Problema de Salud AUGE N°33
Hemofilia
ETD2
En personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores , el Ministerio de Salud SUGIERE el uso de profilaxis con anticuerpos monoclonales de uso en hemostasia por sobre profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass.
Comentarios del panel:
– Las personas con hemofilia A e inhibidores son el subgrupo de personas que podría obtener mayor beneficio del tratamiento con anticuerpos monoclonales.
El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores ¿Se debe “usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales de uso en hemostasia” en comparación a “usar de profilaxis (liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass)”? fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.
| Trivial | Pequeño | Moderado | Grande | Varía | No lo sé |
|---|
Grandes: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» en comparación a «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass» son grandes.
Consideraciones Adicionales
El panel considera que para pacientes con hemofilia A con inhibidores los efectos positivos de usar anticuerpos monoclonales son clínicamente relevantes en comparación a agentes bypass.
Evidencia de investigación
PROFILAXIS CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN HEMOFILIA CON FENOTIPO HEMORRÁGICO
Población Personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores.
Intervención Profilaxis con anticuerpos monoclonales (MAb) de uso en hemostasia.
Comparación Profilaxis (liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass).
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
||
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CON profilaxis con liofilizado o agentes bypass |
CON profilaxis con MAb |
Diferencia (IC 95%) |
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Mortalidad |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
|||
|
Sangrado** |
RR 0,36 (0,13 a 0,95) — 1 metanálisis en red [1]*** |
640 por 1000 |
230 por 1000 |
Diferencia: 410 menos (32 a 557 menos) |
Baja |
Profilaxis con anticuerpos monoclonales comparado con profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass podría disminuir los eventos de sangrado, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Secuelas |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
|||
|
Calidad de vida |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
|||
|
Dolor |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
|||
|
Efectos adversos |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
|||
1,2
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. //RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos CON profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass están basados en los riesgos de un estudio [5]. El riesgo CON profilaxis con anticuerpos monoclonales (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento promedio a 1 año.
***Cantidad de pacientes no reportada.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (I2>90%) en el análisis de la comparación del metanálisis en red.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de comparaciones indirectas a través de un metanálisis en red.
3 Se decidió no subir certeza de evidencia por efecto grande, ya que el intervalo de confianza incluye la posibilidad de un efecto pequeño.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.
Referencias
2. A-LONG. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, Hanabusa H, Gupta N, Kulkarni R, Fogarty P, Perry D, Shapiro A, Pasi KJ, Apte S, Nestorov I, Jiang H, Li S, Neelakantan S, Cristiano LM, Goyal J, Sommer JM, Dumont JA, Dodd N, Nugent K, Vigliani G, Luk A, Brennan A, Pierce GF, A-LONG Investigators. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014;123(3):317-25.
3. HAVEN 3. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jiménez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. The New England journal of medicine. 2018;379(9):811-822.
4. LEOPOLD II. Kavakli K, Yang R, Rusen L, Beckmann H, Tseneklidou-Stoeter D, Maas Enriquez M, LEOPOLD II Study Investigators. Prophylaxis vs. on-demand treatment with BAY 81-8973, a full-length plasma protein-free recombinant factor VIII product: results from a randomized trial (LEOPOLD II). Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2015;13(3):360-9.
5. SPINART. Manco-Johnson MJ, Lundin B, Funk S, Peterfy C, Raunig D, Werk M, Kempton CL, Reding MT, Goranov S, Gercheva L, Rusen L, Uscatescu V, Pierdominici M, Engelen S, Pocoski J, Walker D, Hong W. Effect of late prophylaxis in hemophilia on joint status: a randomized trial. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2017;15(11):2115-2124.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grande | Moderado | Pequeño | Trivial | Varía | No lo sé |
|---|
No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto a la magnitud de los efectos indeseables de «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» en comparación a «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass».
Consideraciones Adicionales
El panel considera que el uso clínico de la intervención (anticuerpos monoclonales) es muy reciente, pero los efectos indeseables importantes podrían ser eventos de trombosis, pero según la experiencia clinica son casos aislados.
El panel además considera que existe incertidumbre respecto a eventuales eventos adversos a largo plazo relacionados al uso crónico de este medicamento (anticuerpos monoclonales).
Evidencia de investigación
PROFILAXIS CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN HEMOFILIA CON FENOTIPO HEMORRÁGICO
Población Personas con hemofilia con fenotipo hemorrágico con y sin inhibidores.
Intervención Profilaxis con anticuerpos monoclonales (MAb) de uso en hemostasia.
Comparación Profilaxis (liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass).
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
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CON profilaxis con liofilizado o agentes bypass |
CON profilaxis con MAb |
Diferencia (IC 95%) |
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Mortalidad |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
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Sangrado** |
RR 0,36 (0,13 a 0,95) — 1 metanálisis en red [1]*** |
640 por 1000 |
230 por 1000 |
Diferencia: 410 menos (32 a 557 menos) |
Baja |
Profilaxis con anticuerpos monoclonales comparado con profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass podría disminuir los eventos de sangrado, pero la certeza de la evidencia es baja. |
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Secuelas |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
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Calidad de vida |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
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|
Dolor |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
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Efectos adversos |
Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada. |
— |
— |
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IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. //RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos CON profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass están basados en los riesgos de un estudio [5]. El riesgo CON profilaxis con anticuerpos monoclonales (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento promedio a 1 año.
***Cantidad de pacientes no reportada.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (I2>90%) en el análisis de la comparación del metanálisis en red.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de comparaciones indirectas a través de un metanálisis en red.
3 Se decidió no subir certeza de evidencia por efecto grande, ya que el intervalo de confianza incluye la posibilidad de un efecto pequeño.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.
Referencias
2. A-LONG. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, Hanabusa H, Gupta N, Kulkarni R, Fogarty P, Perry D, Shapiro A, Pasi KJ, Apte S, Nestorov I, Jiang H, Li S, Neelakantan S, Cristiano LM, Goyal J, Sommer JM, Dumont JA, Dodd N, Nugent K, Vigliani G, Luk A, Brennan A, Pierce GF, A-LONG Investigators. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014;123(3):317-25.
3. HAVEN 3. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jiménez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. The New England journal of medicine. 2018;379(9):811-822.
4. LEOPOLD II. Kavakli K, Yang R, Rusen L, Beckmann H, Tseneklidou-Stoeter D, Maas Enriquez M, LEOPOLD II Study Investigators. Prophylaxis vs. on-demand treatment with BAY 81-8973, a full-length plasma protein-free recombinant factor VIII product: results from a randomized trial (LEOPOLD II). Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2015;13(3):360-9.
5. SPINART. Manco-Johnson MJ, Lundin B, Funk S, Peterfy C, Raunig D, Werk M, Kempton CL, Reding MT, Goranov S, Gercheva L, Rusen L, Uscatescu V, Pierdominici M, Engelen S, Pocoski J, Walker D, Hong W. Effect of late prophylaxis in hemophilia on joint status: a randomized trial. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2017;15(11):2115-2124.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluido |
|---|
Baja: Existe incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen pocos estudios o estos tienen limitaciones.
Evidencia de investigación
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Desenlaces |
Importancia |
Certainty of the evidence |
|
Mortalidad – no reportado |
CRÍTICO |
– |
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Sangrado |
CRÍTICO |
⨁⨁◯◯ |
|
Secuelas – no reportado |
CRÍTICO |
– |
|
Calidad de vida – no reportado |
CRÍTICO |
– |
|
Dolor – no reportado |
CRÍTICO |
– |
|
Efectos adversos – no reportado |
CRÍTICO |
– |
1. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad significativa entre los estudios (I2>90%) en el análisis de la comparación del metanálisis en red.
2. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de comparaciones indirectas a través de un metanálisis en red.
3. Se decidió no subir certeza de evidencia por efecto grande, ya que el intervalo de confianza incluye la posibilidad de un efecto pequeño.
| Variabilidad importantes | Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales».
Evidencia de investigación
No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa ni indirecta para todas las estrategias de búsqueda realizadas.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass».
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros pequeños | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos importantes: La diferencia del costo entre «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» y «usar profilaxis con liofilizado factor VIII, IX o agentes bypass» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» traeria costos importantes para el sistema de salud.
Evidencia de investigación
Tabla N° 1 Precios referenciales
|
Ítem |
Intervención |
Comparador |
|
Profilaxis anticuerpos monoclonales (dosis de carga) |
37.525.255 |
– |
|
Profilaxis anticuerpos monoclonales (emizumab) (dosis de mantención – anual) |
225.151.532 |
– |
|
Agente bypass (anual) |
– |
383.832.000 |
|
Total |
262.676.787 |
383.832.000 |
*El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación (es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
Referencias
1. Mercado Público, 2019
2. CENABAST, 2019
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluido |
|---|
Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.
Evidencia de investigación
La estrategia de búsqueda arrojó 5 resultados, de los cuales quedaron 4 estudios después de eliminar por duplicados. Al revisar por título y abstract, ninguno de los estudios fue seleccionado para ser incluido en el análisis, ya que no responden a la pregunta de investigación.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos-efectividad
| Reducido | Probablemente reducido | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentado | Aumentado | Varía | No lo sé |
|---|
Reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud se reduciría si se recomendase »usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »usar de profilaxis con anticuerpos monoclonales».
Consideraciones Adicionales
El panel considera que la barrera de viabilidad es el financiamiento de la intervención (anticuerpos monoclonales). Sin embargo, en personas con Hemofilia con inhibidores el costo es menor en comparación a agentes bypass.