1- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Grandes: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de usar ácido fólico son grandes, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Ácido fólico en dosis altas para prevenir defectos del tubo neural en mujeres con factores de riesgo
Pacientes	Mujeres con factores de riesgo (hijo anterior con defecto del tubo neural, uso de anticonvulsivantes, dieta baja en harina, exposición a pesticidas) en poblaciones que utilizan fortificación, en países de ingresos medio-altos o altos.
Intervención	Ácido fólico en dosis alta
Comparación	No utilizar suplementación
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN folato	CON folato	Diferencia (IC 95%)

Defectos del tubo neural	RR 0,31 (0,17 a 0,58) (5 ensayo/6.708 pacientes) [5-9]	13 por 1.000	4 por 1.000	Diferencia: 9 menos por 1.000 (5 menos a 11 menos)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	La suplementación probablemente disminuye el riesgo de defectos del tubo neural.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group
*Los riesgos SIN ácido fólico están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON ácido fólico (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
¹ Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que 4 de los 5 estudios tienen riesgo de sesgo moderado o alto.
² Si bien sólo 1 de los 5 ensayos utiliza dosis alta, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que esto habría aumentado el efecto y reforzado la conclusión.

Referencia

1. Blencowe H, Cousens S, Modell B, Lawn J. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. International journal of epidemiology. 2010;39 Suppl 1(SUPPL. 1):i110-21.
2. De-Regil LM, Peña-Rosas JP, Fernández-Gaxiola AC, Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;12(12):CD007950.
3. Ramakrishnan U, Grant F, Goldenberg T, Zongrone A, Martorell R. Effect of women’s nutrition before and during early pregnancy on maternal and infant outcomes: a systematic review. Paediatric and perinatal epidemiology. 2012;26 Suppl 1(SUPPL. 1):285-301.
4. Central Technical Co-ordinating Unit, ICMRCentral Technical Co-ordinating Unit, ICMR.. Multicentric study of efficacy of periconceptional folic acid containing vitamin supplementation in prevention of open neural tube defects from India. The Indian journal of medical research. 2000;112:206-11.
5. Wolf HT, Hegaard HK, Huusom LD, Pinborg AB. Multivitamin use and adverse birth outcomes in high-income countries: a systematic review and meta-analysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2017;216(4):404.e1-404.e30.
6. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. The New England journal of medicine. 1992;327(26):1832-5.
7. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet. 1991;338(8760):131-7.
8. Kirke PN, Daly LE, Elwood JH. A randomised trial of low dose folic acid to prevent neural tube defects. The Irish Vitamin Study Group. Archives of disease in childhood. 1992;67(12):1442-6.
9. Laurence KM, James N, Miller MH, Tennant GB, Campbell H. Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects. British medical journal (Clinical research ed.). 1981;282(6275):1509-11.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Triviales: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables de usar ácido fólico son triviales (o que no eran relevantes), en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Ácido fólico en dosis altas para prevenir defectos del tubo neural en mujeres con factores de riesgo
Pacientes	Mujeres con factores de riesgo (hijo anterior con defecto del tubo neural, uso de anticonvulsivantes, dieta baja en harina, exposición a pesticidas) en poblaciones que utilizan fortificación, en países de ingresos medio-altos o altos.
Intervención	Ácido fólico en dosis alta
Comparación	No utilizar suplementación
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN folato	CON folato	Diferencia (IC 95%)

Defectos del tubo neural	RR 0,31 (0,17 a 0,58) (5 ensayo/6.708 pacientes) [5-9]	13 por 1.000	4 por 1.000	Diferencia: 9 menos por 1.000 (5 menos a 11 menos)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	La suplementación probablemente disminuye el riesgo de defectos del tubo neural.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group
*Los riesgos SIN ácido fólico están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON ácido fólico (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
¹ Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que 4 de los 5 estudios tienen riesgo de sesgo moderado o alto.
² Si bien sólo 1 de los 5 ensayos utiliza dosis alta, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que esto habría aumentado el efecto y reforzado la conclusión.

Referencia

1. Blencowe H, Cousens S, Modell B, Lawn J. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. International journal of epidemiology. 2010;39 Suppl 1(SUPPL. 1):i110-21.
2. De-Regil LM, Peña-Rosas JP, Fernández-Gaxiola AC, Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;12(12):CD007950.
3. Ramakrishnan U, Grant F, Goldenberg T, Zongrone A, Martorell R. Effect of women’s nutrition before and during early pregnancy on maternal and infant outcomes: a systematic review. Paediatric and perinatal epidemiology. 2012;26 Suppl 1(SUPPL. 1):285-301.
4. Central Technical Co-ordinating Unit, ICMRCentral Technical Co-ordinating Unit, ICMR.. Multicentric study of efficacy of periconceptional folic acid containing vitamin supplementation in prevention of open neural tube defects from India. The Indian journal of medical research. 2000;112:206-11.
5. Wolf HT, Hegaard HK, Huusom LD, Pinborg AB. Multivitamin use and adverse birth outcomes in high-income countries: a systematic review and meta-analysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2017;216(4):404.e1-404.e30.
6. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. The New England journal of medicine. 1992;327(26):1832-5.
7. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet. 1991;338(8760):131-7.
8. Kirke PN, Daly LE, Elwood JH. A randomised trial of low dose folic acid to prevent neural tube defects. The Irish Vitamin Study Group. Archives of disease in childhood. 1992;67(12):1442-6.
9. Laurence KM, James N, Miller MH, Tennant GB, Campbell H. Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects. British medical journal (Clinical research ed.). 1981;282(6275):1509-11.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluido

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de usar ácido fólico.

Evidencia de investigación

Desenlaces	Importancia	Certainty of the evidence (GRADE)
Defectos del tubo neural	CRITICAL	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a,b

a. 4 de los 5 estudios tienen riesgo de sesgo moderado o alto
b. Si bien sólo 1 de los 5 ensayos utiliza dosis alta, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que esto habría aumentado el efecto y reforzado la conclusión.

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Se encontró un estudio de corte transversal realizado en 433 mujeres embarazadas seleccionadas aleatoriamente que asistieron a 40 centros de atención de salud en el oeste de Irán durante 2015-2016, que aplicó un cuestionario validado que incluyó características demográficas, cumplimiento de la toma de hierro y ácido fólico y razones para no adherencia. La causa más común de lo no adherencia fue el olvido y los efectos gástricos secundarios(1).

En otro estudio realizado en Brasil en el año 2015, se entrevistaron 120 embarazadas en control prenatal. Los autores concluyen que tener más edad, recibir indicación de ácido fólico y tener edad gestacional menor que 12 semanas eran factores que influyeron en la ingestión de ácido fólico. Se constató también que aquellas que tenían mayor escolaridad tenían más adherencia a la suplementación (2).

Referencia

1. Siabani S, Arya MM, Babakhani M, Rezaei F, Siabani S. Determinants of Adherence to Iron and Folate Supplementation among Pregnant Women in West Iran: A Population Based Cross-Sectional Study. Qual Prim Care [Internet]. 2017 [cited 2018 Feb 21];25(3):157–63. Available from: https://primarycare.imedpub.com/determinants-of-adherence-to-iron-and-folatesupplementation-among-pregnant-women-inwest-iran-a-population-based-crosssectionalstud.pdf
2. Espolador G, Espolador GM, Jordão BA, Cardoso MG, Sabino AMNF, Tavares BB. Identificação dos fatores associados ao uso da suplementação do ácido fólico na gestação. Rev Enferm do Centro-Oeste Min [Internet]. 2015 Oct 7 [cited 2018 Feb 21];0(0). Available from: http://www.seer.ufsj.edu.br/index.php/recom/article/view/766

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar ácido fólico» y la comparación es «no usar», el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece usar ácido fólico.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos y ahorros despreciables: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención usar ácido fólico se requieren recursos no significativos, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

– Valor ácido fólico comprimido de 1mg en Mercado público c/iva $10
– Tratamiento completo (4 pastillas diarias) $8400
– Valor ácido fólico comprimido 1mg en Farmacia, entre $3299-$4199

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar ácido fólico» y la comparación es «no usar», el panel de experto opinó que claramente la alternativa más costo-efectiva es usar ácido fólico.

Evidencia de la investigación

Se encontró una revisión sistemática del año 2011 para comprender la carga económica de los defectos del tubo neural y el impacto económico de la prevención de defectos del tubo neural con ácido fólico, en población general y con distintos gramajes de ácido fólico. Se identificaron un total de 14 estudios sobre el costo de la enfermedad y 10 evaluaciones económicas.

Los resultados de las evaluaciones económicas demuestran que la fortificación con ácido fólico en los alimentos y el consumo de ácido fólico antes de la concepción son formas rentables de reducir la incidencia y la prevalencia de los defectos del tubo neural. Concluye que los beneficios de la prevención de los efectos del tubo neural con ácido fólico superan con creces el costo, tanto los costos directos de atenciones hospitalarias y también los indirectos incluyendo los de los cuidadores (1).

Referencia

1. Yi Y, Lindemann M, Colligs A, Snowball C. Economic burden of neural tube defects and impact of prevention with folic acid: a literature review. Eur J Pediatr [Internet]. 2011 Nov 19 [cited 2018 Feb 21];170(11):1391–400. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21594574

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Aumentada: El panel de expertos consideró que la equidad en salud aumentaría, dado que se identificó grupos o contextos desaventajados que podrían mejorar su situación si se recomendase la intervención usar ácido fólico.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que usar ácido fólico SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que usar ácido fólico SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Guía de Práctica Clínica

Disrafias Espinales