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Problema de Salud AUGE N°33

Hemofilia

Descripción y Epidemiología

La hemofilia es una enfermedad genética ligada al cromosoma X que se expresa por una disminución de Factor de coagulación VIII (hemofilia A) o del Factor IX (hemofilia B) y su principal manifestación clínica es la hemorragia. (1–3). Dado que estas proteínas (nadie utiliza el término glucoproteínas) plasmáticas tienen un papel esencial en la coagulación, las falencias de estos factores causan una generación disminuida y retraso de trombina, dando lugar alteraciones en la formación de coágulos que conducen a diátesis hemorrágica (3). Estos defectos están asociados con episodios de sangrado que afectan tejidos blandos, articulaciones y músculos. Las hemorragias repetidas provocan artropatía, con pérdida del movimiento articular (3,4).

En general, la hemofilia se hereda, pero hasta un tercio de los casos son esporádicos, es decir se manifiesta en personas donde no hay antecedentes familiares de hemofilia debido a una mutación genética de novo (1).

• Factores de riesgo:
El mayor factor de riesgo de presentar la enfermedad es el tener antecedentes familiares con este trastorno como ocurre en cualquier patología de origen genético. Otros factores de riesgo se relacionan con un diagnóstico tardío, diagnosticó erróneo y tratamiento inadecuado lo que puede provocar morbilidad y daño irreversible(4).

• Criterios clínicos de sospecha
Los criterios de sospecha clínica son:
• Persona de cualquier edad con hemorragias espontáneas o desproporcionadas al evento traumático.
• Presencia de hematomas o equimosis
• Antecedentes familiares línea materna (primos, tíos, hermanos)
• Episodios de hemorragia exagerada, hemartrosis, hematomas y equimosis desproporcionadas y hematuria.
• Prueba de coagulación TTPA polongado

Se debe tener en consideración:
• Un 30% de los que presentan esta patología no presentan antecedentes familiares conocidos.
• Los hematomas y equimosis de diversa cuantía, no siempre están relacionados a trauma.
• Las manifestaciones clínicas en la hemofilia se correlacionan directamente con el nivel de FVIII o FIX, por lo tanto pacientes con hemofilia leve pueden ser diagnosticados en la edad adulta especialmente en relación ante sangrados por cirugías o traumatismos
• Las mujeres también pueden padecer de hemofilia. Este porcentaje corresponde a aquellas portadoras con FVIII y FIX bajo lo normal (8).

• Exámenes de laboratorio ante la sospecha de la enfermedad
• Hemograma con recuento de plaquetas
• Tiempo de protrombina
• Tiempo de Tromboplastina parcial Activado
• Pruebas de mezclas para el PT y el PTT
• Tiempo de trombina
• Actividad de factor VIII
• Actividad de factor IX
• Actividad de FV, FVII, FX, FXI, FXII, FXIII
• Estudio de fibrinógeno
• Estudio de inhibidores que incluye determinación de UB
• Antígeno de von Willebrand (vWF-Ag)
• Actividad de von Willebrand
• Análisis de los multímeros de von Willebrand
• Estudio de agregación con dosis bajas de ristocetina
• Estudio de agregación plaquetaria.
• Estudio de lisis de coagulo

Diagnóstico diferencial

Todas las enfermedades congénitas y adquiridas que producen sintomatología hemorrágica deben incluirse en el diagnóstico diferencial de hemofilia. Dentro de éstas tenemos la enfermedad de von Willebrand, déficit de otros factores de coagulación II, V, VII, X, IX, XII, XIII, fibrinógeno y disfunciones plaquetarias. Algunas formas leves de hemofilia se diagnostican en edad adulta por lo que también deben incluir dentro del diagnóstico diferencial la hemofilia adquirida y déficit adquirido de otros factores de coagulación.

La presencia de inhibidores no neutralizantes debe ser considerada a cualquier edad en el diagnóstico diferencial del laboratorio.

Existen otras enfermedades que no se relacionan con alteraciones de la hemostasia y que también pueden sugerir una hemofilia como son síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de maltrato infantil.

Clasificación

Se reconocer tres niveles de gravedad de la enfermedad que están dados por el porcentaje de presencia de factor deficiente y con los cuales generalmente existe correlación clínica (Tabla 1) (8).

Tabla 1 Clasificación Hemofilia (8).

Clasificación

Nivel de Factor %

Manifestación Clínica 

Grave

< 1 %

Hemorragia espontánea de articulaciones y músculos.

Moderada

1 a 5 %

Hemorragia espontánea ocasional. Sangrado severo con trauma o cirugía.

Leve

5 a 40%

Hemorragia severa con trauma o cirugía mayor. 

Tratamiento

El tratamiento principal es la terapia de reemplazo (también conocida como terapia de sustitución), es decir, la administración del factor de coagulación deficiente para lograr una hemostasia adecuada(1,3). El tratamiento a pedido es la infusión del factor de coagulación deficiente en el momento del sangrado. La dosis adecuada, la frecuencia y el número de infusiones de concentrado dependen del tipo y la gravedad de la hemorragia(3).

Por otro lado la profilaxis es parte clave del manejo de este tipo de patologia, basandose en un tratamiento endovenoso de concentrado de factor para prevenir el sangrado y la destrucción de las articulaciones, con el objetivo de preservar la función musculoesquelética normal (3). Aunque la profilaxis se ha convertido claramente en el enfoque estándar en países con un suministro suficiente de concentrados de factor, persisten muchas incertidumbres con respecto a la edad ideal para comenzar el tratamiento. También existe incertidumbre en relación al régimen de dosificación optimo tanto al inicio como más tarde en la vida, teniendo en cuenta la actividad física; adaptación individualizada de regímenes de dosificación, que implica monitoreo de laboratorio; y resultados a largo plazo (3,8).

Epidemiología

A nivel mundial, la prevalencia de la hemofilia A es de alrededor de 1 en 5000 nacimientos masculinos, y 1 de cada 30 000 nacimientos masculinos por hemofilia B (3) Estas cifras son similares en todo el mundo, independientemente de su ascendencia u origen étnico.

La hemofilia tiene una frecuencia estimada de aproximadamente uno de cada 5.000 a 10.000 nacidos vivos (8). Estimaciones realizadas por la Federación Mundial de Hemofilia en el sondeo mundial anual del 2017, indican que el número de personas con esta enfermedad alcanza a los 196.706 (9).

La presentación más comun es la hemofilia A que representa un 80% del total de la población hemofilica (2). La hemofilia generalmente afecta a los hombres en el lado materno. Sin embargo, los genes F8 y F9 son propensos a nuevas mutaciones, y hasta 1 de 3 de todos los casos son el resultado de una mutación espontánea donde no hay antecedentes familiares previos(8).

Un informe publicado el año 2018 por la misma insitutción de un total del 1181 pacientes de 29 centros adscritos describieron que de su población 997 personas (84%) tenian diagnostico de hemofilia tipo A y 179 personas (15.2%) Hemofilia B y menos de un 1% de origen desconocido. Respecto a la edad de manejo clínico un 53.2% lo inicia antes de los 18 años y 46.8% sobre los 18 años. Respecto a la severidad del total de pacientes con hemofilia A un 54% es de tipo severa un 28% moderada y un 13% leve, con un 5% desconocida . Mientras que la hemofilia B 37% es severa un 44% moderada y un 17% leve, dejando un 2% con clasificación desconocida(9).

En Chile de acuerdo a un levantameinedo descriptivo efectuado el 2017 se reporto cerca de 1700 personas con diagnóstico confirmado de hemofilia, con una distribución etaria concentrada principalmente entre los 19 y 44 años representando el 49% del total de los hemofilicos tipo A y 52% hemofilicos tipo B (10). El 62% de las personas con hemofilia presentan hemofilia leve; 12% hemofilia moderada; 26% hemofilia grave. Dentro de esta población existe un porcentaje que presenta en forma espontánea desarrollo de anticuerpos contra la terapia de reemplazo (concentrados de FVIII y FIX) alcanzando en nuestro país durante una prevalencia de 7.9% (10).

Referencias
1. Ministerio de Salud de Chile. Guía Clínica AUGE: Hemofilia. 2013.
2. Informe de la Federación Mundial de Hemofilia: Sondeo Mundial Anual 2017. 2017.
3. Peyvandi F, Garagiola I, Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications. Vol. 388, The Lancet. Lancet Publishing Group; 2016. p. 187–97.
4. MINSAL 2013. Guía Práctica Clínica Hemofília .
5. NAGEL K, WALKER I, DECKER K, CHAN AKC, PAI MK. Comparing bleed frequency and factor concentrate use between haemophilia A and B patients. Haemophilia [Internet]. 2011 Nov 1 [cited 2020 Feb 17];17(6):872–4. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-2516.2011.02506.x
6. Santagostino E, Fasulo M. Hemophilia A and Hemophilia B: Different Types of Diseases? Semin Thromb Hemost [Internet]. 2013 Sep 8 [cited 2020 Feb 17];39(07):697–701. Available from: http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-0033-1353996
7. Clausen N, Petrini P, Claeyssens-Donadel S, Gouw SC, Liesner R. Similar bleeding phenotype in young children with haemophilia A or B: a cohort study. Haemophilia [Internet]. 2014 Nov 1 [cited 2020 Feb 17];20(6):747–55. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/hae.12470
8. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013 Jan;19(1).
9. WORLD BLEEDING DISORDERS REGISTRY 2018 DATA REPORT WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA Mission 2 Source of data 2 Acknowledgements 2.
10. World Bleeding Disorders Registry – World Federation of Hemophilia [Internet]. [cited 2020 Feb 17]. Available from: https://www.wfh.org/en/our-work-research-data/world-bleeding-disorders-registry