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Problema de Salud AUGE N°69

Manejo y tratamiento de la Infección Crónica por Virus de la Hepatitis C (VHC)

Juicio del Panel y Evidencia

En personas con diagnóstico confirmado de hepatitis C aguda, el Ministerio de Salud SUGIERE iniciar tratamiento precoz con antivirales directos (AAD) por sobre no tratar.
comentarios del panel
Actualmente, la canasta GES de hepatitis C garantiza la terapia Sofosbuvir/Velpatasvir por 12 semanas.

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta ¿En personas con diagnóstico confirmado de hepatitis C aguda, ¿Se debe “iniciar tratamiento precoz con antivirales de acción directa (AAD)” en comparación a “no tratar”? fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «realizar tratamiento precoz con AAD» en comparación a «no tratar» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Evidencia de investigación

Los estudios encontrados no permiten realizar una estimación del efecto asociada a la intervención, debido a que son de carácter no comparativo (reportes o series de caso, estudios no controlados).
Si bien los estudios no comparativos no permiten estimar el efecto de una intervención de manera adecuada por las limitaciones propias de su diseño, se presentan los siguientes resultados:
● En cuatro estudios [2-5] que incluyeron en total 69 pacientes, se observó una tasa de respuesta virológica del 64%.
● En un estudio [3] que incluyó 26 pacientes, el 85% de ellos presentó al menos un evento adverso como fatiga, nasofaringitis o cefalea. En un estudio [4] que incluyó 12 pacientes, los eventos adversos más comunes fueron fatiga e irritabilidad.
● En cuatro estudios [2-5] que incluyeron en total 55 pacientes, se observó una tasa de eventos adversos del 3,6%. Ningún paciente descontinuó el tratamiento debido a eventos adversos [2-5].
● Sin embargo, por el diseño de estos estudios (no comparativos) no puede descartarse que estos resultados sean debidos a la evolución natural de la enfermedad u otros factores. Además, incluye pacientes que presentaban VIH y podría alterar los resultados por interacción con esta enfermedad y su tratamiento.

Referencias

1. Lampejo T, Agarwal K, Carey I. Interferon-free direct-acting antiviral therapy for acute hepatitis C virus infection in HIV-infected individuals: A literature review. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2018;50(2):113-123.
2. Martinello M, Gane E, Hellard M, Sasadeusz J, Shaw D, Petoumenos K, Applegate T, Grebely J, Maire L, Marks P, Dore GJ, Matthews GV. Sofosbuvir and ribavirin for 6 weeks is not effective among people with recent hepatitis C virus infection: The DARE-C II study. Hepatology (Baltimore, Md.). 2016;64(6):1911-1921.
3. Rockstroh JK, Bhagani S, Hyland RH, Yun C, Dvory-Sobol H, Zheng W, Brainard DM, Ingiliz P, Lutz T, Boesecke C, Nelson M. Ledipasvir-sofosbuvir for 6 weeks to treat acute hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection in patients with HIV coinfection: an open-label, single-arm trial. The lancet. Gastroenterology & hepatology. 2017;2(5):347-353.
4. El Sayed A, Barbati ZR, Turner SS, Foster AL, Morey T, Dieterich DT, Fierer DS, New York Acute Hepatitis C Surveillance Network. Sofosbuvir in the treatment of early HCV infection in HIV-infected men. HIV clinical trials. 2017;18(2):60-66.
5. Naggie S, Marks KM, Hughes M, Fierer DS, Macbrayne C, Kim A, Hollabaugh K, Roa J, Symonds B, Brainard DM, McHutchison JG, Peters MG, Kiser JJ, Chung R, AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5327 Study Team. Sofosbuvir Plus Ribavirin Without Interferon for Treatment of Acute Hepatitis C Virus Infection in HIV-1-Infected Individuals: SWIFT-C. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2017;64(8):1035-1042.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «realizar tratamiento con AAD durante 8 semanas » en comparación a «realizar tratamiento con AAD durante 12 semanas» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

Los estudios encontrados no permiten realizar una estimación del efecto asociada a la intervención, debido a que son de carácter no comparativo (reportes o series de caso, estudios no controlados).
Si bien los estudios no comparativos no permiten estimar el efecto de una intervención de manera adecuada por las limitaciones propias de su diseño, se presentan los siguientes resultados:
● En cuatro estudios [2-5] que incluyeron en total 69 pacientes, se observó una tasa de respuesta virológica del 64%.
● En un estudio [3] que incluyó 26 pacientes, el 85% de ellos presentó al menos un evento adverso como fatiga, nasofaringitis o cefalea. En un estudio [4] que incluyó 12 pacientes, los eventos adversos más comunes fueron fatiga e irritabilidad.
● En cuatro estudios [2-5] que incluyeron en total 55 pacientes, se observó una tasa de eventos adversos del 3,6%. Ningún paciente descontinuó el tratamiento debido a eventos adversos [2-5].
● Sin embargo, por el diseño de estos estudios (no comparativos) no puede descartarse que estos resultados sean debidos a la evolución natural de la enfermedad u otros factores. Además, incluye pacientes que presentaban VIH y podría alterar los resultados por interacción con esta enfermedad y su tratamiento.

Referencias

1. Lampejo T, Agarwal K, Carey I. Interferon-free direct-acting antiviral therapy for acute hepatitis C virus infection in HIV-infected individuals: A literature review. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2018;50(2):113-123.
2. Martinello M, Gane E, Hellard M, Sasadeusz J, Shaw D, Petoumenos K, Applegate T, Grebely J, Maire L, Marks P, Dore GJ, Matthews GV. Sofosbuvir and ribavirin for 6 weeks is not effective among people with recent hepatitis C virus infection: The DARE-C II study. Hepatology (Baltimore, Md.). 2016;64(6):1911-1921.
3. Rockstroh JK, Bhagani S, Hyland RH, Yun C, Dvory-Sobol H, Zheng W, Brainard DM, Ingiliz P, Lutz T, Boesecke C, Nelson M. Ledipasvir-sofosbuvir for 6 weeks to treat acute hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection in patients with HIV coinfection: an open-label, single-arm trial. The lancet. Gastroenterology & hepatology. 2017;2(5):347-353.
4. El Sayed A, Barbati ZR, Turner SS, Foster AL, Morey T, Dieterich DT, Fierer DS, New York Acute Hepatitis C Surveillance Network. Sofosbuvir in the treatment of early HCV infection in HIV-infected men. HIV clinical trials. 2017;18(2):60-66.
5. Naggie S, Marks KM, Hughes M, Fierer DS, Macbrayne C, Kim A, Hollabaugh K, Roa J, Symonds B, Brainard DM, McHutchison JG, Peters MG, Kiser JJ, Chung R, AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5327 Study Team. Sofosbuvir Plus Ribavirin Without Interferon for Treatment of Acute Hepatitis C Virus Infection in HIV-1-Infected Individuals: SWIFT-C. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2017;64(8):1035-1042.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Consideraciones adicionales

La evidencia corresponde a estudios no comparativos y el n de pacientes es muy pequeño.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que no existe variabilidad importante en como las personas, correctamente informadas, valoran los efectos deseables e indeseables de «realizar tratamiento precoz con AAD».

Evidencia de investigación

No se identifican estudios que evalúen directamente los valores y preferencias de personas con hepatitis C aguda, si se debe “iniciar tratamiento precoz con AAD” en comparación a “no tratar”. Sin embargo se identificó 2 estudios que podrían aportar información indirecta:
• 1 estudio abierto, fase 3b, realizado en Holanda y publicado en 2019, que evaluó la efectividad y seguridad del tratamiento mediante un esquema asociado de grazoprevir + elbasvir, durante 8 semanas, en 80 personas con Hepatitis C aguda (genotipos 1 y 4). Los autores concluyen que el esquema de 8 semanas de grazoprevir más elbasvir fue altamente efectivo para el tratamiento de la infección aguda por el genotipo 1 o 4 del VHC. 79 (99%, 95% CI 93-100) de los 80 pacientes lograron respuesta virológica sostenida SVR 12. Por otro lado, los eventos adversos más comunes y posiblemente relacionados con los fármacos, fueron: fatiga (11 [14%] pacientes), dolor de cabeza (siete [9%] pacientes), insomnio (siete [9%] pacientes), cambios de humor (cinco [6%] pacientes) ), dispepsia (cinco [6%] pacientes), deterioro de la concentración (cuatro [5%] pacientes) y mareos (4 [5%] pacientes), todos los cuales fueron considerados leves por el médico tratante. Ningún evento adverso condujo a la suspensión de los fármacos en estudio. [1]
• En este estudio, realizado para evaluar los outcomes reportados por pacientes (PRO), en personas con hepatitis C, tratados con un antiviral de acción directa (DAA). Se evaluó a 1160 personas, Durante el tratamiento, las mejoras en la mayoría de las puntuaciones PRO fueron significativas (todas menos una P <0,01) y variaron, en promedio, de +2,3 a +15,0 puntos (en una escala de 0-100) al final del tratamiento. El análisis multivariante mostró que la depresión, la ansiedad y la cirrosis fueron los predictores independientes más consistentes de deterioro PRO mientras que no se encontró asociación de PRO con la elección del régimen de tratamiento (todos P> 0,05). los autores concluyen que los regímenes pangenotípicos con SOF/VEL con o sin VOX no solo tienen una excelente eficacia y seguridad, sino que también tienen un impacto positivo significativo en la experiencia de los pacientes tanto durante el tratamiento como después de lograr una respuesta virológica sostenida en pacientes con VHC sin tratamiento previo. [2]

Referencias

1.- Boerekamps A, De Weggheleire A, Van Den Berk GE, “Treatment of acute hepatitis C genotypes 1 and 4 with 8 weeks of grazoprevir plus elbasvir (DAHHS2): an open-label, multicentre, single-arm, phase 3b trial”, Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr;4(4):269-277.
2-. Z. M. Younossi, M. Stepanova, I. M. Jacobson, “Sofosbuvir and velpatasvir with or without voxilaprevir in direct-acting antiviral-naïve chronic hepatitis C: patient reported outcomes from POLARIS 2 and 3”, Aliment Pharmacol Ther. 2018;47:259–267.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «realizar tratamiento precoz con AAD» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «no tratar».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos importantes Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «realizar tratamiento precoz con AAD» y «no tratar» es superior a $4.302.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «realizar tratamiento precoz con AAD es variable dentro de nuestro sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem

Posología

Precio de iniciar tratamiento precoz con AAD

Tratamiento precoz con AAD (Sofosbuvir 400Mg / Velpatasvir 100Mg Oral Solido) 

1comp al día x 12 semanas

$4.306.208

Total

$4.306.208

Fuente: Canasta GES 2019
El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de las prestaciones sanitarias, dependerá del tipo de seguro de cada paciente.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la evidencia identificada y la experiencia clinica, el equipo elaborador de la guía consideró que »realizar tratamiento precoz con AAD» es probablemente la opción más costo-efectiva.

Estudio

Limitaciones

 

Incremental

Incertidumbre

 

Valoración del estudio

 

Costo Total

 

Efecto Total

Costo-efectividad

Popping, S., et al. Early treatment of acute hepatitis C infection is cost-effective in HIV-infected men-who-have-sex-with-men. (Holanda, 2019). Se realiza comparación de tres estrategias de tratamiento para hepatitis C en hombres con VIH que tienen sexo con hombres:

i) Tratamiento en fase FO agudo

 i) Tratamiento en fase FO crónico

i) Tratamiento en fase F2

 

– Tratamiento en pacientes coinfectados con VIH.

– Población limitada sólo a hombres

– Autores declaran trabajar también para compañías farmacéuticas, sin embargo ninguno de aquellos tuvo participación en el diseño, colección o análisis de información o preparación del artículo

F2*:

€ 98,4 Millones

 

F0 Agudo*:

€ 68,3 Millones

 

F0 Crónico*:

€ 75,1 Millones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2:

331.300 QALY

 

F0 Agudo:

334.700 QALY

 

F0 Crónico:

334.600 QALY

 

F0 Agudo v/s F2:

– Ahorro de dinero (€ 30 millones más barato, y se ganan 3.425 QALY más)

 

FO Crónico v/s FO Agudos:

– Estrategia Dominada (Cuesta €6,9 millones extra, y ganando 47 QALYS menos)

 

La costo-efectividad depende en gran manera de la frecuencia de los intervalos de diagnóstico, siendo la alternativa más costo efectiva cuando en el tratamiento inmediato los costos son cada 3 meses  

En el contexto del sistema de salud holandés, la estrategia de tratar pacientes de manera inmediata resultó ser la alternativa más costo efectiva, logrando incluso ahorro de dinero y aumento de efectividad al compararse con tratamiento tardío. 

Sin embargo, es importante destacar que esta situación puede no adaptarse en su totalidad al sistema chileno, dado las diferencias entre el sistema de salud local y holandés.

Bethea E., et al. Should we treat acute hepatitis C? A decision and cost‐effectiveness analysis. (Estados Unidos, 2018). Se simularon dos estrategias:

i) Tratamiento inmediato a pacientes con Hepatitis C Aguda

ii) Esperar 6 meses y tratar sólo a pacientes con Hepatitis C crónica

– Estudio es sólo en Hepatitis C genotipo 1.

– Se basa en aseguradoras del sistema de salud estadounidense

HCV Aguda**:

$24.827 USD

 

HCV Crónica**: $24.344 USD

HCV Aguda v/s HCV Crónica:

483 USD

HCV Aguda v/s HCV Crónica:

$19.991 USD/QALY

En los análisis de sensibilidad, la opción de tratamiento a pacientes con HCV Aguda resultó estar bajo el umbral. Suponiendo una respuesta viral sostenida de 98%, el tratamiento de HCV aguda se mantenía siendo costo efectiva mientras la tasa de saneamiento espontáneo no estuviera sobre 31% en pacientes sin riesgo de transmitir el virus, y bajo 44% en pacientes con opciones de transmisión.

En el contexto del sistema de salud estadounidense, la estrategia de tratar pacientes de manera inmediata resultó estar bajo el umbral de pago. Es importante destacar que esta situación puede no adaptarse en su totalidad al sistema chileno, dado las diferencias entre el sistema de salud local y estadounidense.

– Nasser, S. et al. Cost-effectiveness of novel treatment of hepatitis C virus in Lebanese patients.(El Líbano, 2018) Se simularon dos estrategias:

i) Tratamiento inmediato (Pacientes con Fibrosis F0, F1 o F2

ii) Tratamiento retrasado (Pacientes con fibrosis tipo F3 o F4)

– Se basa en aseguradoras del sistema de salud libanés.

– Tratamientos como transplante de hígado no se consideran, dado las precarias condiciones del sistema de salud.

No se tiene claro un umbral de pago para el país.

Tratamiento inmediato por paciente***:

€56.950 

 

Tratamiento tardío por paciente***: €52.369 

Tratamiento inmediato por paciente:

16 QALY

 

Tratamiento tardío por paciente:

8.2 QALY 

Tratamiento inmediato v/s Tratamiento tardío (por todo el transcurso de vida): 

€ 587 / QALY 

 

Tratamiento inmediato v/s Tratamiento tardío (al primer año): 

€ 27.268 / QALY

El análisis de sensibilidad indica que un 25% de aumento en los medicamentos se traducen en una reducción a €16.982/ QALY, mientras que un aumento del 10% en las prestaciones del tratamiento tardío conlleva a que el tratamiento inmediato se transforma en una estrategia dominante.

En el contexto del sistema de salud libanés, la estrategia de tratar pacientes de manera inmediata resultó estar bajo el umbral de pago, y se recomienda el tratamiento tan pronto como sea posible.  

* COSTO SEGÚN VALOR EURO 2019
** COSTO SEGÚN VALOR DÓLAR ESTADOUNIDENSE 2016
*** COSTO SEGÚN VALOR EURO 2018

Referencias

1- Popping, S., Hullegie, S. J., Boerekamps, A., Rijnders, B. J., de Knegt, R. J., Rockstroh, J. K., van de Vijver, D. A. (2019). Early treatment of acute hepatitis C infection is cost-effective in HIV-infected men-who-have-sex-with-men. PloS one, 14(1), e0210179.
2- Bethea, E. D., Chen, Q., Hur, C., Chung, R. T., & Chhatwal, J. (2018). Should we treat acute hepatitis C? A decision and cost‐effectiveness analysis. Hepatology, 67(3), 837-846.
3- Nasser, S.C., Mansour, H., Abi Nader, T. et al. Cost-effectiveness of novel treatment of hepatitis C virus in Lebanese patients Int J Clin Pharm (2018) 40: 693

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la guía consideró que esta recomendación probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud, dado que que en la actualidad existe amplio acceso a ambas alternativas, ya sea en términos económicos.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »realizar tratamiento precoz con AAD» sÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »realizar tratamiento precoz con AAD» .