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Guía de Práctica Clínica

Displasia Broncopulmonar del Prematuro

2- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

2. En recién nacidos prematuros con ductus abierto el Ministerio de Salud SUGIERE NO USAR el cierre terapéutico quirúrgico o farmacológico de rutina.
Comentarios del Panel de Expertos:
►Esta decisión requiere considerar los beneficios y riesgos en cada situación individual y una adecuada comunicación de los hospitales pediátricos y los centros de derivación. Pacientes con repercusión hemodinámica del ductus pueden beneficiarse del cierre terapéutico farmacológico. Pacientes que persisten con ductus abierto y compromiso hemodinámico pese al tratamiento farmacológico pueden beneficiarse del cierre quirúrgico.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Pequeños: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento para ductus arterial persistente

Pacientes

Ductus arterial persistente

Intervención

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico)

Comparación

Placebo o no tratamiento

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

Cierre terapéutico

CON

Cierre terapéutico

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad a los 28 días

RR 0,95

(0,63 a 1,41)

(7 estudios / 400 pacientes) [(7) (8) (10) (13) (15) (16) (18)]

171
por 1000

162
por 1000

Diferencia: 9 pacientes menos por 1000

(63 menos a 70 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.

Hemorragia intraventricular

RR 0,97

(0,82 a 1,16)

(8 estudios / 990 pacientes) [(7) (8) (9) (11) (13) (15) (14) (18)]

319 por 1000

310 por 1000

Diferencia: 9 pacientes menos por 1000

(58 menos a 51 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.

Enfermedad pulmonar crónica a los 28 días

RR 1,03

(0,81 a 1,3)

(4 estudios/134 pacientes) [(7) (10) (12) (18)]

514 por 1000

530 por 1000

Diferencia: 16 pacientes más por 1000

(98 menos a 154 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría tener poco o nulo impacto en enfermedad pulmonar crónica en prematuros con ductus persistente.

Enterocolitis necrotizante

RR 0,75

(0,36 a 1,53)

(9 estudios / 1061 pacientes) [(7) (8) (9) (10) (11)(13) (14) (15) (16)]

78 por 1000

59 por 1000

Diferencia: 19 pacientes menos por 1000

(50 menos a 41 más)

⊕◯◯◯1,3

Muy baja

No está claro si cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento cambia la ocurrencia de enterocolitis necrotizante.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN cierre terapéutico están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON cierre terapéutico (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia detectada en I2 de 47%
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que algunos ensayos no estaba clara la secuencia de aleatorización y otros no fueron ciegos.

Referencia

1. Aranda JV, Thomas R. Systematic review: intravenous Ibuprofen in preterm newborns. Seminars in perinatology. 2006;30(3):114-20.
2. Cooke L, Steer P, Woodgate P. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(1):CD003745.
3. Gouyon JB, Kibleur Y. Efficacy and tolerability of enteral formulations of ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. Clinical therapeutics. 2010;32(10):1740-8
4. Mosalli R, Alfaleh K. Prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus for prevention of mortality and morbidity in extremely low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;(1):CD006181
5. Mosalli R, Alfaleh K, Paes B. Role of prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: Systematic review and implications for clinical practice. Annals of pediatric cardiology. 2009;2(2):120-6.
6. Ohlsson A, Shah SS. Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(7):CD004213
7. Cassady G, Crouse DT, Kirklin JW, Strange MJ, Joiner CH, Godoy G, Odrezin GT, Cutter GR, Kirklin JK, Pacifico AD. A randomized, controlled trial of very early prophylactic ligation of the ductus arteriosus in babies who weighed 1000 g or less at birth. The New England journal of medicine. 1989;320(23):1511-6.
8. Dani C, Bertini G, Reali MF, Murru P, Fabris C, Vangi V, Rubaltelli FF. Prophylaxis of patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2000;89(11):1369-74.
9. Dani C, Bertini G, Pezzati M, Poggi C, Guerrini P, Martano C, Rubaltelli FF. Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: a multicenter, randomized study. Pediatrics. 2005;115(6):1529-35
10. De Carolis MP, Romagnoli C, Polimeni V, Piersigilli F, Zecca E, Papacci P, Delogu AB, Tortorolo G. Prophylactic ibuprofen therapy of patent ductus arteriosus in preterm infants. European journal of pediatrics. 2000;159(5):364-8
11. Gournay V, Roze JC, Kuster A, Daoud P, Cambonie G, Hascoet JM, Chamboux C, Blanc T, Fichtner C, Savagner C, Gouyon JB, Flurin V, Thiriez G. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1939-44
12. Hammerman C, Strates E, Komar K, Bui K. Failure of prophylactic indomethacin to improve the outcome of the very low birth weight infant. Developmental pharmacology and therapeutics. 1987;10(6):393-404
13. Mahony L, Carnero V, Brett C, Heymann MA, Clyman RI. Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very-low-birth-weight infants. The New England journal of medicine. 1982;306(9):506-10.
14. Van Overmeire B, Allegaert K, Casaer A, Debauche C, Decaluwé W, Jespers A, Weyler J, Harrewijn I, Langhendries JP. Prophylactic ibuprofen in premature infants: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1945-9
15. Sangtawesin C, Sangtawesin V, Lertsutthiwong W, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Ayudhaya JK. Prophylaxis of symptomatic patent ductus arteriosus with oral ibuprofen in very low birth weight infants. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2009;91 Suppl 3:S28-34
16. Sangtawesin V, Sangtawesin C, Raksasinborisut C, Sathirakul K, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Horpaopan S. Oral ibuprofen prophylaxis for symptomatic patent ductus arteriosus of prematurity. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2006;89(3):314-21
17. Varvarigou A, Bardin CL, Beharry K, Chemtob S, Papageorgiou A, Aranda JV. Early ibuprofen administration to prevent patent ductus arteriosus in premature newborn infants. JAMA. 1996;275(7):539-44
18. Weesner KM, Dillard RG, Boyle RJ, Block SM. Prophylactic treatment of asymptomatic patent ductus arteriosus in premature infants with respiratory distress syndrome. Southern medical journal. 1987;80(6):706-8

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

No lo sé: El panel de expertos consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto efectos indeseables de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico).

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento para ductus arterial persistente

Pacientes

Ductus arterial persistente

Intervención

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico)

Comparación

Placebo o no tratamiento

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

Cierre terapéutico

CON

Cierre terapéutico

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad a los 28 días

RR 0,95

(0,63 a 1,41)

(7 estudios / 400 pacientes) [(7) (8) (10) (13) (15) (16) (18)]

171
por 1000

162
por 1000

Diferencia: 9 pacientes menos por 1000

(63 menos a 70 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.

Hemorragia intraventricular

RR 0,97

(0,82 a 1,16)

(8 estudios / 990 pacientes) [(7) (8) (9) (11) (13) (15) (14) (18)]

319 por 1000

310 por 1000

Diferencia: 9 pacientes menos por 1000

(58 menos a 51 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.

Enfermedad pulmonar crónica a los 28 días

RR 1,03

(0,81 a 1,3)

(4 estudios/134 pacientes) [(7) (10) (12) (18)]

514 por 1000

530 por 1000

Diferencia: 16 pacientes más por 1000

(98 menos a 154 más)

⊕⊕◯◯1,3

Baja

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría tener poco o nulo impacto en enfermedad pulmonar crónica en prematuros con ductus persistente.

Enterocolitis necrotizante

RR 0,75

(0,36 a 1,53)

(9 estudios / 1061 pacientes) [(7) (8) (9) (10) (11)(13) (14) (15) (16)]

78 por 1000

59 por 1000

Diferencia: 19 pacientes menos por 1000

(50 menos a 41 más)

⊕◯◯◯1,3

Muy baja

No está claro si cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento cambia la ocurrencia de enterocolitis necrotizante.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN cierre terapéutico están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON cierre terapéutico (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia detectada en I2 de 47%
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que algunos ensayos no estaba clara la secuencia de aleatorización y otros no fueron ciegos.

Referencia

1. Aranda JV, Thomas R. Systematic review: intravenous Ibuprofen in preterm newborns. Seminars in perinatology. 2006;30(3):114-20.
2. Cooke L, Steer P, Woodgate P. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(1):CD003745.
3. Gouyon JB, Kibleur Y. Efficacy and tolerability of enteral formulations of ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. Clinical therapeutics. 2010;32(10):1740-8
4. Mosalli R, Alfaleh K. Prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus for prevention of mortality and morbidity in extremely low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;(1):CD006181
5. Mosalli R, Alfaleh K, Paes B. Role of prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: Systematic review and implications for clinical practice. Annals of pediatric cardiology. 2009;2(2):120-6.
6. Ohlsson A, Shah SS. Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(7):CD004213
7. Cassady G, Crouse DT, Kirklin JW, Strange MJ, Joiner CH, Godoy G, Odrezin GT, Cutter GR, Kirklin JK, Pacifico AD. A randomized, controlled trial of very early prophylactic ligation of the ductus arteriosus in babies who weighed 1000 g or less at birth. The New England journal of medicine. 1989;320(23):1511-6.
8. Dani C, Bertini G, Reali MF, Murru P, Fabris C, Vangi V, Rubaltelli FF. Prophylaxis of patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2000;89(11):1369-74.
9. Dani C, Bertini G, Pezzati M, Poggi C, Guerrini P, Martano C, Rubaltelli FF. Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: a multicenter, randomized study. Pediatrics. 2005;115(6):1529-35
10. De Carolis MP, Romagnoli C, Polimeni V, Piersigilli F, Zecca E, Papacci P, Delogu AB, Tortorolo G. Prophylactic ibuprofen therapy of patent ductus arteriosus in preterm infants. European journal of pediatrics. 2000;159(5):364-8
11. Gournay V, Roze JC, Kuster A, Daoud P, Cambonie G, Hascoet JM, Chamboux C, Blanc T, Fichtner C, Savagner C, Gouyon JB, Flurin V, Thiriez G. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1939-44
12. Hammerman C, Strates E, Komar K, Bui K. Failure of prophylactic indomethacin to improve the outcome of the very low birth weight infant. Developmental pharmacology and therapeutics. 1987;10(6):393-404
13. Mahony L, Carnero V, Brett C, Heymann MA, Clyman RI. Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very-low-birth-weight infants. The New England journal of medicine. 1982;306(9):506-10.
14. Van Overmeire B, Allegaert K, Casaer A, Debauche C, Decaluwé W, Jespers A, Weyler J, Harrewijn I, Langhendries JP. Prophylactic ibuprofen in premature infants: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1945-9
15. Sangtawesin C, Sangtawesin V, Lertsutthiwong W, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Ayudhaya JK. Prophylaxis of symptomatic patent ductus arteriosus with oral ibuprofen in very low birth weight infants. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2009;91 Suppl 3:S28-34
16. Sangtawesin V, Sangtawesin C, Raksasinborisut C, Sathirakul K, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Horpaopan S. Oral ibuprofen prophylaxis for symptomatic patent ductus arteriosus of prematurity. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2006;89(3):314-21
17. Varvarigou A, Bardin CL, Beharry K, Chemtob S, Papageorgiou A, Aranda JV. Early ibuprofen administration to prevent patent ductus arteriosus in premature newborn infants. JAMA. 1996;275(7):539-44
18. Weesner KM, Dillard RG, Boyle RJ, Block SM. Prophylactic treatment of asymptomatic patent ductus arteriosus in premature infants with respiratory distress syndrome. Southern medical journal. 1987;80(6):706-8

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico).

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
(GRADE)

Mortalidad a los 28 días de nacimiento

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Hemorragia intraventricular

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Enfermedad pulmonar crónica a los 28 días de los sobrevivientes

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Enterocolitis necrotizante

IMPORTANTE

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,b,c

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que algunos ensayos no estaba clara la secuencia de aleatorización y otros no fueron ciegos.
c. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia detectada en I2 de 47%

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Incertidumbre o variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que existe incertidumbre o variabilidad respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encontró estudios de valores y preferencias de pacientes o cuidadores que abordara la pregunta.

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Varía: El panel de expertos considera que existen componentes que pueden afectar de distinta manera el balance entre efectos deseables e indeseables.

Evidencia de la investigación

Canasta cierre Ductus por cirugía Arancel GES $782.320

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros despreciables: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención usar corticoides después de la primera semana de vida no implica ni recursos ni ahorros significativos, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Canasta cierre Ductus por cirugía Arancel GES $782.320

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluído

Ningún estudio incluido: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

No lo sé: El panel de expertos consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto al impacto en equidad en salud de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico).

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí:El panel de expertos consideró que realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) probablemente SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc

Consideraciones Adicionales

El cierre farmacológico está generalmente disponible mientras que el cierre quirúrgico está disponible sólo en algunas instituciones.