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Problema de Salud AUGE N°33

Hemofilia

ETD2

En personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores , el Ministerio de Salud SUGIERE el uso de profilaxis con anticuerpos monoclonales de uso en hemostasia por sobre profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass.

Comentarios del panel:
– Las personas con hemofilia A e inhibidores son el subgrupo de personas que podría obtener mayor beneficio del tratamiento con anticuerpos monoclonales.

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores ¿Se debe “usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales de uso en hemostasia” en comparación a “usar de profilaxis (liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass)”? fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Grandes: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» en comparación a «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass» son grandes.

Consideraciones Adicionales

El panel considera que para pacientes con hemofilia A con inhibidores los efectos positivos de usar anticuerpos monoclonales son clínicamente relevantes en comparación a agentes bypass.

Evidencia de investigación

PROFILAXIS CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN HEMOFILIA CON FENOTIPO HEMORRÁGICO
Población Personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores.
Intervención Profilaxis con anticuerpos monoclonales (MAb) de uso en hemostasia.
Comparación Profilaxis (liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass).

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

profilaxis con

liofilizado o agentes bypass

CON

profilaxis con

MAb

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Sangrado**

RR 0,36

(0,13 a 0,95)

1 metanálisis en red [1]***

640

por 1000

230

por 1000 

Diferencia: 410 menos

(32 a 557 menos)

image1,2

Baja

Profilaxis con anticuerpos monoclonales comparado con profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass podría disminuir los eventos de sangrado, pero la certeza de la evidencia es baja.

Secuelas

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Calidad de vida

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Dolor

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Efectos adversos

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. //RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos CON profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass están basados en los riesgos de un estudio [5]. El riesgo CON profilaxis con anticuerpos monoclonales (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento promedio a 1 año.
***Cantidad de pacientes no reportada.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (I2>90%) en el análisis de la comparación del metanálisis en red.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de comparaciones indirectas a través de un metanálisis en red.
3 Se decidió no subir certeza de evidencia por efecto grande, ya que el intervalo de confianza incluye la posibilidad de un efecto pequeño.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

1. Reyes A, Révil C, Niggli M, Chebon S, Schlagmüller S, Flacke JP, Zortel M, Paz-Priel I, Asikanius E, Hampton R, Mahajan A, Schmidt E, Edwards SC. Efficacy of emicizumab prophylaxis versus factor VIII prophylaxis for treatment of hemophilia A without inhibitors: network meta-analysis and subgroup analyses of the intra-patient comparison of the HAVEN 3 trial. Current medical research and opinion. 2019;:1.
2. A-LONG. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, Hanabusa H, Gupta N, Kulkarni R, Fogarty P, Perry D, Shapiro A, Pasi KJ, Apte S, Nestorov I, Jiang H, Li S, Neelakantan S, Cristiano LM, Goyal J, Sommer JM, Dumont JA, Dodd N, Nugent K, Vigliani G, Luk A, Brennan A, Pierce GF, A-LONG Investigators. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014;123(3):317-25.
3. HAVEN 3. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jiménez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. The New England journal of medicine. 2018;379(9):811-822.
4. LEOPOLD II. Kavakli K, Yang R, Rusen L, Beckmann H, Tseneklidou-Stoeter D, Maas Enriquez M, LEOPOLD II Study Investigators. Prophylaxis vs. on-demand treatment with BAY 81-8973, a full-length plasma protein-free recombinant factor VIII product: results from a randomized trial (LEOPOLD II). Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2015;13(3):360-9.
5. SPINART. Manco-Johnson MJ, Lundin B, Funk S, Peterfy C, Raunig D, Werk M, Kempton CL, Reding MT, Goranov S, Gercheva L, Rusen L, Uscatescu V, Pierdominici M, Engelen S, Pocoski J, Walker D, Hong W. Effect of late prophylaxis in hemophilia on joint status: a randomized trial. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2017;15(11):2115-2124.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto a la magnitud de los efectos indeseables de «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» en comparación a «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass».

Consideraciones Adicionales

El panel considera que el uso clínico de la intervención (anticuerpos monoclonales) es muy reciente, pero los efectos indeseables importantes podrían ser eventos de trombosis, pero según la experiencia clinica son casos aislados.

El panel además considera que existe incertidumbre respecto a eventuales eventos adversos a largo plazo relacionados al uso crónico de este medicamento (anticuerpos monoclonales).

Evidencia de investigación

PROFILAXIS CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN HEMOFILIA CON FENOTIPO HEMORRÁGICO
Población Personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores.
Intervención Profilaxis con anticuerpos monoclonales (MAb) de uso en hemostasia.
Comparación Profilaxis (liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass).

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

profilaxis con

liofilizado o agentes bypass

CON

profilaxis con

MAb

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Sangrado**

RR 0,36

(0,13 a 0,95)

1 metanálisis en red [1]***

640

por 1000

230

por 1000 

Diferencia: 410 menos

(32 a 557 menos)

image1,2

Baja

Profilaxis con anticuerpos monoclonales comparado con profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass podría disminuir los eventos de sangrado, pero la certeza de la evidencia es baja.

Secuelas

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Calidad de vida

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Dolor

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

Efectos adversos

Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. //RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos CON profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass están basados en los riesgos de un estudio [5]. El riesgo CON profilaxis con anticuerpos monoclonales (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento promedio a 1 año.
***Cantidad de pacientes no reportada.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (I2>90%) en el análisis de la comparación del metanálisis en red.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de comparaciones indirectas a través de un metanálisis en red.
3 Se decidió no subir certeza de evidencia por efecto grande, ya que el intervalo de confianza incluye la posibilidad de un efecto pequeño.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

1. Reyes A, Révil C, Niggli M, Chebon S, Schlagmüller S, Flacke JP, Zortel M, Paz-Priel I, Asikanius E, Hampton R, Mahajan A, Schmidt E, Edwards SC. Efficacy of emicizumab prophylaxis versus factor VIII prophylaxis for treatment of hemophilia A without inhibitors: network meta-analysis and subgroup analyses of the intra-patient comparison of the HAVEN 3 trial. Current medical research and opinion. 2019;:1.
2. A-LONG. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, Hanabusa H, Gupta N, Kulkarni R, Fogarty P, Perry D, Shapiro A, Pasi KJ, Apte S, Nestorov I, Jiang H, Li S, Neelakantan S, Cristiano LM, Goyal J, Sommer JM, Dumont JA, Dodd N, Nugent K, Vigliani G, Luk A, Brennan A, Pierce GF, A-LONG Investigators. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014;123(3):317-25.
3. HAVEN 3. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jiménez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. The New England journal of medicine. 2018;379(9):811-822.
4. LEOPOLD II. Kavakli K, Yang R, Rusen L, Beckmann H, Tseneklidou-Stoeter D, Maas Enriquez M, LEOPOLD II Study Investigators. Prophylaxis vs. on-demand treatment with BAY 81-8973, a full-length plasma protein-free recombinant factor VIII product: results from a randomized trial (LEOPOLD II). Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2015;13(3):360-9.
5. SPINART. Manco-Johnson MJ, Lundin B, Funk S, Peterfy C, Raunig D, Werk M, Kempton CL, Reding MT, Goranov S, Gercheva L, Rusen L, Uscatescu V, Pierdominici M, Engelen S, Pocoski J, Walker D, Hong W. Effect of late prophylaxis in hemophilia on joint status: a randomized trial. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2017;15(11):2115-2124.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Baja: Existe incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen pocos estudios o estos tienen limitaciones.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
 (GRADE)

Mortalidad – no reportado

CRÍTICO

Sangrado

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
 BAJA
1,2

Secuelas – no reportado

CRÍTICO

Calidad de vida – no reportado

CRÍTICO

Dolor – no reportado

CRÍTICO

Efectos adversos – no reportado

CRÍTICO

1. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (I2>90%) en el análisis de la comparación del metanálisis en red.
2. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de comparaciones indirectas a través de un metanálisis en red.
3. Se decidió no subir certeza de evidencia por efecto grande, ya que el intervalo de confianza incluye la posibilidad de un efecto pequeño.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales».

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa ni indirecta para todas las estrategias de búsqueda realizadas.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» y «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem

Intervención

Comparador

Profilaxis anticuerpos monoclonales (dosis de carga)

37.525.255

Profilaxis anticuerpos monoclonales (emizumab) (dosis de mantención – anual)

225.151.532

Agente bypass (anual)

383.832.000

Total

262.676.787

383.832.000

*El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación (es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
Referencias
1. Mercado Público, 2019
2. CENABAST, 2019

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Evidencia de investigación

La estrategia de búsqueda arrojó 5 resultados, de los cuales quedaron 4 estudios después de eliminar por duplicados. Al revisar por título y abstract, ninguno de los estudios fue seleccionado para ser incluido en el análisis, ya que no responden a la pregunta de investigación.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud se reduciría si se recomendase »usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales».

Consideraciones Adicionales

El panel considera que la barrera de viabilidad es el financiamiento de la intervención (anticuerpos monoclonales). Sin embargo, en personas con Hemofilia con inhibidores el costo es menor en comparación a agentes bypass.