2- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Pequeños: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento para ductus arterial persistente
Pacientes	Ductus arterial persistente
Intervención	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico)
Comparación	Placebo o no tratamiento
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Cierre terapéutico	CON Cierre terapéutico	Diferencia (IC 95%)

Mortalidad a los 28 días	RR 0,95 (0,63 a 1,41) (7 estudios / 400 pacientes) [(7) (8) (10) (13) (15) (16) (18)]	171 por 1000	162 por 1000	Diferencia: 9 pacientes menos por 1000 (63 menos a 70 más)	⊕⊕◯◯^1,3 Baja	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.

Hemorragia intraventricular	RR 0,97 (0,82 a 1,16) (8 estudios / 990 pacientes) [(7) (8) (9) (11) (13) (15) (14) (18)]	319 por 1000	310 por 1000	Diferencia: 9 pacientes menos por 1000 (58 menos a 51 más)	⊕⊕◯◯^1,3 Baja	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.
Enfermedad pulmonar crónica a los 28 días	RR 1,03 (0,81 a 1,3) (4 estudios/134 pacientes) [(7) (10) (12) (18)]	514 por 1000	530 por 1000	Diferencia: 16 pacientes más por 1000 (98 menos a 154 más)	⊕⊕◯◯^1,3 Baja	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría tener poco o nulo impacto en enfermedad pulmonar crónica en prematuros con ductus persistente.
Enterocolitis necrotizante	RR 0,75 (0,36 a 1,53) (9 estudios / 1061 pacientes) [(7) (8) (9) (10) (11)(13) (14) (15) (16)]	78 por 1000	59 por 1000	Diferencia: 19 pacientes menos por 1000 (50 menos a 41 más)	⊕◯◯◯^1,3 Muy baja	No está claro si cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento cambia la ocurrencia de enterocolitis necrotizante.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN cierre terapéutico están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON cierre terapéutico (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia detectada en I2 de 47%
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que algunos ensayos no estaba clara la secuencia de aleatorización y otros no fueron ciegos.

Referencia

1. Aranda JV, Thomas R. Systematic review: intravenous Ibuprofen in preterm newborns. Seminars in perinatology. 2006;30(3):114-20.
2. Cooke L, Steer P, Woodgate P. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(1):CD003745.
3. Gouyon JB, Kibleur Y. Efficacy and tolerability of enteral formulations of ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. Clinical therapeutics. 2010;32(10):1740-8
4. Mosalli R, Alfaleh K. Prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus for prevention of mortality and morbidity in extremely low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;(1):CD006181
5. Mosalli R, Alfaleh K, Paes B. Role of prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: Systematic review and implications for clinical practice. Annals of pediatric cardiology. 2009;2(2):120-6.
6. Ohlsson A, Shah SS. Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(7):CD004213
7. Cassady G, Crouse DT, Kirklin JW, Strange MJ, Joiner CH, Godoy G, Odrezin GT, Cutter GR, Kirklin JK, Pacifico AD. A randomized, controlled trial of very early prophylactic ligation of the ductus arteriosus in babies who weighed 1000 g or less at birth. The New England journal of medicine. 1989;320(23):1511-6.
8. Dani C, Bertini G, Reali MF, Murru P, Fabris C, Vangi V, Rubaltelli FF. Prophylaxis of patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2000;89(11):1369-74.
9. Dani C, Bertini G, Pezzati M, Poggi C, Guerrini P, Martano C, Rubaltelli FF. Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: a multicenter, randomized study. Pediatrics. 2005;115(6):1529-35
10. De Carolis MP, Romagnoli C, Polimeni V, Piersigilli F, Zecca E, Papacci P, Delogu AB, Tortorolo G. Prophylactic ibuprofen therapy of patent ductus arteriosus in preterm infants. European journal of pediatrics. 2000;159(5):364-8
11. Gournay V, Roze JC, Kuster A, Daoud P, Cambonie G, Hascoet JM, Chamboux C, Blanc T, Fichtner C, Savagner C, Gouyon JB, Flurin V, Thiriez G. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1939-44
12. Hammerman C, Strates E, Komar K, Bui K. Failure of prophylactic indomethacin to improve the outcome of the very low birth weight infant. Developmental pharmacology and therapeutics. 1987;10(6):393-404
13. Mahony L, Carnero V, Brett C, Heymann MA, Clyman RI. Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very-low-birth-weight infants. The New England journal of medicine. 1982;306(9):506-10.
14. Van Overmeire B, Allegaert K, Casaer A, Debauche C, Decaluwé W, Jespers A, Weyler J, Harrewijn I, Langhendries JP. Prophylactic ibuprofen in premature infants: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1945-9
15. Sangtawesin C, Sangtawesin V, Lertsutthiwong W, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Ayudhaya JK. Prophylaxis of symptomatic patent ductus arteriosus with oral ibuprofen in very low birth weight infants. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2009;91 Suppl 3:S28-34
16. Sangtawesin V, Sangtawesin C, Raksasinborisut C, Sathirakul K, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Horpaopan S. Oral ibuprofen prophylaxis for symptomatic patent ductus arteriosus of prematurity. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2006;89(3):314-21
17. Varvarigou A, Bardin CL, Beharry K, Chemtob S, Papageorgiou A, Aranda JV. Early ibuprofen administration to prevent patent ductus arteriosus in premature newborn infants. JAMA. 1996;275(7):539-44
18. Weesner KM, Dillard RG, Boyle RJ, Block SM. Prophylactic treatment of asymptomatic patent ductus arteriosus in premature infants with respiratory distress syndrome. Southern medical journal. 1987;80(6):706-8

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

No lo sé: El panel de expertos consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto efectos indeseables de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico).

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento para ductus arterial persistente
Pacientes	Ductus arterial persistente
Intervención	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico)
Comparación	Placebo o no tratamiento
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Cierre terapéutico	CON Cierre terapéutico	Diferencia (IC 95%)

Mortalidad a los 28 días	RR 0,95 (0,63 a 1,41) (7 estudios / 400 pacientes) [(7) (8) (10) (13) (15) (16) (18)]	171 por 1000	162 por 1000	Diferencia: 9 pacientes menos por 1000 (63 menos a 70 más)	⊕⊕◯◯^1,3 Baja	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.

Hemorragia intraventricular	RR 0,97 (0,82 a 1,16) (8 estudios / 990 pacientes) [(7) (8) (9) (11) (13) (15) (14) (18)]	319 por 1000	310 por 1000	Diferencia: 9 pacientes menos por 1000 (58 menos a 51 más)	⊕⊕◯◯^1,3 Baja	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría disminuir mortalidad en prematuros con ductus persistente.
Enfermedad pulmonar crónica a los 28 días	RR 1,03 (0,81 a 1,3) (4 estudios/134 pacientes) [(7) (10) (12) (18)]	514 por 1000	530 por 1000	Diferencia: 16 pacientes más por 1000 (98 menos a 154 más)	⊕⊕◯◯^1,3 Baja	Cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento podría tener poco o nulo impacto en enfermedad pulmonar crónica en prematuros con ductus persistente.
Enterocolitis necrotizante	RR 0,75 (0,36 a 1,53) (9 estudios / 1061 pacientes) [(7) (8) (9) (10) (11)(13) (14) (15) (16)]	78 por 1000	59 por 1000	Diferencia: 19 pacientes menos por 1000 (50 menos a 41 más)	⊕◯◯◯^1,3 Muy baja	No está claro si cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) comparado con placebo o no tratamiento cambia la ocurrencia de enterocolitis necrotizante.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN cierre terapéutico están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON cierre terapéutico (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia detectada en I2 de 47%
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que algunos ensayos no estaba clara la secuencia de aleatorización y otros no fueron ciegos.

Referencia

1. Aranda JV, Thomas R. Systematic review: intravenous Ibuprofen in preterm newborns. Seminars in perinatology. 2006;30(3):114-20.
2. Cooke L, Steer P, Woodgate P. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(1):CD003745.
3. Gouyon JB, Kibleur Y. Efficacy and tolerability of enteral formulations of ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. Clinical therapeutics. 2010;32(10):1740-8
4. Mosalli R, Alfaleh K. Prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus for prevention of mortality and morbidity in extremely low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;(1):CD006181
5. Mosalli R, Alfaleh K, Paes B. Role of prophylactic surgical ligation of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: Systematic review and implications for clinical practice. Annals of pediatric cardiology. 2009;2(2):120-6.
6. Ohlsson A, Shah SS. Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(7):CD004213
7. Cassady G, Crouse DT, Kirklin JW, Strange MJ, Joiner CH, Godoy G, Odrezin GT, Cutter GR, Kirklin JK, Pacifico AD. A randomized, controlled trial of very early prophylactic ligation of the ductus arteriosus in babies who weighed 1000 g or less at birth. The New England journal of medicine. 1989;320(23):1511-6.
8. Dani C, Bertini G, Reali MF, Murru P, Fabris C, Vangi V, Rubaltelli FF. Prophylaxis of patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2000;89(11):1369-74.
9. Dani C, Bertini G, Pezzati M, Poggi C, Guerrini P, Martano C, Rubaltelli FF. Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: a multicenter, randomized study. Pediatrics. 2005;115(6):1529-35
10. De Carolis MP, Romagnoli C, Polimeni V, Piersigilli F, Zecca E, Papacci P, Delogu AB, Tortorolo G. Prophylactic ibuprofen therapy of patent ductus arteriosus in preterm infants. European journal of pediatrics. 2000;159(5):364-8
11. Gournay V, Roze JC, Kuster A, Daoud P, Cambonie G, Hascoet JM, Chamboux C, Blanc T, Fichtner C, Savagner C, Gouyon JB, Flurin V, Thiriez G. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1939-44
12. Hammerman C, Strates E, Komar K, Bui K. Failure of prophylactic indomethacin to improve the outcome of the very low birth weight infant. Developmental pharmacology and therapeutics. 1987;10(6):393-404
13. Mahony L, Carnero V, Brett C, Heymann MA, Clyman RI. Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very-low-birth-weight infants. The New England journal of medicine. 1982;306(9):506-10.
14. Van Overmeire B, Allegaert K, Casaer A, Debauche C, Decaluwé W, Jespers A, Weyler J, Harrewijn I, Langhendries JP. Prophylactic ibuprofen in premature infants: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9449):1945-9
15. Sangtawesin C, Sangtawesin V, Lertsutthiwong W, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Ayudhaya JK. Prophylaxis of symptomatic patent ductus arteriosus with oral ibuprofen in very low birth weight infants. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2009;91 Suppl 3:S28-34
16. Sangtawesin V, Sangtawesin C, Raksasinborisut C, Sathirakul K, Kanjanapattanakul W, Khorana M, Horpaopan S. Oral ibuprofen prophylaxis for symptomatic patent ductus arteriosus of prematurity. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 2006;89(3):314-21
17. Varvarigou A, Bardin CL, Beharry K, Chemtob S, Papageorgiou A, Aranda JV. Early ibuprofen administration to prevent patent ductus arteriosus in premature newborn infants. JAMA. 1996;275(7):539-44
18. Weesner KM, Dillard RG, Boyle RJ, Block SM. Prophylactic treatment of asymptomatic patent ductus arteriosus in premature infants with respiratory distress syndrome. Southern medical journal. 1987;80(6):706-8

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico).

Evidencia de investigación

Desenlaces	Importancia	Certainty of the evidence (GRADE)
Mortalidad a los 28 días de nacimiento	CRÍTICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b
Hemorragia intraventricular	CRÍTICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b
Enfermedad pulmonar crónica a los 28 días de los sobrevivientes	CRÍTICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b
Enterocolitis necrotizante	IMPORTANTE	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b,c

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que algunos ensayos no estaba clara la secuencia de aleatorización y otros no fueron ciegos.
c. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia detectada en I2 de 47%

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Incertidumbre o variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que existe incertidumbre o variabilidad respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encontró estudios de valores y preferencias de pacientes o cuidadores que abordara la pregunta.

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Varía: El panel de expertos considera que existen componentes que pueden afectar de distinta manera el balance entre efectos deseables e indeseables.

Evidencia de la investigación

Canasta cierre Ductus por cirugía Arancel GES $782.320

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos y ahorros despreciables: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención usar corticoides después de la primera semana de vida no implica ni recursos ni ahorros significativos, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Canasta cierre Ductus por cirugía Arancel GES $782.320

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Ningún estudio incluído: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés.

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

No lo sé: El panel de expertos consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto al impacto en equidad en salud de realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico).

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente sí:El panel de expertos consideró que realizar cierre terapéutico (farmacológico o quirúrgico) probablemente SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc

Consideraciones Adicionales

El cierre farmacológico está generalmente disponible mientras que el cierre quirúrgico está disponible sólo en algunas instituciones.

Guía de Práctica Clínica

Displasia Broncopulmonar del Prematuro