Problema de Salud AUGE N°01
Trasplante Renal
Descripción y Epidemiología
Antecedentes
La Enfermedad Renal Crónica (ERC) es una alteración de la función y/o estructura renal producida por un grupo heterogéneo de enfermedades o condiciones, que afectan distintas estructuras renales (compartimiento glomerular, intersticial o vascular) durante al menos 3 meses (1).
En adultos, las principales causas de enfermedad renal crónica son la diabetes mellitus, hipertensión arterial, obesidad, enfermedades autoinmunes y glomerulopatías (2). La etiología de la enfermedad renal crónica en niños difiere del adulto siendo las principales la nefropatía del reflujo, la displasia e hipoplasia renal y las glomerulonefritis crónica (3).
El trasplante renal es el tratamiento de elección para pacientes con enfermedad renal crónica terminal que requieren tratamiento de sustitución (4). El trasplante está indicado, en personas en diálisis y en aquellos pacientes que están en etapa 4 que cumplan con criterios de inclusión para acceso a trasplante renal, según normas técnico administrativas relativas a la ley 19.966 que establece un Régimen de Garantía en Salud (AUGE) para ERCT (5).
El proceso de derivación al programa de trasplante debe ser realizado por el Médico Nefrólogo tratante, siguiendo los criterios de inclusión y criterios de exclusión los establecidos en las regulaciones vigentes.
Epidemiología
La enfermedad renal crónica terminal es un problema de salud pública global. En el mundo más de 840 millones de personas tienen algún grado de enfermedad renal crónica, y 3,9 millones se encuentran en diálisis (6).
Se estima que entre un 11 y 13 % de la población general mundial presenta ERC (7) la cual es variable según nivel socio económico, etnia entre otras determinantes de salud (8). La prevalencia en Chile
de ERC en etapas 3a a 5 en la población general, de acuerdo a la Encuesta Nacional de Salud (ENS) 2016-2017 (11), es de 3% superior a la descrita en la ENS 2009-2010 de 2,7% (9). Se estima que la prevalencia de etapa 4 y 5 es de 0.5% a nivel poblacional, cifra que llega al 1.4% en personas con diabetes mellitus, principal factor de riesgo.
En relación con la terapia de sustitución renal en Latinoamérica, la prevalencia de sustitución aumentó de 119 pacientes por millón de habitantes (pmp) en 1991 a 669 pmp en 2013. Solo 7 países tienen una prevalencia por encima de la media: Panamá, Brasil, Argentina, Uruguay, Chile, estado de Jalisco (México) y Puerto Rico, que reportaron tasas entre 663 a 1.740 pacientes pmp (10).
Reportes demuestran un aumento de la prevalencia en todas las modalidades de terapia de reemplazo renal (TRR), siendo en hemodiálisis (HD) 442 pmp, 67 pmp en diálisis peritoneal (DP) y 159 pmp con trasplante renal funcionante. Aun cuando la HD continúa siendo el tratamiento con mayor prevalencia de la región (87%)(10), la tasa de trasplante renal se incrementó desde 3,7 pmp en 1987 hasta 19,4 pmp en 2013 (10).
En Chile, según el Registro de hemodiálisis de la Sociedad Chilena de Nefrología, de las personas en hemodiálisis crónica el 24.9% son candidatos a trasplante renal, el 56% no desea ser trasplantado
por diferentes razones dentro de las que incluye en su mayoría sentirse bien con el tratamiento (2).
Respecto a los números de trasplante de órganos en Chile según reportes de la Coordinación nacional de trasplante dependiente de la Subsecretaria de Redes Asistenciales el año 2019, se reportaron 533 trasplantes totales, de órganos de donante cadáver, de los cuales 311 fueron trasplantes renales, Tabla 1. Adicionalmente, durante el mismo año reportado, se hicieron 112 trasplantes renales de donantes vivos (11).
Tabla 1 Número total, trasplante de Riñón por año en Chile.
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Año |
2015 |
2016 |
2017 |
2018 |
2019 |
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Números absolutos de personas trasplante renal de donantes cadáver |
209 |
222 |
292 |
212 |
311 |
Fuente: elaboración propia en base a Coordinación nacional de trasplante dependiente de la Subsecretaria de Redes Asistenciales
Respecto al trasplante renal en Chile los principales datos hacen referencia a una tasa de trasplante en Chile de 17 pmp pacientes. De acuerdo con el registro del Fondo Nacional de Salud (FONASA) de pacientes atendidos por el sistema público, el año 2019 se hicieron 1571 prestaciones en torno al trasplante renal, 1192 hacen referencia a estudio pre-renal, 275 a trasplante y 103 a rechazo. En relación al trasplante la mediana de edad fue de 43 años (DS 18.09), con mayor proporción de hombres (55.6%) que de mujeres (44.3%). Al desagregar por seguro, el 55% de los trasplantes fue en personas afiliadas a Fonasa B, el 20% a Fonasa D, y el 25% para Fonasa A y C, mientras que los 3 centros con mayor número cirugías fueron el Barros Luco (22.55%), Salvador (17.82%) y Sótero (12.36%) (12).
En tanto los trasplantes de menores de 15 años, se reportan 32 de los cuales un 56.2 % son hombres y un 43.7 % mujeres, la mayoría del trasplante provienen de FONASA A (65.6%) seguida de FONASA B (18.7%). Además, al evaluar el número total de prestaciones totales de trasplante renales por año, se observa que el 84.3% de ellos se realizó en Hospital de Niños Dr. Luis Calvo Mackenna (Santiago, Providencia) (12).
El trasplante la mejor alternativa terapéutica, disminuye la mortalidad en relación a mantenerse en diálisis y es costo efectivo (13), en consecuencia, se debe priorizar dicha terapia en los pacientes que cumplen con los requisitos y fortalecer las campañas de donación de órganos.
Riesgo inmunológico
En 1969, Patel y Terasaki demostraron por primera vez que anticuerpos preformados HLA donante
específicos clase I se relacionaban con rechazo hiperagudo. Desde entonces, distintas técnicas se
han ido implementando. Inicialmente se utilizaron técnicas en células (linfocitoxicidad mediada por
complemento – CDC assay) (14). Posteriormente, esta técnica, fue mejorada la sensibilidad con
anticuerpos antiglobulina humana (CDC-AHG assay) (15), detección de anticuerpos HLA en fase
sólida con ELISA (16), FlowPRA con citometría de flujo (17) y finalmente la detección de anticuerpos
individuales y/o tamizaje en fase sólida single antigen beads – microesferas con antígenos HLA
individuales (18).
Desde la aparición de técnicas más sensibles para identificar la presencia en sangre venosa periférica
de anticuerpos antiHLA, primero mediante técnicas en fase celular de citometría de flujo, para su
uso en pruebas cruzada (Crossmatch) como por otro lado técnicas en fase sólida como ELISA, ,Flow-
PRA (19) y single antigen beads – microesferas con antígenos HLA individuales (20); esta definición
de riesgo inmunológico se ha complejizado.
Históricamente, se ha asumido por simplicidad de la interpretación clínica que el riesgo
inmunológico es una variable dicotómica, bajo o alto riesgo inmunológico. Esta variable, se definió
en relación a diferentes umbrales de porcentaje de PRA (Porcentaje de Anticuerpos Reactivos con
panel). Este parámetro es fácil de interpretar y permite además utilizarlo como una herramienta
para acordar protocolos de inmunosupresores, tanto inmunosupresión de inducción como de
mantención. Los Estudios Aleatorizados Controlados se han definido en torno a dicho parámetro y
en consecuencia la labor clínica ha emulado dichas indicaciones con mayores o menores variaciones
para aplicar los protocolos internacionales en los locales.
Sin embargo, el PRA mide la amplitud (“broad”) estimada de anticuerpos HLA asignándole una
relevancia en términos de porcentaje a cada anticuerpo HLA según su prevalencia poblacional.
Inicialmente, al efectuar dicho PRA con CDC (Complement-Dependent Cytotoxicity, conocido
también como linfocitotoxicidad dependiente de complemento) en una placa de Terasaki, se
efectuaba este cálculo dependiendo del porcentaje de pocillos que reaccionaban al lisarse los
linfocitos de una población de donantes conocidos. Sin embargo, como se utilizan como blanco
linfocitos totales, hay que tener presente que se detectan fundamentalmente anticuerpos anti HLA
clase I (21).
Si se conoce la tipificación de antígenos HLA (clase I A y B; clase II DR) de una población de linfocitos
de donantes chilenos se podría establecer la prevalencia de dichos antígenos y establecer la
importancia relativa de los mismo en nuestra población. De esta manera, se explica que dada que
la prevalencia de dichos antígenos es diferente, típicamente, A2, DR4 son antígenos muy
prevalentes, y en consecuencia tener anticuerpos contra dichos antígenos aumenta
significativamente el PRA. Al evolucionar la técnica de medición de dichos Anticuerpos HLA, a
técnicas más sensibles como la citometría de flujo y actualmente la detección de anticuerpos con
técnicas en fase sólida (microesferas con antígenos HLA individuales), se lograron determinar
anticuerpos que previamente no se detectaban con las técnicas menos sensibles. Además, estas
nuevas técnicas de medición de anticuerpos, permiten mediante programas computacionales,
efectuar una PRA virtual (calculado en base a la frecuencia antigénica de la población de donantes)
y un crossmatch virtual -XMv (presencia de anticuerpo específico anti donante determinando los
antígenos HLA no aceptables para un receptor) (22).
La disrupción de esta nueva técnica de medición de anticuerpo HLA, tuvo como consecuencia el
aumento abrupto de pacientes con PRA calculado o virtual mayor que el establecido por CDC. El
aumento del %PRA calculado con la técnica de detección de anticuerpos con técnicas en fase sólida
(microesferas con antígenos HLA individuales), se puede explicar, tanto por la mayor sensibilidad de
la técnica como por la detección de anticuerpos anti HLA clase II, principalmente DQ y DP que antes
no eran posibles de medir.
Desde la aparición de la detección de anticuerpos con técnicas en fase sólida, se han efectuado
estudios muy relevantes para utilizar dicha herramienta en un nuevo paradigma en la evaluación
del riesgo inmunológico. Entre estos intentos, destaca el grupo de Paris Transplant. En estudios
multicéntricos, retrospectivos, basados en bases de datos centralizadas y rigurosos, se logró
establecer primero que independientemente del %PRA, la presencia de anticuerpos dirigidos contra
los antígenos HLA del donante (DSA, donor specific antibody) se correlaciona con riesgo de rechazo
humoral y con pérdida del injerto a 10 años (23) . Este riesgo se relaciona con el rango de MFI, siendo
mayor en presencia de DSA con MFI >3000 y máxima con DSA >6000. Un metaanálisis publicado en
2013 (24) que revisaron 7 estudios retrospectivos, que incluyeron 1119 pacientes. En este estudio,
la presencia de ADE y crossmatch por citometría de flujo negativo, duplicó el riesgo relativo de
rechazo humoral agudo (RR 1,98; IC95% 1,36-2,89; p<0,001) y de pérdida del injerto (RR 1,76; IC95%
1,13-2,74; p=0,01). Sin embargo, la técnica de detección de anticuerpos microesferas con antígenos
HLA individuales es una técnica semicuantitativa, por lo que no se pueden establecer umbrales
comparables entre los diferentes centros del mundo. Es por esto que cada centro de
histocompatibilidad, debe definir su propio umbral de positividad, que para nuestro centro en Chile
es 500MFI. Las razones técnicas para esto exceden los objetivos de la presente guía, por lo que no
se profundizará en dicha precisión (25).
En muchos centros de trasplante del mundo y en Francia en particular, la presencia de DSA es lo que
actualmente se toma en consideración para indicar una terapia inmunosupresora de inducción
independiente del PRA. Sin embargo, existe la posibilidad teórica, que una mayor PRA determine la
presencia de un “sistema inmune más activo” y en algunos estudios retrospectivos se ha asociado
con la aparición de DSA de novo post trasplante (26). Volviendo a la importancia de la presencia de
DSA preformados, Lefaucheaur y Loupy mostraron que la mejor curva de ROC para predecir ABMR
y pérdida del injerto se lograba al detectar la presencia de DSA inmunodominante en pretrasplante
(Peak DSA) y el día del trasplante (23). Aun así aproximadamente 2/3 de los pacientes con DSA
detectados de esta manera y con MFI >3000, no hicieron ABMR ni perdieron el injerto por causa
aloinmunitaria en su seguimiento. Aunque la relevancia de DSA está establecida a firme, su
correlación con ABMR y pérdida del injerto es no es infalible. En este esfuerzo, Loupy et al mostró
en un estudio multicéntrico, poblacional de 1016 pacientes, que aquellos pacientes con anticuerpos
donante específicos fijadores de complemento tuvieron una sobrevida del injerto a 5 años sólo de
un 54%, en comparación con aquellos ADE no fijadores de complemento que tuvieron una sobrevida
del injerto del 94% (p<0,001) (27). En un posterior metaanálisis para confirmar dichos resultados
en otras cohortes y con otras técnicas de medición de anticuerpos fijadores de complemento para
C1, C3d y C4d así como también de determinar la relevancia de las subpoblaciones de
inmunoglobulinas G, mostró que la activación del complemento no sólo es una vía fisiopatológica
relevante, sino que clínica también y que su medición se correlaciona con el riesgo de ABMR y
pérdida del injerto. Así mismo, se mostró que la presencia de Ac HLA IgG 1 y 3 son más riesgosos en
términos de montar una cascada aloinmunitaria que Ac HLA IgG 2 y 4 (28).
La literatura en relación a la presencia de DSA y su capacidad de fijación de complemento, subclases
de IgG y la interpretación concomitante con otras técnicas como citometría de flujo o Matchmaker
para la asignación de órganos, medir riesgo aloinmunitario en postrasplante como es riesgo de DSA
de novo está en constante evolución.
Esto implica que la definición que se haga en esta guía estará sujeta a cambios constantes y debe
resumir no sólo la nueva información científica si no también hacerse cargo de la información
clásica, puesto que dicha información fue la utilizada para definir y asignar la inmunosupresión a
distintas cohortes de pacientes trasplantados en el mundo. Dicho esto, asumiendo que el riesgo
aloinmunitario como un “continuum” y se acuerda una definición de riesgo aloinmunitario por
razones operativas.
En esta guía el riesgo inmunológico será definido considerando las variables clásicas e introduciendo
la relevancia de los anticuerpos donantes específicos (ADE). No es posible, no introducir la variable
del PRA y/o los factores de riesgo de inmunización puesto que así se han definido para administrar
una u otra terapia en los estudios clínicos que se evaluaron en esta guía. Es así como teniendo en
consideración las variables clásicas, se considerará como factores de riesgo de inmunización o
eventos sensibilizantes, el embarazo, las transfusiones de hemoderivados y el número de
trasplantes previos).
El grado de inmunización contra antígenos HLA se expresará en relación al porcentaje de reacción
antigénica por panel - PRA (técnica de linfocitotoxicidad mediada por complemento -CDC,) y/o
medido en la actualidad en Chile y el mundo, con su contra parte virtual con antígenos HLA
individuales por microesferas con antígenos HLA individuales - PRAv. Se tomará en consideración el
punto de corte más frecuentemente utilizado en los estudios clínicos, para alto riesgo inmunológico
como PRA>20%. Sin embargo, la presencia de una ADE en sueros históricos y/o al momento del
trasplante y/o en la evolución del post trasplante se considerará como una condición de ALTO riesgo
inmunológico a cualquier PRA.
Especial consideración y cuidado, hay que tener en la situación en que tenemos PRAv<19% o
señalado en el informe del ISP como PRAv<1% que enfatiza la presencia de anticuerpos HLA pero
que pueden ser Cw, DQ, DP o DP. Al no ser anticuerpos HLA “clásicos”, estas clases de Ac HLA ,
no han sido incluidos en la medición del PRAv (clásicamente en el mundo hecha contra A, B, DR).
Por otra parte, podría suceder que, al momento del trasplante, se esté en presencia de un flow-XM
(crossmatch por citometría de flujo) negativo, pero que al probar los sueros históricos del paciente,
estos sean positivos. Se podría dar esta condición, en presencia de ADE históricos capaces de
positivizar el flow-XM en sueros históricos. En estas circunstancias, podría suceder que los ADE
estuviesen siempre presentes, por lo que el mismo tamizaje del XMv no haría pasar al receptor a la
etapa del flow-XM o en forma circunstancial, por la presencia de anticuerpos HLA preformados en
título fluctuantes que pudieron haber estado en el umbral de corte de la técnica (21). En este
contexto, será al clínico o centro de trasplante aceptar trasplantar en dichas condiciones, teniendo
en consideración que sólo es contraindicación formal para trasplante la presencia de un XM-CDC
positivo a linfocito T.
Finalmente, podría suceder que un evento sensibilizante dentro de los meses previos al trasplante
hiciera “virar” el flow-XM. Se sugiere, que, tras un evento sensibilizante arriba definido, se solicite
un estudio de antígenos individuales en clase I y II (especificidad por detección de anticuerpos con técnicas en fase sólida y NO un screening por detección de anticuerpos con técnicas en fase sólida
(29).
Actualmente se considera el dato más preciso la presencia de ADE preformados y/o al momento del
trasplante y/o en post trasplante. Es así como el grupo de trasplante de Paris, Loupy, Lefaucheur et
al; mostraron que la mejor correlación con el riesgo aloinmunitario se obtiene al obtener la
información de ADE históricos (ADE inmunodominante y su MFI peak) y al momento del trasplante
(23). La información de las subclases de IgG (30), la capacidad para fijar complemento c1 (27), c3d
(31) o c4d (28) y finalmente la titulación de ADE cuya relevancia clínica podría estar en el subgrupo
de pacientes que tienen una densidad de Ac antiHLA tal alta, teniendo falsos negativos en técnicas
de detección de Ac en fase solida (fenómeno prozona) (32).
|
Riesgo aloinmunitario |
Bajo |
Intermedio |
Alto |
|
PRAv (%) |
0 |
1-19 |
>20 |
|
XM citometria flujo |
Negativo |
Negativo |
Positivo |
|
ADE |
Negativo |
Positivo MFI 500-999 |
Positivo ≥ MFI1000 |
Nota: se sugiere considerar pacientes con eventos sensibilizantes significativos, en particular trasplante previo como pacientes de riesgo intermedio aunque no se pesquisen ADE y/o XM sea negativo. En este caso, habría que considerar la presencia de anticuerpos No HLA o a-HLA no cuantificables.
Antecedentes de Inmunosupresión
En la actualidad se dispone de múltiples esquemas de inmunosupresión tanto para inducción como
para su mantención. Esta panoplia de alternativas terapéuticas disponibles, así como la indicación
racional, balanceando riesgo (mortalidad, infección, cáncer y efecto metabólicos o cardiovasculares)
y beneficio (disminuir riesgo de rechazo y pérdida del injerto) se hace complejo de establecer. En
consecuencia, análisis individualizado y en la cabecera del enfermo es perentorio, haciendo un
análisis continuo del riesgo/beneficio de dicha inmunosupresión junto con un consentimiento
informado a los pacientes son necesarios.
Para comenzar, se deben establecer algunos paradigmas básicos:
La inmunosupresión se puede clasificar en terapias de inducción y de mantención. Ambos tipos de inducción se han propuesto para reducir la presentación antigénica por parte de las células presentadoras de Antígenos (APC – antigen presenting cell) y reducir la tasa de rechazo agudo probado por biopsia antes del año de trasplante (26). La indicación de uno u otro agente biológico, dependerá de la definición de riesgo inmunológico y otras condiciones del paciente individual. (26).
Al comparar agentes linfodepletores con antagonistas del receptor de IL-2, en pacientes de bajo riesgo inmunológico, no hubo diferencias estadísticamente significativas, reduciendo la incidencia de rechazo agudo probado por biopsia. Sin embargo, el uo de agente linfodepletores tuvo más complicaciones infecciosas (33). En una revisión sistemática de Cochrane, se mostró que al comparar la inducción con estos agentes vs placebo, consistentemente dichos fármacos lograron reducir el riesgo relativo (RR 0,77) de rechazo agudo probado por biopsia (34).
-2. En pacientes de alto riesgo inmunológico, se suele utilizar inducción con anticuerpos policlonales (Timoglobulina) o monoclonales (Alemtuzumab) depletor linfocitarios. La evidencia con depletores linfocitarios es de moderada calidad y más escasa. Al comparar estos agentes con antagonistas del receptor de IL2, esos agentes reducen el riesgo de rechazo agudo, pero aumenta el riesgo de infección y cáncer. Sin embargo, el uso de agentes linfodepletores, no incrementan la sobrevida del injerto a largo plazo. Existen escasos estudios que comparen ambos tipos de fármacos depletores linfocitarios. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD52 depletor linfocitario, que sólo ha sido aprobado por la FDA para su uso en Linfomas de estipe B y para el tratamiento de la esclerosis múltiple. La Agencia de Medicina de Europa, no aprueba este fármaco para su uso en dichas indicaciones. En trasplante renal, existen escasos estudios prospectivos aleatorizados y controlados. Adolecen de poder estadístico para establecer claramente su efecto sobre sobrevida del paciente e injerto o disminución del riesgo de rechazo agudo. En un metaanálisis (35), que incluyó 6 estudios aleatorizados controlados (446 pacientes en total) que comparaban directamente dichos agentes, mostró que no hubo diferencias significativas en reducción de rechazo agudo probado por biopsia (RR: 0.77; 95% CI: 0.51–1.18; P = .229) ni reducción de pérdida del injerto (RR: 0.81; 95% CI: 0.49–1.33; P = .411).
-3. La inmunosupresión de mantención se inicia el día del trasplante, para completar la inhibición del sistema inmunológico y evitar montar la respuesta antígeno anticuerpo a mediano y largo plazo. La inmunosupresión reduce el riesgo de rechazo agudo probado por biopsia y pérdida del injerto de causa aloinmunitaria. Actualmente, se considera como un estándar clínico, el uso combinado de inmunosupresores, incluyendo inhibidores de calcineurina y un antiproliferativo o imTOR con o sin corticoesteroides. Al comparar Tacrolimus con Ciclosporina como inmunosupresores de primera línea, Tacrolimus ha demostrado disminuir el riesgo de rechazo agudo y pérdida del injerto (36). Al comparar micofenolato con azatioprina como agente antiproliferativo, un metaanálisis reciente que incluyó 19 estudios y 3143 pacientes, mostró que el uso de micofenolato, se asoció con menor tasa de rechazo agudo (RR 0.62, 95% IC 0.55–0.87) y mejor tasa de sobrevida del injerto (RR 0.76, IC 0.59–0.98) (37).
-4. El uso acortado de esteroides o su no uso se sustenta en los conocidos efectos adversos de los mismos. Sin embargo, el uso de tacrolimus en conjunto con micofenolato o azatioprina, permiten un uso reducido tanto en tiempo como dosis de los corticoides (p ej. Llegar al mes post trasplante con prednisona en 5mg). En este contexto, los efectos adversos descritos clásicamente son menos severos.
-5. Belatacept en trasplante renal. Belatacept es una proteína de fusión compuesta por la fracción Fc de IgG1 humana unida al dominio extracelular de CTLA-4, inhibiendo la coestimulación del linfocito T (38). Belatacept tiene la aprobación de la FDA y de EMA desde 2011, basado en 2 estudios de fase 3 – BENEFIT y BENEFIT–ext (39,40). Dichos estudios compararon el uso de novo (al momento del trasplante) y como inmunosupresión primera línea a Belatacept versus Ciclosporina, en dos poblaciones diferentes, trasplantados de donantes cadavéricos con criterio estándar y donantes vivos (estudio BENEFIT) y trasplantados de donantes cadavéricos con criterio expandido (estudio BENEFIT-EXT). Este fármaco se encuentra aprobado sólo para el uso de pacientes VEB IgG (+), porque en pacientes seronegativos, el riesgo de PTLD asociado a dicho virus es mayor. Ambos estudios, se efectuaron con un diseño similar, aleatorizado (1:1:1), multicéntrico – internacional, ciego único, controlado en grupos paralelos, con un diseño de intención de tratar. Los pacientes fueron asignados a recibir un régimen intensivo vs menos intensivo de Belatacept y comparado con Ciclosporina. Todos se indujeron con Basiliximab, y recibieron de mantención micofenolato mofetil y glucocorticoides.
En el último seguimiento de BENIFIT, se observó que de un total de 666 participantes seguidos por
7 años, una reducción relativa del 43%, del desenlace combinado, de riesgo de muerte o pérdida del
injerto al compararlo con el grupo de Ciclosporina (HR, 0.57; IC 95% 0.35;0.95; P=0.02) (41) . Por
otra parte, la velocidad de filtración glomerular estimada por formula (VFGe), aumentó
significativamente durante el período de observación (p<0,001). No hubo diferencias significativas
entre los grupos al comparar la frecuencia acumulativa de efectos adversos graves.
Interesantemente, se observó un menor porcentaje de DSA en el grupo con Belatacept vs
Ciclosporina. Estos datos en estudios retrospectivos recientes han sido confirmados y han mostrado
además que dicho fármaco puede ser utilizado para cambiar de línea primaria de inmunosupresión
en caso de nefrotoxicidad por ICN, disfunción crónica del injerto o microangiopatía trombótica
asociada a ICN (42,43).
En el estudio BENEFIT- EXT, con 543 pacientes, no mostró una reducción significativa de mortalidad
o sobrevida del injerto ni de la VFGe. Por otra parte, las tasas de rechazo agudo o efectos adversos
fueron similares en ambos grupos, pero se volvió a observar una reducción de ADE comparado con
el grupo de ciclosporina (p ≤ 0.0001) (44) .