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Guía de Práctica Clínica - Problema de Salud AUGE N°18

Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida VIH/SIDA - Pediátrico

ETD10-2019

En niños y niñas mayores de 10 años con VIH (+) el Ministerio de Salud SUGIERE usar triterapia por sobre usar biterapia.

Comentarios del panel:
El panel considera que en aquellos niños y niñas mayores de 10 años con tratamiento exitoso definido como carga viral indetectable mantenida por más de 6 meses, sin inmunosupresión, sin comorbilidades y adherentes al tratamiento, cambiar a biterapia podría ser una opción.

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En Niños y niñas > 10 años VIH (+) en tratamiento exitoso ¿Se debe “usar triterapia” en comparación a “usar biterapia»» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables «usar triterapia» en comparación a «usar biterapia » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

TRITERAPIA COMPARADO CON BITERAPIA EN NIÑOS Y NIÑAS >10 AÑOS VIH (+) CON TRATAMIENTO EXITOSO
Pacientes Niños y niñas > 10 años VIH (+) en tratamiento exitoso.
Intervención Triterapia.
Comparación Biterapia.

Desenlaces**

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON
 biterapia

CON
 triterapia

Diferencia

(IC 95%)

Mantención de supresión virológica

RR 1,0

(0,97 a 1,04)

1447 pacientes / 9 ensayos [4-12]

855

por 1000

855

por 1000

Diferencia: 0

(26 menos a 34 más)

image1,2,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en mantención de supresión virológica.

Progresión a SIDA

Un ensayo [10] con 239 pacientes midió progresión a etapa SIDA, sin embargo no hubo eventos en ninguno de los dos grupos.

image1,3

Baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en progresión a SIDA, pero la certeza de la evidencia es baja.

Adherencia

Un ensayo [5] utilizó una escala de autoreporte de adherencia (sin mayor especificación) que reportó una disminución de un 2% (4 menos a 1% más). Otro ensayo [6] evaluando de una forma similar, reporta que no hubo diferencias (sin datos cuantitativos). Finalmente, un tercer ensayo [8] usando escala de autoreporte de 0 a 4 puntos (mayor puntaje peor adherencia), reporta un promedio de 0,32 puntos para triterapia y un promedio 0,06 para biterapia (no reporta desviación estándar).

image1,3

Baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en adherencia, pero la certeza de la evidencia es baja.

Resistencia

RR 0,73

(0,09 a 5,95)

554 pacientes / 3 ensayos [6,10,11]

11

por 1000

8

por 1000

Diferencia: 3 menos

(10 menos a 54 más)

image1,2,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en resistencia.

Progresión diálisis***

No se encontró ningún ensayo evaluando progresión a diálisis. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta:
 

Tres ensayos [5,8,11] reportaron un cambio en la velocidad de filtración glomerular (VFG) de 7,29 ml/min mejor en el grupo triterapia (DM: 7,29; IC 95% 3,53 a 11,04 más).

image1,2,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría disminuir la progresión a diálisis.

Fracturas

No se encontró ningún ensayo evaluando fracturas. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta:

 

Dos ensayos [8, 12] reportaron sin cambios en densidad ósea en pelvis, columna y fémur.

image1,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría tener poco impacto en fracturas.

Efectos adversos 

RR 1,14

(1,03 a 1,27)

785 pacientes / 4 ensayos [5,7,9,10]

573

por 1000

653

por 1000

Diferencia: 80 más

(17 a 155 más)

image

Alta

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso aumenta los efectos adversos

IC 95%: Intervalo de confianza del 95% // RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN biterapia están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON triterapia (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento entre 48 y 110 semanas.
***Función renal medido a través de la velocidad de filtración glomerular, la cual a mayor puntaje mejor función renal. No se identificaron estudios que midan la diferencia mínima clínicamente relevante en esta población.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que ningún ensayo fue ciego. Además, en 4 ensayos [4, 6, 8, 9] no estaba clara la generación de la secuencia de aleatorización ni el ocultamiento de ésta.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva una decisión diferente.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la evidencia proviene de adultos, excepto en el desenlace de efectos adversos, donde es esperable que incluso los efectos adversos sean mayores. En el desenlace progresión a diálisis y función renal se disminuyó un nivel adicional por reportarse a través de desenlaces sustitutos.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

1. Baril JG, Angel JB, Gill MJ, Gathe J, Cahn P, van Wyk J, Walmsley S. Dual Therapy Treatment Strategies for the Management of Patients Infected with HIV: A Systematic Review of Current Evidence in ARV-Naive or ARV-Experienced, Virologically Suppressed Patients. PloS one. 2016;11(2):e0148231.
2. Höring S, Löffler B, Pletz MW, Rößler S, Weis S, Schleenvoigt BT. Dual antiretroviral therapy with tenofovir (TDF) and darunavir/ritonavir (DRV/RTV) in an HIV-1 positive patient: a case report, review, and meta-analysis of the literature on dual treatment strategies using protease inhibitors in combination with an NRTI. Infection. 2018;46(5):599-605.
3. Perez-Molina JA, Pulido F, Di Giambenedetto S, Ribera E, Moreno S, Zamora J, Coscia C, Alejos B, Pitch J, Gatell JM, De Luca A, Arribas JR. Individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials of dual therapy with a boosted PI plus lamivudine for maintenance of virological suppression: GeSIDA study 9717. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2018;73(11):2927-2935.
4. A5116. Fischl MA, Collier AC, Mukherjee AL, Feinberg JE, Demeter LM, Tebas P, Giuliano M, Dehlinger M, Garren K, Brizz B, Bassett R. Randomized open-label trial of two simplified, class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. AIDS (London, England). 2007;21(3):325-33.
5. ATLAS-M. Di Giambenedetto S, Fabbiani M, Quiros Roldan E, Latini A, D’Ettorre G, Antinori A, Castagna A, Orofino G, Francisci D, Chinello P, Madeddu G, Grima P, Rusconi S, Di Pietro M, Mondi A, Ciccarelli N, Borghetti A, Focà E, Colafigli M, De Luca A, Cauda R, Atlas-M Study Group. Treatment simplification to atazanavir/ritonavir + lamivudine versus maintenance of atazanavir/ritonavir + two NRTIs in virologically suppressed HIV-1-infected patients: 48 week results from a randomized trial (ATLAS-M). The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2017;72(4):1163-1171.
6. BATAR. Cohen C, Green J, Olivet H, Khanlou H, Burman W, Corales R. A randomized pilot study of tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) + boosted atazanavir (ATV/r) vs. raltegravir (RAL BID) + ATV/r vs. RAL BID + ATV BID. Journal of the International AIDS Society. 2012;15(suppl 4):18279.
7. DUAL-GESIDA 8014-RIS-EST45. Pulido F, Ribera E, Lagarde M, Pérez-Valero I, Palacios R, Iribarren JA, Payeras A, Domingo P, Sanz J, Cervero M, Curran A, Rodríguez-Gómez FJ, Téllez MJ, Ryan P, Barrufet P, Knobel H, Rivero A, Alejos B, Yllescas M, Arribas JR, DUAL-GESIDA-8014-RIS-EST45 Study Group. Dual Therapy With Darunavir and Ritonavir Plus Lamivudine vs Triple Therapy With Darunavir and Ritonavir Plus Tenofovir Disoproxil Fumarate and Emtricitabine or Abacavir and Lamivudine for Maintenance of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viral Suppression: Randomized, Open-Label, Noninferiority DUAL-GESIDA 8014-RIS-EST45 Trial. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2017;65(12):2112-2118.
8. KITE. Ofotokun I, Sheth AN, Sanford SE, Easley KA, Shenvi N, White K, Eaton ME, Del Rio C, Lennox JL. A switch in therapy to a reverse transcriptase inhibitor sparing combination of lopinavir/ritonavir and raltegravir in virologically suppressed HIV-infected patients: a pilot randomized trial to assess efficacy and safety profile: the KITE study. AIDS research and human retroviruses. 2012;28(10):1196-206.
9. NEKA. Negredo E, Moltó J, Burger D, Côté H, Miró O, Ribalta J, Martínez E, Puig J, Ruiz L, Salazar J, López S, Montaner J, Rey-Joly C, Clotet B. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2005;38(1):47-52.
10. OLE. Arribas JR, Girard PM, Landman R, Pich J, Mallolas J, Martínez-Rebollar M, Zamora FX, Estrada V, Crespo M, Podzamczer D, Portilla J, Dronda F, Iribarren JA, Domingo P, Pulido F, Montero M, Knobel H, Cabié A, Weiss L, Gatell JM, OLE/RIS-EST13 Study Group. Dual treatment with lopinavir-ritonavir plus lamivudine versus triple treatment with lopinavir-ritonavir plus lamivudine or emtricitabine and a second nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor for maintenance of HIV-1 viral suppression (OLE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet. Infectious diseases. 2015;15(7):785-92.
11. SALT. Perez-Molina JA, Rubio R, Rivero A, Pasquau J, Suárez-Lozano I, Riera M, Estébanez M, Santos J, Sanz-Moreno J, Troya J, Mariño A, Antela A, Navarro J, Navarro J, Esteban H, Moreno S, GESIDA 7011 Study Group. Dual treatment with atazanavir-ritonavir plus lamivudine versus triple treatment with atazanavir-ritonavir plus two nucleos(t)ides in virologically stable patients with HIV-1 (SALT): 48 week results from a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet. Infectious diseases. 2015;15(7):775-84.
12. SPARE. Nishijima T, Gatanaga H, Shimbo T, Komatsu H, Endo T, Horiba M, Koga M, Naito T, Itoda I, Tei M, Fujii T, Takada K, Yamamoto M, Miyakawa T, Tanabe Y, Mitsuya H, Oka S, SPARE study team. Switching tenofovir/emtricitabine plus lopinavir/r to raltegravir plus Darunavir/r in patients with suppressed viral load did not result in improvement of renal function but could sustain viral suppression: a randomized multicenter trial. PloS one. 2013;8(8):e73639.
13. Calin R, Valantin M-A, Simon A, Paris L, Tubiana R, Schneider L. Raltegravir/etravirine dual therapy as a virologically safe treatment option in suppressed HIV-1- infected patients without previous NNRTI failure. 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. 2013;June 30-July 3; Kuala Lumpur, Malaysia.
14. Calza L, Vanino E, Colangeli V, Manfredi R, Borderi M, Puggioli C. Simplification to dual therapy containing raltegravir and darunavir/ritonavir in HIV-infected patients on virologically suppressed therapy including nucleoside/nucleotide analogoues and ritonavir-boosted protease inhibitors. 14th European AIDS Clinical Society Conference. 2013;October 16–19; Brussels, Belgium.
15. Cotte L, Durant J, Brochier C, Andre P, Cottalorda J, Pradat P. Safety and efficacy of a maraviroc-raltegravir combination following a 6 month induction phase with maraviroc-raltegravir-tenfovir-emtricitabine in naive HIV-1 infected patients with CCR5 virus: interim analysis of the No Nuc No Boost study. 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. 2013;June 30-July 3; Kuala Lumpur, Malaysia.
16. Katlama C, Assoumou L, Valantin M-A, Duvivier C, Soulie C, Chablais L. Maraviroc plus raltegravir dual therapy in aviremic HIV infected patients with lipodystrophy: results from the ROCnRAL ANRS 157 study. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2013;March 3–6; Atlanta, GA.
17. Reliquet V, Chirouze C, Allavena C, Muret P, Peytavin G, André-Garnier E, Bettinger D, Ferré V, Hoen B, Raffi F. Nevirapine-raltegravir combination, an NRTI and PI/r sparing regimen, as maintenance antiretroviral therapy in virologically suppressed HIV-1-infected patients. Antiviral therapy. 2014;19(1):117-23.
18. Ruane PJ, Wolfe PR. Dual maintenance therapy with raltegravir 400 mg BID with atazanavir 400 mg QD in patients with no prior PI resistance and intolerance to other ATV regimens: follow up report. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2010;September 12–15; Boston, MA.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar triterapia» en comparación a «usar biterapia» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

TRITERAPIA COMPARADO CON BITERAPIA EN NIÑOS Y NIÑAS >10 AÑOS VIH (+) CON TRATAMIENTO EXITOSO
Pacientes Niños y niñas > 10 años VIH (+) en tratamiento exitoso.
Intervención Triterapia.
Comparación Biterapia.

Desenlaces**

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON
 biterapia

CON
 triterapia

Diferencia

(IC 95%)

Mantención de supresión virológica

RR 1,0

(0,97 a 1,04)

1447 pacientes / 9 ensayos [4-12]

855

por 1000

855

por 1000

Diferencia: 0

(26 menos a 34 más)

image1,2,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en mantención de supresión virológica.

Progresión a SIDA

Un ensayo [10] con 239 pacientes midió progresión a etapa SIDA, sin embargo no hubo eventos en ninguno de los dos grupos.

image1,3

Baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en progresión a SIDA, pero la certeza de la evidencia es baja.

Adherencia

Un ensayo [5] utilizó una escala de autoreporte de adherencia (sin mayor especificación) que reportó una disminución de un 2% (4 menos a 1% más). Otro ensayo [6] evaluando de una forma similar, reporta que no hubo diferencias (sin datos cuantitativos). Finalmente, un tercer ensayo [8] usando escala de autoreporte de 0 a 4 puntos (mayor puntaje peor adherencia), reporta un promedio de 0,32 puntos para triterapia y un promedio 0,06 para biterapia (no reporta desviación estándar).

image1,3

Baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en adherencia, pero la certeza de la evidencia es baja.

Resistencia

RR 0,73

(0,09 a 5,95)

554 pacientes / 3 ensayos [6,10,11]

11

por 1000

8

por 1000

Diferencia: 3 menos

(10 menos a 54 más)

image1,2,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría hacer poca diferencia en resistencia.

Progresión diálisis***

No se encontró ningún ensayo evaluando progresión a diálisis. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta:
 

Tres ensayos [5,8,11] reportaron un cambio en la velocidad de filtración glomerular (VFG) de 7,29 ml/min mejor en el grupo triterapia (DM: 7,29; IC 95% 3,53 a 11,04 más).

image1,2,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría disminuir la progresión a diálisis.

Fracturas

No se encontró ningún ensayo evaluando fracturas. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta:

 

Dos ensayos [8, 12] reportaron sin cambios en densidad ósea en pelvis, columna y fémur.

image1,3

Muy baja

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso podría tener poco impacto en fracturas.

Efectos adversos 

RR 1,14

(1,03 a 1,27)

785 pacientes / 4 ensayos [5,7,9,10]

573

por 1000

653

por 1000

Diferencia: 80 más

(17 a 155 más)

image

Alta

Mantener triterapia comparado con cambiar a biterapia en niños y niñas con VIH (+) con tratamiento exitoso aumenta los efectos adversos

IC 95%: Intervalo de confianza del 95% // RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN biterapia están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON triterapia (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento entre 48 y 110 semanas.
***Función renal medido a través de la velocidad de filtración glomerular, la cual a mayor puntaje mejor función renal. No se identificaron estudios que midan la diferencia mínima clínicamente relevante en esta población.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que ningún ensayo fue ciego. Además, en 4 ensayos [4, 6, 8, 9] no estaba clara la generación de la secuencia de aleatorización ni el ocultamiento de ésta.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva una decisión diferente.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la evidencia proviene de adultos, excepto en el desenlace de efectos adversos, donde es esperable que incluso los efectos adversos sean mayores. En el desenlace progresión a diálisis y función renal se disminuyó un nivel adicional por reportarse a través de desenlaces sustitutos.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

1. Baril JG, Angel JB, Gill MJ, Gathe J, Cahn P, van Wyk J, Walmsley S. Dual Therapy Treatment Strategies for the Management of Patients Infected with HIV: A Systematic Review of Current Evidence in ARV-Naive or ARV-Experienced, Virologically Suppressed Patients. PloS one. 2016;11(2):e0148231.
2. Höring S, Löffler B, Pletz MW, Rößler S, Weis S, Schleenvoigt BT. Dual antiretroviral therapy with tenofovir (TDF) and darunavir/ritonavir (DRV/RTV) in an HIV-1 positive patient: a case report, review, and meta-analysis of the literature on dual treatment strategies using protease inhibitors in combination with an NRTI. Infection. 2018;46(5):599-605.
3. Perez-Molina JA, Pulido F, Di Giambenedetto S, Ribera E, Moreno S, Zamora J, Coscia C, Alejos B, Pitch J, Gatell JM, De Luca A, Arribas JR. Individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials of dual therapy with a boosted PI plus lamivudine for maintenance of virological suppression: GeSIDA study 9717. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2018;73(11):2927-2935.
4. A5116. Fischl MA, Collier AC, Mukherjee AL, Feinberg JE, Demeter LM, Tebas P, Giuliano M, Dehlinger M, Garren K, Brizz B, Bassett R. Randomized open-label trial of two simplified, class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. AIDS (London, England). 2007;21(3):325-33.
5. ATLAS-M. Di Giambenedetto S, Fabbiani M, Quiros Roldan E, Latini A, D’Ettorre G, Antinori A, Castagna A, Orofino G, Francisci D, Chinello P, Madeddu G, Grima P, Rusconi S, Di Pietro M, Mondi A, Ciccarelli N, Borghetti A, Focà E, Colafigli M, De Luca A, Cauda R, Atlas-M Study Group. Treatment simplification to atazanavir/ritonavir + lamivudine versus maintenance of atazanavir/ritonavir + two NRTIs in virologically suppressed HIV-1-infected patients: 48 week results from a randomized trial (ATLAS-M). The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2017;72(4):1163-1171.
6. BATAR. Cohen C, Green J, Olivet H, Khanlou H, Burman W, Corales R. A randomized pilot study of tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) + boosted atazanavir (ATV/r) vs. raltegravir (RAL BID) + ATV/r vs. RAL BID + ATV BID. Journal of the International AIDS Society. 2012;15(suppl 4):18279.
7. DUAL-GESIDA 8014-RIS-EST45. Pulido F, Ribera E, Lagarde M, Pérez-Valero I, Palacios R, Iribarren JA, Payeras A, Domingo P, Sanz J, Cervero M, Curran A, Rodríguez-Gómez FJ, Téllez MJ, Ryan P, Barrufet P, Knobel H, Rivero A, Alejos B, Yllescas M, Arribas JR, DUAL-GESIDA-8014-RIS-EST45 Study Group. Dual Therapy With Darunavir and Ritonavir Plus Lamivudine vs Triple Therapy With Darunavir and Ritonavir Plus Tenofovir Disoproxil Fumarate and Emtricitabine or Abacavir and Lamivudine for Maintenance of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viral Suppression: Randomized, Open-Label, Noninferiority DUAL-GESIDA 8014-RIS-EST45 Trial. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2017;65(12):2112-2118.
8. KITE. Ofotokun I, Sheth AN, Sanford SE, Easley KA, Shenvi N, White K, Eaton ME, Del Rio C, Lennox JL. A switch in therapy to a reverse transcriptase inhibitor sparing combination of lopinavir/ritonavir and raltegravir in virologically suppressed HIV-infected patients: a pilot randomized trial to assess efficacy and safety profile: the KITE study. AIDS research and human retroviruses. 2012;28(10):1196-206.
9. NEKA. Negredo E, Moltó J, Burger D, Côté H, Miró O, Ribalta J, Martínez E, Puig J, Ruiz L, Salazar J, López S, Montaner J, Rey-Joly C, Clotet B. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2005;38(1):47-52.
10. OLE. Arribas JR, Girard PM, Landman R, Pich J, Mallolas J, Martínez-Rebollar M, Zamora FX, Estrada V, Crespo M, Podzamczer D, Portilla J, Dronda F, Iribarren JA, Domingo P, Pulido F, Montero M, Knobel H, Cabié A, Weiss L, Gatell JM, OLE/RIS-EST13 Study Group. Dual treatment with lopinavir-ritonavir plus lamivudine versus triple treatment with lopinavir-ritonavir plus lamivudine or emtricitabine and a second nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor for maintenance of HIV-1 viral suppression (OLE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet. Infectious diseases. 2015;15(7):785-92.
11. SALT. Perez-Molina JA, Rubio R, Rivero A, Pasquau J, Suárez-Lozano I, Riera M, Estébanez M, Santos J, Sanz-Moreno J, Troya J, Mariño A, Antela A, Navarro J, Navarro J, Esteban H, Moreno S, GESIDA 7011 Study Group. Dual treatment with atazanavir-ritonavir plus lamivudine versus triple treatment with atazanavir-ritonavir plus two nucleos(t)ides in virologically stable patients with HIV-1 (SALT): 48 week results from a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet. Infectious diseases. 2015;15(7):775-84.
12. SPARE. Nishijima T, Gatanaga H, Shimbo T, Komatsu H, Endo T, Horiba M, Koga M, Naito T, Itoda I, Tei M, Fujii T, Takada K, Yamamoto M, Miyakawa T, Tanabe Y, Mitsuya H, Oka S, SPARE study team. Switching tenofovir/emtricitabine plus lopinavir/r to raltegravir plus Darunavir/r in patients with suppressed viral load did not result in improvement of renal function but could sustain viral suppression: a randomized multicenter trial. PloS one. 2013;8(8):e73639.
13. Calin R, Valantin M-A, Simon A, Paris L, Tubiana R, Schneider L. Raltegravir/etravirine dual therapy as a virologically safe treatment option in suppressed HIV-1- infected patients without previous NNRTI failure. 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. 2013;June 30-July 3; Kuala Lumpur, Malaysia.
14. Calza L, Vanino E, Colangeli V, Manfredi R, Borderi M, Puggioli C. Simplification to dual therapy containing raltegravir and darunavir/ritonavir in HIV-infected patients on virologically suppressed therapy including nucleoside/nucleotide analogoues and ritonavir-boosted protease inhibitors. 14th European AIDS Clinical Society Conference. 2013;October 16–19; Brussels, Belgium.
15. Cotte L, Durant J, Brochier C, Andre P, Cottalorda J, Pradat P. Safety and efficacy of a maraviroc-raltegravir combination following a 6 month induction phase with maraviroc-raltegravir-tenfovir-emtricitabine in naive HIV-1 infected patients with CCR5 virus: interim analysis of the No Nuc No Boost study. 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. 2013;June 30-July 3; Kuala Lumpur, Malaysia.
16. Katlama C, Assoumou L, Valantin M-A, Duvivier C, Soulie C, Chablais L. Maraviroc plus raltegravir dual therapy in aviremic HIV infected patients with lipodystrophy: results from the ROCnRAL ANRS 157 study. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2013;March 3–6; Atlanta, GA.
17. Reliquet V, Chirouze C, Allavena C, Muret P, Peytavin G, André-Garnier E, Bettinger D, Ferré V, Hoen B, Raffi F. Nevirapine-raltegravir combination, an NRTI and PI/r sparing regimen, as maintenance antiretroviral therapy in virologically suppressed HIV-1-infected patients. Antiviral therapy. 2014;19(1):117-23.
18. Ruane PJ, Wolfe PR. Dual maintenance therapy with raltegravir 400 mg BID with atazanavir 400 mg QD in patients with no prior PI resistance and intolerance to other ATV regimens: follow up report. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2010;September 12–15; Boston, MA.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
 (GRADE)

Mantención de Supresión virológica

CRÍTICO

◯◯◯
 MUY BAJA
a,b,c

Progresión de la enfermedad

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
 BAJA
a,c

Adherencia

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
 BAJA
a,c

Resistencia

IMPORTANTE

◯◯◯
 MUY BAJA
a,b,c

Progresión a dialisis

IMPORTANTE

◯◯◯
 MUY BAJA
a,b,c

Fracturas

IMPORTANTE

◯◯◯
 MUY BAJA
a,b,c

Efectos adversos

IMPORTANTE

⨁⨁⨁⨁
 ALTA

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que ningún ensayo fue ciego. Además, en 4 ensayos [4, 6, 8, 9] no estaba clara la generación de la secuencia de aleatorización ni el ocultamiento de ésta.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva una decisión diferente.
c. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la evidencia proviene de adultos, excepto en el desenlace de efectos adversos, donde es esperable que incluso los efectos adversos sean mayores. En el desenlace progresión a diálisis y función renal se disminuyó un nivel adicional por reportarse a través de desenlaces sustitutos.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar triterapia».

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa o indirecta en todas las estrategias de búsqueda realizadas.
Sin embargo, se identificó un estudio publicado en 2016 (1), que investigó los desafíos a la adherencia a la terapia antirretroviral combinada entre la población pediátrica. Se analizaron factores individuales, institucionales y sociales que podrían estar asociados con el papel de los cuidadores en la adherencia al tratamiento de niños y adolescentes que viven con el VIH. Con base en entrevistas semiestructuradas y cuestionarios aplicados a 69 cuidadores atendidos en servicios pediátricos de SIDA de cinco macro regiones brasileñas. Los investigadores observaron que los cuidadores adherentes tenían una mejor aceptación del diagnóstico y el tratamiento, tenían menos probabilidades de sufrir discriminación y aislamiento social secundario al estigma del SIDA, tendían a creer en la eficacia del tratamiento y a ser más optimista sobre las perspectivas de vida de niños y adolescentes que viven con el VIH.
Se identificó otro estudio publicado en 2012 (2), con abordaje cualitativo, realizado en Porto Alegre y Santa María, Brasil, con el objetivo de revelar la percepción y la experiencia de 7 niños entre 5 y 10 años de edad, durante el período de 2006 hasta 2010, con respecto al tratamiento antirretroviral. Se utilizó el análisis temático de las cuales se obtuvieron los siguientes resultados: el diario medicamentoso del niño; la atención familiar en la adhesión al tratamiento antirretroviral; la atención profesional: la percepción de los niños con infección.
Se observó que los niños enfrentan adversidades, conocen y valoran el tratamiento a pesar del movimiento paradojal de rechazo/aceptación manifestado por la lucha contra el síndrome.
El tamaño de los comprimidos, a su vez, es parte del mundo de los niños, y ellos deben lidiar con las adversidades de un tratamiento complejo, considerando la cantidad y frecuencia de la medicación, el mal sabor, el tamaño de las cápsulas, el cumplimiento de la dosificación, los efectos secundarios, lo que resulta en un cambio en su rutina de acuerdo con el esquema y el formato de los medicamentos terapéuticos.
Es destacable el silencio sobre su estado de salud que impregnó los testimonios, a menudo caracterizados por el aislamiento social del niño como una estrategia de protección de la familia y cuidadores contra los prejuicios que acompañan a esta enfermedad.
En el tratamiento, la droga asume centralidad en su rutina diaria, y el niño toma conciencia del espacio físico para el almacenamiento, con respecto a la cantidad, frecuencia y horario para la administración del medicamento.
“Mi mamá me da (medicina) […] La medicina está al lado del fregadero, que es la mesa (Cr1).”
“Hay uno que es realmente malo, el de las 11 en punto, parece ser el Kaletra o el AZT, es líquido y sabe mal […]. La de las 12 en punto es dulce y la de las 9 en punto sabe a fresa (Cr2).”
“Hay tres en la mañana, en ayunas, ¿sabes? Después, dos después del desayuno y cuatro por la noche (Cr6).”
“Los tomo por la mañana y dos veces por la tarde (Cr9).”
Los efectos adversos también están presentes en el habla de los niños que hacen correlaciones del tipo de medicamento con las formas de administración y sus efectos.
“La primera vez que tomé esa mala medicina y tomé sin nada para beber, porque no sabía, así que lo tomé con agua, los otros días que tomé. Solía vomitar, ahora ya no vomito (Cr2).”
“No, no el Kaletra, solo me quemó la boca. Quema la boca con Kaletra. Me duele la boca porque es muy fuerte (Cr1).”
Incluso con las dificultades para cumplir con el tratamiento, los niños lo consideran bueno y positivo para su salud.
“Es que no quiero quedarme en el hospital […] tenemos que tomarlos para estar bien (Cr2).”
Es posible notar que incluso los niños que no conocen su diagnóstico, denotan conocimiento sobre el tratamiento, las peculiaridades de cada uno de los medicamentos que usan; por ejemplo, el sabor y la forma en que se presentan. Por lo tanto, entre los factores que contribuyen o no a la adherencia al tratamiento, es importante enfatizar la cantidad de medicamentos, la cantidad de píldoras, la cantidad de dosis por día, la duración del esquema propuesto, la interferencia en las actividades y el estilo de vida del paciente.
Entre los factores considerados contribuyentes a la no adherencia al tratamiento, aún podemos resaltar la privacidad o el miedo a la divulgación del tratamiento, el olvido de tomar medicamentos, la frecuencia de asistencia al servicio de salud, el tamaño de las tabletas o cápsulas por la dificultad para tragarlas, el mal sabor de los antirretrovirales líquidos y los efectos adversos.
Es importante destacar la necesidad de tres niveles de compromiso con el éxito de la adhesión: los relacionados con el servicio (pruebas de laboratorio, especialidades, horarios agendados, vinculación y acogida), la calidad de la atención brindada por los profesionales de la salud (escuchar, interactuar, educar, ajustar su idioma, entre otros); y finalmente, la participación del niño y la familia en la aceptación del tratamiento utilizando estrategias para cuidarse a sí mismos y al otro. Desde la perspectiva de la vida futura y con calidad para estos niños, se considera que mantener la conducta de adherencia al tratamiento, es esencial para obtener buenos resultados terapéuticos.

Referencias
1. Maria Letícia Santos Cruz, Claudete A. Araújo Cardoso, Mariana Q. Darmont, “Children and Adolescents with Perinatal HIV-1 Infection: Factors Associated with Adherence to Treatment in the Brazilian Context”, Int. J. Environ. Res. Public Health 2016, 13, 615.
2. Maria da Graça Corso da Motta, Eva Neri Rubim Pedro, Eliane Tatsch Neves, “Child with hiv/aids

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que ninguna de las alternativas es superior a la otra, pudiendo ofrecerse ambas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » usar triterapia» y » usar biterapia» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »usar triterapia» no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente aumentada: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente aumentaría si se recomendase »usar triterapia» , dado que en la actualidad existe acceso a ella, pero es una intervención que en ocasiones no se utiliza en poblaciones desventajadas.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar triterapia» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »usar triterapia» .