Iacobellis A, Valvano MR, Mangia A, Minerva N, Bacca D, Stanzione M, Scuteri A, Montalto G, Andreone P. Early discontinuation of ribavirin in HCV-2 and HCV-3 patients responding to Peg-interferon alpha-2a and ribavirin. Journal of viral hepatitis. 2009;16(1):28-35.
5. Bonardi, R., Manca, A., Tabone, M., Mattalia, A., Rizzetto, M.. The efficacy of a 12 weeks course of pegylated interferon alpha-2b (Peg-IFN) and ribavirin (RBV) is similar to a standard 24 weeks course, regardless of basal viremic level. 12th ISHVLD. Published in: Journal of Clinical Virology. 2006;36:S138.
6. CERTAIN-1 – substudy 1. Chayama K, Suzuki F, Karino Y, Kawakami Y, Sato K, Atarashi T, Naganuma A, Watanabe T, Eguchi Y, Yoshiji H, Seike M, Takei Y, Kato K, Alves K, Burroughs M, Redman R, Pugatch DL, Pilot-Matias TJ, Krishnan P, Oberoi RK, Xie W, Kumada H. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in Japanese patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection with and without cirrhosis. Journal of gastroenterology. 2018;53(4):557-565.
7. CLEO trial. Mecenate F, Pellicelli AM, Barbaro G, Romano M, Barlattani A, Mazzoni E, Bonaventura ME, Nosotti L, Arcuri P, Picardi A, Barbarini G, D’Ambrosio C, Paffetti A, Andreoli A, Soccorsi F, Club Epatologi Ospedalieri (CLEO) Group. Short versus standard treatment with pegylated interferon alfa-2A plus ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3: the cleo trial. BMC gastroenterology. 2010;10:21.
8. Dalgard O, Bjøro K, Ring-Larsen H, Bjornsson E, Holberg-Petersen M, Skovlund E, Reichard O, Myrvang B, Sundelöf B, Ritland S, Hellum K, Frydén A, Florholmen J, Verbaan H, North-C Group. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008;47(1):35-42.
9. ENDURANCE-1. Zeuzem S, Foster GR, Wang S, Asatryan A, Gane E, Feld JJ, Asselah T, Bourlière M, Ruane PJ, Wedemeyer H, Pol S, Flisiak R, Poordad F, Chuang WL, Stedman CA, Flamm S, Kwo P, Dore GJ, Sepulveda-Arzola G, Roberts SK, Soto-Malave R, Kaita K, Puoti M, Vierling J, Tam E, Vargas HE, Bruck R, Fuster F, Paik SW, Felizarta F, Kort J, Fu B, Liu R, Ng TI, Pilot-Matias T, Lin CW, Trinh R, Mensa FJ. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection. The New England journal of medicine. 2018;378(4):354-369.
10. ENDURANCE-3. Zeuzem S, Foster GR, Wang S, Asatryan A, Gane E, Feld JJ, Asselah T, Bourlière M, Ruane PJ, Wedemeyer H, Pol S, Flisiak R, Poordad F, Chuang WL, Stedman CA, Flamm S, Kwo P, Dore GJ, Sepulveda-Arzola G, Roberts SK, Soto-Malave R, Kaita K, Puoti M, Vierling J, Tam E, Vargas HE, Bruck R, Fuster F, Paik SW, Felizarta F, Kort J, Fu B, Liu R, Ng TI, Pilot-Matias T, Lin CW, Trinh R, Mensa FJ. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection. The New England journal of medicine. 2018;378(4):354-369.
11. Farooqi JI, Farooqi RJ. Conventional interferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. Asian Pacific Digestive Week. Kobe, Japan. 2007;:Abstract 218.
12. Hadziyannis,SJ, Sette,H, Morgan,TR, Balan,V, Diago,M, Marcellin,P, Ramadori,G, Bodenheimer,H, Bernstein,D, Rizzetto,M, Zeuzem,S, Pockros,PJ, Lin,A, Ackrill,AM, null. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Annals of internal medicine. 2004;140(5):346-355.
13. Lagging M, Langeland N, Pedersen C, Färkkilä M, Buhl MR, Mørch K, Dhillon AP, Alsiö A, Hellstrand K, Westin J, Norkrans G, NORDynamIC Study Group. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008;47(6):1837-45.
14. MAGELLAN‐1. Poordad F, Pol S, Asatryan A, Buti M, Shaw D, Hézode C, Felizarta F, Reindollar RW, Gordon SC, Pianko S, Fried MW, Bernstein DE, Gallant J, Lin CW, Lei Y, Ng TI, Krishnan P, Kopecky-Bromberg S, Kort J, Mensa FJ. Glecaprevir/Pibrentasvir in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 and past direct-acting antiviral treatment failure. Hepatology (Baltimore, Md.). 2018;67(4):1253-1260.
15. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, Vinelli F, Scotto G, Bacca D, Annese M, Romano M, Zechini F, Sogari F, Spirito F, Andriulli A. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. The New England journal of medicine. 2005;352(25):2609-17.
16. Manns M, Zeuzem S, Sood A, Lurie Y, Cornberg M, Klinker H, Buggisch P, Rössle M, Hinrichsen H, Merican I, Ilan Y, Mauss S, Abu-Mouch S, Horban A, Müller TH, Welsch C, Chen R, Faruqi R, Pedicone LD, Wedemeyer H. Reduced dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribavirin in patients with genotype 2 and 3 chronic hepatitis C. Journal of hepatology. 2011;55(3):554-63.
17. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Solá R, Shafran SD, Barange K, Lin A, Soman A, Zeuzem S, ACCELERATE Investigators. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. The New England journal of medicine. 2007;357(2):124-34.
18. von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, Bergk A, Bernsmeier C, Häussinger D, Herrmann E, Zeuzem S. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005;129(2):522-7.
19. Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, Chiu CF, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, Chang WY, Chuang WL. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut. 2007;56(4):553-9.
20. Zeuzem S, Diago M, Gane E, Reddy KR, Pockros P, Prati D, Shiffman M, Farci P, Gitlin N, O’Brien CB, Lamour F, Lardelli P, PEGASYS Study NR16071 Investigator Group. Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels. Gastroenterology. 2004;127(6):1724-32.
21. CERTAIN-2. Toyoda H, Chayama K, Suzuki F, Sato K, Atarashi T, Watanabe T, Atsukawa M, Naganuma A, Notsumata K, Osaki Y, Nakamuta M, Takaguchi K, Saito S, Kato K, Pugatch D, Burroughs M, Redman R, Alves K, Pilot-Matias TJ, Oberoi RK, Fu B, Kumada H. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in Japanese patients with chronic genotype 2 hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md.). 2018;67(2):505-513.
22. CERTAIN‐1 substudy 2. Toyoda H, Chayama K, Suzuki F, Sato K, Atarashi T, Watanabe T, Atsukawa M, Naganuma A, Notsumata K, Osaki Y, Nakamuta M, Takaguchi K, Saito S, Kato K, Pugatch D, Burroughs M, Redman R, Alves K, Pilot-Matias TJ, Oberoi RK, Fu B, Kumada H. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in Japanese patients with chronic genotype 2 hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md.). 2018;67(2):505-513.
23. EXPEDITION-2. Rockstroh JK, Lacombe K, Viani RM, Orkin C, Wyles D, Luetkemeyer AF, Soto-Malave R, Flisiak R, Bhagani S, Sherman KE, Shimonova T, Ruane P, Sasadeusz J, Slim J, Zhang Z, Samanta S, Ng TI, Gulati A, Kosloski MP, Shulman NS, Trinh R, Sulkowski M. Efficacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and Human Immunodeficiency Virus Type 1: The EXPEDITION-2 Study. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2018;67(7):1010-1017.
24. SURVEYOR-I. Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, Wang S, Wyles DL, Hassanein T, Felizarta F, Sulkowski MS, Gane E, Maliakkal B, Overcash JS, Gordon SC, Muir AJ, Aguilar H, Agarwal K, Dore GJ, Lin CW, Liu R, Lovell SS, Ng TI, Kort J, Mensa FJ. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1-6 without cirrhosis. Journal of hepatology. 2017;67(2):263-271.
25. SURVEYOR-II. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, Wang S, Hassanein T, Horsmans Y, Colombo M, Calinas F, Aguilar H, de Ledinghen V, Mantry PS, Hezode C, Marinho RT, Agarwal K, Nevens F, Elkhashab M, Kort J, Liu R, Ng TI, Krishnan P, Lin CW, Mensa FJ. Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 2, 4, 5, or 6 Infection Without Cirrhosis. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2018;16(3):417-426.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces	Importancia	Certeza de la Evidencia (GRADE)
Mortalidad	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b
Morbilidad hepática	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a,c
Calidad de Vida	CRÍTICO	–
Efectos adversos totales	IMPORTANTE	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b
Efectos adversos serios	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^b

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en el ensayo no está claro el ocultamiento de la secuencia de aleatorización y no fue ciego. En el caso de los desenlaces morbilidad y eventos adversos serios se decidió no disminuir la certeza de la evidencia, ya que de no haber existido sesgo se podría esperar una conclusión aún más concordante con lo observado.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente. En el caso de mortalidad, se decidió disminuir dos niveles por pocos eventos (1 en el grupo control)
c. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la respuesta virológica corresponde a un desenlace sustituto.

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas «.

Evidencia de investigación

No se identifican estudios que evalúen directamente valores y preferencias de personas con hepatitis c crónica cirróticos o no cirróticos, respecto a “realizar tratamiento con antivirales directos (AAD) durante 8 semanas” en comparación a “realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas”.
Sin embargo, se identificó un estudio retrospectivo (1), publicado en 2018, realizado en 454 personas mayores de 65 años, infectadas con VHC genotipo 1, no cirróticos, sin tratamiento previo, que evaluó la seguridad, tolerabilidad y la respuesta viral sostenida de la terapia con ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) durante 8 semanas, comparado con (LDV/SOF) durante 12 semanas.
En general, la respuesta viral sostenida para el régimen de 8 semanas fue del 93% y para el régimen de 12 semanas fue del 95%. Para los 182 tratados con el tratamiento LDV/SOF de 8 semanas, no hubo eventos adversos graves que requirieran hospitalización o signos de insuficiencia hepática que requirieran trasplante. En general, la cohorte de pacientes de tratamiento de 8 semanas experimentó menos fatiga, dolor de cabeza, boca seca y diarrea. Este hallazgo fue estadísticamente significativo con un valor de P <0,001. Los autores concluyeron que la terapia con LDV/SOF de ocho semanas, fue segura, mejor tolerada, efectiva y requirió un menor costo inicial en comparación con el LDV/SOF de 12 semanas, en la población geriátrica seleccionada.

Referencias

– Z. Beshoy Yanny, Sammy Saab, Francisco Durazo, “Eight Week Hepatitis C Treatment with New Direct Acting Antivirals Has a Better Safety Profle While Being Efective in the Treatment Naïve Geriatric Population Without Liver Cirrhosis and Hepatitis C Virus RNA<6 Million IU/mL”, Digestive Diseases and Sciences (2018) 63:3480–3486.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas».

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Ahorros moderados: La diferencia del ahorro entre » realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas» y » realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » es igual o superior a $674.672 y menor a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » traeria ahorros moderados para el sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

ítem	Posología	Precio de realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas	Precio de realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas
Antivirales de acción directa (CM Sofosbuvir 400Mg / Velpatasvir 100Mg Oral Solido)	1comp 400/100 al día	$2.870.805	$4.306.208
Total		$2.870.805	$4.306.208

Fuente: Canasta GES 2019
El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de las prestaciones sanitarias, dependerá del tipo de seguro de cada paciente.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de costos referenciales

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluido

Varía: El equipo elaborador de la guía consideró que la costo-efectividad de »realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » es variable dentro de nuestro sistema de salud.

Estudio

Limitaciones

Incremental

Incertidumbre

Valoración del estudio

Costo Total

Efecto Total

Costo-efectividad

Fawsitt CG. et al. ). A Cost-Effectiveness Analysis of Shortened Direct-Acting Antiviral Treatment in Genotype 1 Noncirrhotic Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis C Virus (Gran Bretaña, 2019). Se comparó el tratamiento con DAA durante 4, 6, 8 y 12 semanas en pacientes no cirróticos

– Estudio limitado sólo a pacientes con Hepatitis C genotipo 1 no cirróticos tratados por primera vez.

– Resultados pueden no adaptarse en su totalidad al sistema chileno, dado las diferencias entre el sistema de salud local y británico.

– Se reporta una sobreestimación de costos

8 semanas de tratamiento*:

£ 32.821

12 semanas de tratamiento*:

£ 40.911

8 semanas de tratamiento:

15.49 QALY

12 semanas de tratamiento:

15.51 QALY

Beneficio monetario incremental neto (INMB):

£7.737

Análisis de sensibilidad probabilístico, en donde las variaciones de parámetros no afectaron mayormente el INMB del tratamiento de 8 semanas.

En el contexto del sistema de salud británico, resultaría costo efectivo el disminuir de 12 a 8 semanas el tratamiento de Hepatitis C genotipo 1 en pacientes no cirróticos.

Morgan, JR. et al. The effect of shorter treatment regimens for hepatitis C on population health and under fixed budgets (Estados Unidos, 2018). Se comparó el tratamiento con DAA durante 8 y 12 semanas en pacientes no cirróticos

– Estudio es sólo en Hepatitis C genotipo 1.

– Se basa en aseguradoras del sistema de salud estadounidense.

– Resultados pueden no adaptarse en su totalidad al sistema chileno, dado las diferencias entre el sistema de salud local y estadounidense.

– Se hace diferenciación de afroamericanos y no afroamericanos

Afroamericanos

8 semanas de tratamiento:

$225.000 USD

12 semanas de tratamiento:

$244.000 USD

Afroamericanos

8 semanas de tratamiento:

15.16 QALY

12 semanas de tratamiento:

15.24 QALY

Afroamericanos

12 v/s 8 semanas de tratamiento:

$212.000 USD/QALY

Análisis de sensibilidad realizado variando los costos y la efectividad de los tratamientos. El tratamiento de 8 semanas tendía a ser más costo efectivo que el tratamiento de 12 semanas.

En el contexto del sistema de salud norteamericano, se recomendaría el acortar de 12 a 8 semanas el período de tratamiento para la Hepatitis C genotipo 1 en pacientes no cirróticos.

No afroamericanos

8 semanas de tratamiento:

$225.000 USD

12 semanas de tratamiento:

$244.000 USD

No afroamericanos

8 semanas de tratamiento:

15.18 QALY

12 semanas de tratamiento:

15.19 QALY

No afroamericanos

12 v/s 8 semanas de tratamiento:

$2.850.000 USD/QALY

* COSTO SEGÚN VALOR LIBRA ESTERLINA 2016/2017
** COSTO SEGÚN VALOR DÓLAR ESTADOUNIDENSE 2018

Referencias

1- Fawsitt, C. G., Vickerman, P., Cooke, G., Welton, N. J., Barnes, E., Ball, J., Gore, C. (2019). A Cost-Effectiveness Analysis of Shortened Direct-Acting Antiviral Treatment in Genotype 1 Noncirrhotic Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis C Virus. Value in Health, 22(6), 693-703.
2- Morgan, J. R., Kim, A. Y., Naggie, S., & Linas, B. P. (2017, December). The effect of shorter treatment regimens for hepatitis C on population health and under fixed budgets. In Open forum infectious diseases (Vol. 5, No. 1, p. ofx267). US: Oxford University Press.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de búsqueda y síntesis de costo-efectividad

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la guía consideró que esta recomendación probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud, dado que que en la actualidad existe amplio acceso a ambas alternativas, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » sÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

El panel refiere que ambos esquemas son aceptables, dependiendo del estadio de la enfermedad de base (cirroticos y no cirroticos)

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » .

Problema de Salud AUGE N°69

Manejo y tratamiento de la Infección Crónica por Virus de la Hepatitis C (VHC)