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Guía de Práctica Clínica

Asma Bronquial moderada y grave en menores de 15 años

4- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

En personas menores de 15 años con asma severa resistente a tratamiento el Ministerio de Salud SUGIERE USAR Omalizumab por sobre corticoides orales permanentes.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Grande: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco) son grandes, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Pacientes

Niños menores de 15 años con asma (que requiere corticoides orales)

Intervención

Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco)

Comparación

Placebo (adicionado al tratamiento máximo)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

Omalizumab

CON

Omalizumab

Diferencia

(IC 95%)

Exacerbación clínicamente significativa

RR 0,69

(0,59 a 0,80)

(3 ensayos/
1.329 pacientes) [7-9]

406
por 1000

280
por 1000

Diferencia: 126 pacientes menos por 1.000

(167 menos a 81 menos)

⊕⊕⊕◯1,2

Moderada

Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones clínicamente significativas.

Exacerbación que requiere hospitalización

RR 0,35

(0,20 a 0,64)

(3 ensayos/
1.381 pacientes) [7-9]

47
por 1000

17
por 1000

Diferencia: 30 pacientes menos por 1.000

(38 menos 17 menos)

⊕⊕⊕◯1,2

Moderada

Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones que requieren hospitalización.

Efectos adversos serios

RR 0,91

(0,58 a 1,42)

(3 ensayos/
1.381 pacientes) [7-9]

57
por 1000

52
por 1000

Diferencia: 5 pacientes menos por 1.000

(24 menos a 24 más)

⊕⊕⊕◯1

Moderada

Omalizumab probablemente no se asocia a efectos adversos serios.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group.
*Los riesgos SIN omalizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON omalizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
1 Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo. 2/3 ensayos tienen riesgo no claro en la generación de la secuencia de aleatorización, todos tienen riesgo no claro en el ocultamiento de la secuencia y 2 tienen riesgo no claro en reporte selectivo de los desenlaces.
2 La evidencia es indirecta dado que la definición de asma severa se basa en el requerimiento de corticoides (no orales) + un segundo fármaco + al menos dos exacerbaciones. La pregunta analizada considera el uso de corticoides orales. Sin embargo, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que se consideró razonablemente similar el nivel de severidad de interés

Referencia

1. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;1(1):CD003559.
2. Corren J, Kavati A, Ortiz B, A Colby J, Ruiz K, A Maiese B, M Cadarette S, A Panettieri R. Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: A systematic literature review. Allergy and asthma proceedings. 2017;38(4):250-263.
3. Lai T, Wang S, Xu Z, Zhang C, Zhao Y, Hu Y, Cao C, Ying S, Chen Z, Li W, Wu B, Shen H. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Scientific reports. 2015;5:8191
4. Norman G, Faria R, Paton F, Llewellyn A, Fox D, Palmer S, Clifton I, Paton J, Woolacott N, McKenna C. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England). 2013;17(52):1-342.
5. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest. 2011;139(1):28-35.
6. Rodrigo GJ, Neffen H. Systematic review on the use of omalizumab for the treatment of asthmatic children and adolescents. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2015;26(6):551-6.
7. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, Taylor AF, Rohane P. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics. 2001;108(2):E36.
8. Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. The Journal of allergy and clinical immunology. 2009;124(6):1210-6.
9. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, Gruchalla RS, Kattan M, Teach SJ, Pongracic JA, Chmiel JF, Steinbach SF, Calatroni A, Togias A, Thompson KM, Szefler SJ, Sorkness CA. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. The New England journal of medicine. 2011;364(11):1005-15

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables de Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco) son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Pacientes

Niños menores de 15 años con asma (que requiere corticoides orales)

Intervención

Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco)

Comparación

Placebo (adicionado al tratamiento máximo)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

Omalizumab

CON

Omalizumab

Diferencia

(IC 95%)

Exacerbación clínicamente significativa

RR 0,69

(0,59 a 0,80)

(3 ensayos/
1.329 pacientes) [7-9]

406
por 1000

280
por 1000

Diferencia: 126 pacientes menos por 1.000

(167 menos a 81 menos)

⊕⊕⊕◯1,2

Moderada

Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones clínicamente significativas.

Exacerbación que requiere hospitalización

RR 0,35

(0,20 a 0,64)

(3 ensayos/
1.381 pacientes) [7-9]

47
por 1000

17
por 1000

Diferencia: 30 pacientes menos por 1.000

(38 menos 17 menos)

⊕⊕⊕◯1,2

Moderada

Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones que requieren hospitalización.

Efectos adversos serios

RR 0,91

(0,58 a 1,42)

(3 ensayos/
1.381 pacientes) [7-9]

57
por 1000

52
por 1000

Diferencia: 5 pacientes menos por 1.000

(24 menos a 24 más)

⊕⊕⊕◯1

Moderada

Omalizumab probablemente no se asocia a efectos adversos serios.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group.
*Los riesgos SIN omalizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON omalizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
1 Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo. 2/3 ensayos tienen riesgo no claro en la generación de la secuencia de aleatorización, todos tienen riesgo no claro en el ocultamiento de la secuencia y 2 tienen riesgo no claro en reporte selectivo de los desenlaces.
2 La evidencia es indirecta dado que la definición de asma severa se basa en el requerimiento de corticoides (no orales) + un segundo fármaco + al menos dos exacerbaciones. La pregunta analizada considera el uso de corticoides orales. Sin embargo, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que se consideró razonablemente similar el nivel de severidad de interés

Referencia

1. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;1(1):CD003559.
2. Corren J, Kavati A, Ortiz B, A Colby J, Ruiz K, A Maiese B, M Cadarette S, A Panettieri R. Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: A systematic literature review. Allergy and asthma proceedings. 2017;38(4):250-263.
3. Lai T, Wang S, Xu Z, Zhang C, Zhao Y, Hu Y, Cao C, Ying S, Chen Z, Li W, Wu B, Shen H. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Scientific reports. 2015;5:8191
4. Norman G, Faria R, Paton F, Llewellyn A, Fox D, Palmer S, Clifton I, Paton J, Woolacott N, McKenna C. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England). 2013;17(52):1-342.
5. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest. 2011;139(1):28-35.
6. Rodrigo GJ, Neffen H. Systematic review on the use of omalizumab for the treatment of asthmatic children and adolescents. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2015;26(6):551-6.
7. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, Taylor AF, Rohane P. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics. 2001;108(2):E36.
8. Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. The Journal of allergy and clinical immunology. 2009;124(6):1210-6.
9. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, Gruchalla RS, Kattan M, Teach SJ, Pongracic JA, Chmiel JF, Steinbach SF, Calatroni A, Togias A, Thompson KM, Szefler SJ, Sorkness CA. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. The New England journal of medicine. 2011;364(11):1005-15

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de Omalizumab.

Evidencia de la investigación

Desenlaces

Importancia

Calidad de la evidencia
(GRADE)

Exacerbación importantes para los pacientes
evaluado con : Exacerbación clínicamente significativa

CRÍTICO

⨁⨁⨁◯
MODERADOa

Exacerbación que requiere hospitalización

CRÍTICO

⨁⨁⨁◯
MODERADOa

Efectos adversos serios

IMPORTANTE

⨁⨁⨁◯
MODERADOa

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia por riesgo de sesgo. En 2 de 3 estudios no es claro cómo se generó la secuencia de aleatorización; en 3 de 3 estudios no es claro el ocultamiento de la secuencia

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Se encontró un estudio que puede entregar evidencia indirecta a esta pregunta, sobre las preferencias de los padres o cuidadores de niños de entre 6 y 18 años respecto a dosis única de medicamentos para el tratamiento de la exacerbación del asma, donde la mayoría de los cuidadores (79%) informan que prefieren administración de dosis única antes que múltiples (1).

Otro estudio sobre preferencias de pacientes adultos en Suecia, refirió que la administración una vez al día es fuertemente preferida sobre múltiples veces por día (2).

Referencia

1. Farber HJ, Glauber J. Combination Therapy for Asthma. Dis Manag Heal Outcomes [Internet]. 2006 [cited 2018 Feb 6];14(6):353–68. Available from: http://link.springer.com/10.2165/00115677-200614060-00005
2. Szlam S, Arnold DH. Identifying Parental Preferences for Corticosteroid and Inhaled Beta-Agonist Delivery Mode in Children With Acute Asthma Exacerbations. Clin Pediatr (Phila) [Internet]. 2015 Jan 8 [cited 2018 Feb 6];54(1):15–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25009118

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “Omalizumab” y la comparación es “Placebo”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables favorece “Omalizumab”

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos moderados: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren recursos moderados, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Omalizumab
Valor mercado público: $335.000
Valor IMS Health (privado): $350.451

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluído

Probablemente favorece la comparación: Considerando que la intervención es “Omalizumab” y la comparación es “Placebo”, el “Placebo” es probablemente la alternativa más costo-efectiva.

Evidencia de la investigación

Al momento de realizar los estudios de costo efectividad una revisión sistematica, visto desde la cobertura nacional, el medicamento omalizumab mostro beneficios en el subgrupo de adultos para el tratamiento, mostrado un ICER de £83,822 para adultos y jóvenes y un ICER de £78,009 por QALY para niños (Inglaterra) , con este ICER se muestra sobre el umbral de costo efectividad de pago para el seguro nacional inglés, en el caso de aquellos pacientes que se encuentran hospitalizados o se hospitalizaron durante el último año, el ICER supera el umbral del sistema nacional inglés (1).

Otro estudio al momento de realizar el comparativo entre la terapia con corticoides con omalizumab, considerando el punto de vista de los seguros y en estados unidos, mostraba un ICER de $552,000 por QALY, mostrado que Omalizumab si bien mostraba mejora clínica, no era costo efectivo al ser comparado con la terapia estándar(2).

Referencia

3. Zafari Z, Sadatsafavi M, Marra CA, Chen W, FitzGerald JM. Cost-Effectiveness of Bronchial Thermoplasty, Omalizumab, and Standard Therapy for Moderate-to-Severe Allergic Asthma. Feenstra TL, editor. PLoS One [Internet]. 2016 Jan 11 [cited 2018 Feb 6];11(1):e0146003. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26751790
4. Norman G, Faria R, Paton F, Llewellyn A, Fox D, Palmer S, et al. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess (Rockv) [Internet]. 2013 Nov [cited 2018 Feb 6];17(52):1–342. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24267198

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos considera que los costos indirectos de una hospitalización, como el ausentismo escolar, superarían los costos del medicamento.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El panel de expertos consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría, dado que se identificó grupos o contextos que podrían verse perjudicados si se recomendase “Omalizumab”.

Consideraciones Adicionales

La equidad se vería probablemente reducida dado que no existe actualmente un sistema de financiamiento para este medicamento.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “Omalizumab” SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que “Omalizumab” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc