4- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Grande: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco) son grandes, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)
Pacientes	Niños menores de 15 años con asma (que requiere corticoides orales)
Intervención	Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco)
Comparación	Placebo (adicionado al tratamiento máximo)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Omalizumab	CON Omalizumab	Diferencia (IC 95%)

Exacerbación clínicamente significativa	RR 0,69 (0,59 a 0,80) (3 ensayos/ 1.329 pacientes) [7-9]	406 por 1000	280 por 1000	Diferencia: 126 pacientes menos por 1.000 (167 menos a 81 menos)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones clínicamente significativas.

Exacerbación que requiere hospitalización	RR 0,35 (0,20 a 0,64) (3 ensayos/ 1.381 pacientes) [7-9]	47 por 1000	17 por 1000	Diferencia: 30 pacientes menos por 1.000 (38 menos 17 menos)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones que requieren hospitalización.

Efectos adversos serios	RR 0,91 (0,58 a 1,42) (3 ensayos/ 1.381 pacientes) [7-9]	57 por 1000	52 por 1000	Diferencia: 5 pacientes menos por 1.000 (24 menos a 24 más)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Omalizumab probablemente no se asocia a efectos adversos serios.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group.
*Los riesgos SIN omalizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON omalizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
¹ Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo. 2/3 ensayos tienen riesgo no claro en la generación de la secuencia de aleatorización, todos tienen riesgo no claro en el ocultamiento de la secuencia y 2 tienen riesgo no claro en reporte selectivo de los desenlaces.
² La evidencia es indirecta dado que la definición de asma severa se basa en el requerimiento de corticoides (no orales) + un segundo fármaco + al menos dos exacerbaciones. La pregunta analizada considera el uso de corticoides orales. Sin embargo, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que se consideró razonablemente similar el nivel de severidad de interés

Referencia

1. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;1(1):CD003559.
2. Corren J, Kavati A, Ortiz B, A Colby J, Ruiz K, A Maiese B, M Cadarette S, A Panettieri R. Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: A systematic literature review. Allergy and asthma proceedings. 2017;38(4):250-263.
3. Lai T, Wang S, Xu Z, Zhang C, Zhao Y, Hu Y, Cao C, Ying S, Chen Z, Li W, Wu B, Shen H. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Scientific reports. 2015;5:8191
4. Norman G, Faria R, Paton F, Llewellyn A, Fox D, Palmer S, Clifton I, Paton J, Woolacott N, McKenna C. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England). 2013;17(52):1-342.
5. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest. 2011;139(1):28-35.
6. Rodrigo GJ, Neffen H. Systematic review on the use of omalizumab for the treatment of asthmatic children and adolescents. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2015;26(6):551-6.
7. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, Taylor AF, Rohane P. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics. 2001;108(2):E36.
8. Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. The Journal of allergy and clinical immunology. 2009;124(6):1210-6.
9. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, Gruchalla RS, Kattan M, Teach SJ, Pongracic JA, Chmiel JF, Steinbach SF, Calatroni A, Togias A, Thompson KM, Szefler SJ, Sorkness CA. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. The New England journal of medicine. 2011;364(11):1005-15

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables de Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco) son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)
Pacientes	Niños menores de 15 años con asma (que requiere corticoides orales)
Intervención	Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco)
Comparación	Placebo (adicionado al tratamiento máximo)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Omalizumab	CON Omalizumab	Diferencia (IC 95%)

Exacerbación clínicamente significativa	RR 0,69 (0,59 a 0,80) (3 ensayos/ 1.329 pacientes) [7-9]	406 por 1000	280 por 1000	Diferencia: 126 pacientes menos por 1.000 (167 menos a 81 menos)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones clínicamente significativas.

Exacerbación que requiere hospitalización	RR 0,35 (0,20 a 0,64) (3 ensayos/ 1.381 pacientes) [7-9]	47 por 1000	17 por 1000	Diferencia: 30 pacientes menos por 1.000 (38 menos 17 menos)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	Omalizumab probablemente disminuye las exacerbaciones que requieren hospitalización.

Efectos adversos serios	RR 0,91 (0,58 a 1,42) (3 ensayos/ 1.381 pacientes) [7-9]	57 por 1000	52 por 1000	Diferencia: 5 pacientes menos por 1.000 (24 menos a 24 más)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Omalizumab probablemente no se asocia a efectos adversos serios.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group.
*Los riesgos SIN omalizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON omalizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
¹ Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo. 2/3 ensayos tienen riesgo no claro en la generación de la secuencia de aleatorización, todos tienen riesgo no claro en el ocultamiento de la secuencia y 2 tienen riesgo no claro en reporte selectivo de los desenlaces.
² La evidencia es indirecta dado que la definición de asma severa se basa en el requerimiento de corticoides (no orales) + un segundo fármaco + al menos dos exacerbaciones. La pregunta analizada considera el uso de corticoides orales. Sin embargo, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que se consideró razonablemente similar el nivel de severidad de interés

Referencia

1. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;1(1):CD003559.
2. Corren J, Kavati A, Ortiz B, A Colby J, Ruiz K, A Maiese B, M Cadarette S, A Panettieri R. Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: A systematic literature review. Allergy and asthma proceedings. 2017;38(4):250-263.
3. Lai T, Wang S, Xu Z, Zhang C, Zhao Y, Hu Y, Cao C, Ying S, Chen Z, Li W, Wu B, Shen H. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Scientific reports. 2015;5:8191
4. Norman G, Faria R, Paton F, Llewellyn A, Fox D, Palmer S, Clifton I, Paton J, Woolacott N, McKenna C. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England). 2013;17(52):1-342.
5. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest. 2011;139(1):28-35.
6. Rodrigo GJ, Neffen H. Systematic review on the use of omalizumab for the treatment of asthmatic children and adolescents. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2015;26(6):551-6.
7. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, Taylor AF, Rohane P. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics. 2001;108(2):E36.
8. Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. The Journal of allergy and clinical immunology. 2009;124(6):1210-6.
9. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, Gruchalla RS, Kattan M, Teach SJ, Pongracic JA, Chmiel JF, Steinbach SF, Calatroni A, Togias A, Thompson KM, Szefler SJ, Sorkness CA. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. The New England journal of medicine. 2011;364(11):1005-15

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de Omalizumab.

Evidencia de la investigación

Desenlaces	Importancia	Calidad de la evidencia (GRADE)
Exacerbación importantes para los pacientes evaluado con : Exacerbación clínicamente significativa	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a
Exacerbación que requiere hospitalización	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a
Efectos adversos serios	IMPORTANTE	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia por riesgo de sesgo. En 2 de 3 estudios no es claro cómo se generó la secuencia de aleatorización; en 3 de 3 estudios no es claro el ocultamiento de la secuencia

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Se encontró un estudio que puede entregar evidencia indirecta a esta pregunta, sobre las preferencias de los padres o cuidadores de niños de entre 6 y 18 años respecto a dosis única de medicamentos para el tratamiento de la exacerbación del asma, donde la mayoría de los cuidadores (79%) informan que prefieren administración de dosis única antes que múltiples (1).

Otro estudio sobre preferencias de pacientes adultos en Suecia, refirió que la administración una vez al día es fuertemente preferida sobre múltiples veces por día (2).

Referencia

1. Farber HJ, Glauber J. Combination Therapy for Asthma. Dis Manag Heal Outcomes [Internet]. 2006 [cited 2018 Feb 6];14(6):353–68. Available from: http://link.springer.com/10.2165/00115677-200614060-00005
2. Szlam S, Arnold DH. Identifying Parental Preferences for Corticosteroid and Inhaled Beta-Agonist Delivery Mode in Children With Acute Asthma Exacerbations. Clin Pediatr (Phila) [Internet]. 2015 Jan 8 [cited 2018 Feb 6];54(1):15–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25009118

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “Omalizumab” y la comparación es “Placebo”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables favorece “Omalizumab”

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos moderados: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren recursos moderados, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Omalizumab
Valor mercado público: $335.000
Valor IMS Health (privado): $350.451

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Probablemente favorece la comparación: Considerando que la intervención es “Omalizumab” y la comparación es “Placebo”, el “Placebo” es probablemente la alternativa más costo-efectiva.

Evidencia de la investigación

Al momento de realizar los estudios de costo efectividad una revisión sistematica, visto desde la cobertura nacional, el medicamento omalizumab mostro beneficios en el subgrupo de adultos para el tratamiento, mostrado un ICER de £83,822 para adultos y jóvenes y un ICER de £78,009 por QALY para niños (Inglaterra) , con este ICER se muestra sobre el umbral de costo efectividad de pago para el seguro nacional inglés, en el caso de aquellos pacientes que se encuentran hospitalizados o se hospitalizaron durante el último año, el ICER supera el umbral del sistema nacional inglés (1).

Otro estudio al momento de realizar el comparativo entre la terapia con corticoides con omalizumab, considerando el punto de vista de los seguros y en estados unidos, mostraba un ICER de $552,000 por QALY, mostrado que Omalizumab si bien mostraba mejora clínica, no era costo efectivo al ser comparado con la terapia estándar(2).

Referencia

3. Zafari Z, Sadatsafavi M, Marra CA, Chen W, FitzGerald JM. Cost-Effectiveness of Bronchial Thermoplasty, Omalizumab, and Standard Therapy for Moderate-to-Severe Allergic Asthma. Feenstra TL, editor. PLoS One [Internet]. 2016 Jan 11 [cited 2018 Feb 6];11(1):e0146003. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26751790
4. Norman G, Faria R, Paton F, Llewellyn A, Fox D, Palmer S, et al. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess (Rockv) [Internet]. 2013 Nov [cited 2018 Feb 6];17(52):1–342. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24267198

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos considera que los costos indirectos de una hospitalización, como el ausentismo escolar, superarían los costos del medicamento.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente reducida: El panel de expertos consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría, dado que se identificó grupos o contextos que podrían verse perjudicados si se recomendase “Omalizumab”.

Consideraciones Adicionales

La equidad se vería probablemente reducida dado que no existe actualmente un sistema de financiamiento para este medicamento.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “Omalizumab” SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que “Omalizumab” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc

Guía de Práctica Clínica

Asma Bronquial moderada y grave en menores de 15 años