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Problema de Salud AUGE N°33

Hemofilia

ETD5

En personas mayores de 15 años con hemofilia con presencia de inhibidores, el Ministerio de Salud SUGIERE usar inmunotolerancia por sobre no usarla.

Comentarios del panel:
La evidencia disponible proviene de estudios realizados en niños. En esta población, la inmunotolerancia probablemente disminuye el riesgo de hemorragia. El panel considera que, si bien el efecto pudiera ser menor en la población adulta, su uso aún podría asociarse a un beneficio importante para los pacientes.
– El uso de inmunotolerancia pudiera requerir infusión endovenosa diaria. Pacientes con síntomas importantes que afecten su calidad de vida probablemente elegirían la inmunotolerancia. En cambio, pacientes con inhibidores, pero con pocos síntomas, pudieran preferir no utilizarla.
– La principal barrera para la implementación de esta recomendación es el alto costo de la inmunotolerancia en personas adultas.

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas mayores de 15 años con hemofilia con inhibidores ¿Se debe “usar inmunotolerancia para erradicar inhibidores” en comparación a “no usar”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Grandes: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar inmunotolerancia» en comparación a «no usar inmunotolerancia» son grandes.

Consideraciones Adicionales

El panel genera el juicio extrapolando la evidencia y los efectos deseables que ocurren en la población menor de 15 años.

Evidencia de investigación

INMUNOTOLERANCIA PARA ERRADICAR INHIBIDORES EN PERSONAS MAYORES DE 15 CON HEMOFILIA CON INHIBIDORES.
Población Personas mayores de 15 con hemofilia con inhibidores.
Intervención Inmunotolerancia para erradicar inhibidores.
Comparación No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

inmunotolerancia

CON

inmunotolerancia

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Un ensayo no reporta muertes en 124 personas [3]

image1,2

Baja

Usar inmunotolerancia para erradicar inhibidores en hemofilia con inhibidores podría tener poco impacto en mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja.

Sangrado**

RR 0,73

(0,59 a 0,92)

115 pacientes / 1 ensayo [3]

862

por 1000

629

por 1000

Diferencia: 233 menos

(69 a 353 menos)

image1,3

Moderada

Usar inmunotolerancia para erradicar inhibidores en hemofilia con inhibidores probablemente disminuye el riesgo de sangrado.

Dolor

El desenlace dolor no fue medido o reportado.

Calidad de vida

El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado.

Funcionalidad articular

El desenlace funcionalidad articular no fue medido o reportado.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. // RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN inmunotolerancia están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON inmunotolerancia (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Cualquier evento de sangrado.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que no está clara la secuencia de aleatorización. Además, no fue ciego para pacientes ni tratantes.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el ensayo tiene pocos pacientes para identificar eventos.
3 Se decidió no disminuir certeza de evidencia adicional pese a tratarse de evidencia indirecta, ya que si bien compara dosis alta contra dosis baja, existe una diferencia de efecto favorable para dosis alta, lo que refuerza la conclusión favorable del uso del medicamento.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

1. Athale AH, Marcucci M, Iorio A. Immune tolerance induction for treating inhibitors in people with congenital haemophilia A or B. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;4(4):CD010561.
2. van Velzen AS, Peters M, van der Bom JG, Fijnvandraat K. Effect of von Willebrand factor on inhibitor eradication in patients with severe haemophilia A: a systematic review. British journal of haematology. 2014;166(4):485-95.
3. ITI. International immune tolerance study. Dimichele DM, Hay CR. The international immune tolerance study: a multicenter prospective randomized trial in progress. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2006;4(10):2271-3.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar inmunotolerancia» en comparación a «no usar inmunotolerancia» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Consideraciones Adicionales

El panel señala que un efecto indeseable podría estar asociado a la necesidad de administración diaria de la inmunotolerancia.

Evidencia de investigación

INMUNOTOLERANCIA PARA ERRADICAR INHIBIDORES EN PERSONAS MAYORES DE 15 CON HEMOFILIA CON INHIBIDORES.
Población Personas mayores de 15 con hemofilia con inhibidores.
Intervención Inmunotolerancia para erradicar inhibidores.
Comparación No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

inmunotolerancia

CON

inmunotolerancia

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Un ensayo no reporta muertes en 124 personas [3]

image1,2

Baja

Usar inmunotolerancia para erradicar inhibidores en hemofilia con inhibidores podría tener poco impacto en mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja.

Sangrado**

RR 0,73

(0,59 a 0,92)

115 pacientes / 1 ensayo [3]

862

por 1000

629

por 1000

Diferencia: 233 menos

(69 a 353 menos)

image1,3

Moderada

Usar inmunotolerancia para erradicar inhibidores en hemofilia con inhibidores probablemente disminuye el riesgo de sangrado.

Dolor

El desenlace dolor no fue medido o reportado.

Calidad de vida

El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado.

Funcionalidad articular

El desenlace funcionalidad articular no fue medido o reportado.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. // RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN inmunotolerancia están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON inmunotolerancia (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Cualquier evento de sangrado.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que no está clara la secuencia de aleatorización. Además, no fue ciego para pacientes ni tratantes.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el ensayo tiene pocos pacientes para identificar eventos.
3 Se decidió no disminuir certeza de evidencia adicional pese a tratarse de evidencia indirecta, ya que si bien compara dosis alta contra dosis baja, existe una diferencia de efecto favorable para dosis alta, lo que refuerza la conclusión favorable del uso del medicamento.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

1. Athale AH, Marcucci M, Iorio A. Immune tolerance induction for treating inhibitors in people with congenital haemophilia A or B. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;4(4):CD010561.
2. van Velzen AS, Peters M, van der Bom JG, Fijnvandraat K. Effect of von Willebrand factor on inhibitor eradication in patients with severe haemophilia A: a systematic review. British journal of haematology. 2014;166(4):485-95.
3. ITI. International immune tolerance study. Dimichele DM, Hay CR. The international immune tolerance study: a multicenter prospective randomized trial in progress. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2006;4(10):2271-3.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia
 (GRADE)

Mortalidad

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJA1,2

Sangrado

CRÍTICO

⨁⨁⨁◯
MODERADO1,3

Dolor – no reportado

CRÍTICO

Calidad de vida – no reportado

CRÍTICO

Funcionalidad articular – no reportado

CRÍTICO

1. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que no está clara la secuencia de aleatorización. Además, no fue ciego para pacientes ni tratantes.
2. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el ensayo tiene pocos pacientes para identificar eventos.
3. Se decidió no disminuir certeza de evidencia adicional pese a tratarse de evidencia indirecta, ya que, si bien compara dosis alta contra dosis baja, existe una diferencia de efecto favorable para dosis alta, lo que refuerza la conclusión favorable del uso del medicamento.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar inmunotolerancia».

Consideraciones Adicionales

El panel destaca que depende de la sintomatología de la persona para la preferencia de esta al tratamiento.

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa ni indirecta para todas las estrategias de búsqueda realizadas.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar inmunotolerancia» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «no usar inmunotolerancia».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «usar inmunotolerancia» y «no usar inmunotolerancia» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «usar inmunotolerancia» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Consideraciones Adicionales

El panel destaca que la inmunotolerancia es individualizada y los esquemas variables. Van de bajas dosis y baja frecuencia, hasta altas dosis y frecuencia. Ej: 50UI/Kg días alternos hasta 200UI/Kg todos los días.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem

Intervención (semanal)

Intervención (anual)

Inmunotolerancia baja dosis baja frecuencia (50UI/Kg días alternos)

$ 2.741.760

$ 145.313.280

Inmunotolerancia alta dosis alta frecuencia (200UI/Kg todos los días)

$ 25.589.760

$ 1.356.257.280

Nota: La inmunotolerancia es individualizada y los esquemas variables. Van de bajas dosis y baja frecuencia, hasta altas dosis y frecuencia. Ej: 50UI/Kg días alternos hasta 200UI/Kg todos los días. Para el cálculo anual se utilizó el esquema de tratamiento otorgado por el panel, dado que se da de manera continua por al menos 1 año.
*El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación (es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
Referencia
1 Mercado Público, 2019

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Evidencia de investigación

La estrategia de búsqueda arrojó 35 resultados, de los cuales quedaron 29 estudios después de eliminar por duplicados. Al revisar por título y abstract, 6 estudios se seleccionaron para análisis de texto completo. Finalmente, ninguno de los estudios fue incluido en el análisis ya que no corresponden a la intervención o al comparador de interés o no responden la pregunta Hemofilia con respecto a la población.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud se reduciría si se recomendase »usar inmunotolerancia» dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar inmunotolerancia» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »usar inmunotolerancia» .

Consideraciones Adicionales

El panel destaca que el fármaco es el mismo, pero en mayor dosis y con mayor frecuencia de administración, lo que aumenta aun más los costos.