1.- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Grandes: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son grandes, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Triterapia de inicio inmediato o triterapia de inicio tardío en pacientes adultos con VIH
Pacientes	Adultos con VIH
Intervención	Triterapia de inicio inmediato
Comparación	Triterapia de inicio tardío (según carga viral o deterioro clínico)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	CON Inicio inmediato	CON Inicio tardío	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	RR 0,64 (0,33 a 1,25) .. (5 estudios / 7627 pacientes) [5-9]	13 por 1000	20 por 1000	Diferencia: 7 pacientes menos por 1000 (5 más a 13 menos)	⊕◯◯◯^1,2,3 Muy baja	No está claro si hay menor mortalidad con el inicio temprano o tardío de triterapia porque la certeza de la evidencia es muy baja
Tuberculosis	RR 0,64 (0,51 a 0,82) — (6 estudios / 3209 pacientes) [5-10]	63 por 1000	99 por 1000	Diferencia: 36 pacientes menos por 1000 (18 menos a 48 menos)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Probablemente el inicio inmediato de triterapia disminuya los casos de tuberculosis
Eventos adversos grado 3 o 4	RR 1,26 (0,79 a 1,99) (2 estudios / 2579 pacientes) [9, 10]	134 por 1000	107 por 1000	Diferencia: 28 pacientes más por 1000 (22 menos a 106 más)	⊕⊕◯◯^2,3 Baja	Podría haber mayor cantidad de eventos adversos con el inicio temprano, pero la certeza de la evidencia es baja

Margen de error = Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON INICIO DIFERIDO están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON INICIO INMEDIATO (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por alta probabilidad de sesgo en el ocultamiento de la secuencia de aleatorización y ausencia de ciego en todos los estudios
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia de los estudios
3 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia porque el IC cruza el valor de nulidad

Referencia

1. Anglemyer A, Rutherford GW, Easterbrook PJ, Horvath T, Vitoria M, Jan M, et al. Early initiation of antiretroviral therapy in HIV-infected adults and adolescents: a systematic review. AIDS (London, England). 2014;28 Suppl 2:S105-18. Epub 2014/05/23.
2. Siegfried N, Uthman OA, Rutherford GW. Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(3):CD008272. Epub 2010/03/20.
3. Sterne JA, May M, Costagliola D, de Wolf F, Phillips AN, Harris R, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet (London, England). 2009;373(9672):1352-63. Epub 2009/04/14.
4. Olubajo B, Mitchell-Fearon K, Ogunmoroti O. A Comparative Systematic Review of the Optimal CD4 Cell Count Threshold for HIV Treatment Initiation. Interdisciplinary perspectives on infectious diseases. 2014 2014:625670. Epub 2014/04/30.
5. Group ISS, Lundgren JD, Babiker AG, Gordin F, Emery S, Grund B, et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. The New England journal of medicine. 2015;373(9):795-807.
6. Grinsztejn B, Hosseinipour MC, Ribaudo HJ, Swindells S, Eron J, Chen YQ, et al. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment on clinical outcomes of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial. The Lancet Infectious diseases. 2014;14(4):281-90.
7. Danel C, Moh R, Gabillard D, Badje A, Le Carrou J, Ouassa T, et al. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa. The New England journal of medicine. 2015;373(9):808-22.
8. Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN, Babiker A, Cohen CJ, Gatell JM, et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. The Journal of infectious diseases. 2008;197(8):1133-44.
9. Fitzgerald D. A randomized clinical trial of early versus strandard antiretroviral therapy for HIV-infected patients with a CD4 T cell count of 200 – 350 cells/ml (CIPRA HT 001). International AIDS Society Conference, Cape Town; 20092009.
10. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. The New England journal of medicine. 2011;365(6):493-505.

Consideraciones Adicionales

– El tratamiento además reduce la transmisión
– Además se necesita información respecto de otras complicaciones

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Triterapia de inicio inmediato o triterapia de inicio tardío en pacientes adultos con VIH
Pacientes	Adultos con VIH
Intervención	Triterapia de inicio inmediato
Comparación	Triterapia de inicio tardío (según carga viral o deterioro clínico)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	CON Inicio inmediato	CON Inicio tardío	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	RR 0,64 (0,33 a 1,25) .. (5 estudios / 7627 pacientes) [5-9]	13 por 1000	20 por 1000	Diferencia: 7 pacientes menos por 1000 (5 más a 13 menos)	⊕◯◯◯^1,2,3 Muy baja	No está claro si hay menor mortalidad con el inicio temprano o tardío de triterapia porque la certeza de la evidencia es muy baja
Tuberculosis	RR 0,64 (0,51 a 0,82) — (6 estudios / 3209 pacientes) [5-10]	63 por 1000	99 por 1000	Diferencia: 36 pacientes menos por 1000 (18 menos a 48 menos)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Probablemente el inicio inmediato de triterapia disminuya los casos de tuberculosis
Eventos adversos grado 3 o 4	RR 1,26 (0,79 a 1,99) (2 estudios / 2579 pacientes) [9, 10]	134 por 1000	107 por 1000	Diferencia: 28 pacientes más por 1000 (22 menos a 106 más)	⊕⊕◯◯^2,3 Baja	Podría haber mayor cantidad de eventos adversos con el inicio temprano, pero la certeza de la evidencia es baja

Margen de error = Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON INICIO DIFERIDO están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON INICIO INMEDIATO (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por alta probabilidad de sesgo en el ocultamiento de la secuencia de aleatorización y ausencia de ciego en todos los estudios
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia de los estudios
3 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia porque el IC cruza el valor de nulidad

Referencia

1. Anglemyer A, Rutherford GW, Easterbrook PJ, Horvath T, Vitoria M, Jan M, et al. Early initiation of antiretroviral therapy in HIV-infected adults and adolescents: a systematic review. AIDS (London, England). 2014;28 Suppl 2:S105-18. Epub 2014/05/23.
2. Siegfried N, Uthman OA, Rutherford GW. Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(3):CD008272. Epub 2010/03/20.
3. Sterne JA, May M, Costagliola D, de Wolf F, Phillips AN, Harris R, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet (London, England). 2009;373(9672):1352-63. Epub 2009/04/14.
4. Olubajo B, Mitchell-Fearon K, Ogunmoroti O. A Comparative Systematic Review of the Optimal CD4 Cell Count Threshold for HIV Treatment Initiation. Interdisciplinary perspectives on infectious diseases. 2014 2014:625670. Epub 2014/04/30.
5. Group ISS, Lundgren JD, Babiker AG, Gordin F, Emery S, Grund B, et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. The New England journal of medicine. 2015;373(9):795-807.
6. Grinsztejn B, Hosseinipour MC, Ribaudo HJ, Swindells S, Eron J, Chen YQ, et al. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment on clinical outcomes of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial. The Lancet Infectious diseases. 2014;14(4):281-90.
7. Danel C, Moh R, Gabillard D, Badje A, Le Carrou J, Ouassa T, et al. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa. The New England journal of medicine. 2015;373(9):808-22.
8. Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN, Babiker A, Cohen CJ, Gatell JM, et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. The Journal of infectious diseases. 2008;197(8):1133-44.
9. Fitzgerald D. A randomized clinical trial of early versus strandard antiretroviral therapy for HIV-infected patients with a CD4 T cell count of 200 – 350 cells/ml (CIPRA HT 001). International AIDS Society Conference, Cape Town; 20092009.
10. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour MC, Kumarasamy N, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. The New England journal of medicine. 2011;365(6):493-505.

Consideraciones Adicionales

Los efectos adversos dependen del esquema empleado.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de la intervención.

Evidencia de investigación

Desenlaces	Importancia	Calidad de la evidencia (GRADE)
Muerte	CRÍTICO	⊕ MUY BAJA^a,b,c
Tuberculosis	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^d
Eventos adversos grado 3 o 4	CRÍTICO	⨁⨁◯◯ BAJA^e,f

-a. En 4 estudios no es claro si hubo ocultamiento de la secuencia de randomización. Los evaluadores de los desenlaces no fueron ciegos en ninguno de los estudios. Se consideró que este factor no influyo mayormente en la medición del desenlace mortalidad por cualquier causa
-b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia del resultado de los estudios (I2=64%)
-c. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia porque el IC al rededor del efecto absoluto probablemente cruza el umbral para considerar que la intervención podría producir un daño importante para los pacientes (hasta 5 muertes más por cada 1000 tratados).
-d. En 4 estudios no es claro si hubo ocultamiento de la secuencia de randomización. Los evaluadores de los desenlaces no fueron ciegos en ninguno de los estudios.
-e. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia del resultado de los estudios (I2=60%)
-f. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia porque, basados en el IC al rededor del efecto absoluto, no es claro si el inicio precoz de la terapia podría producir un daño importante para los pacientes (hasta 106 efectos adversos grado 2 o 3 más por cada 1000 tratados) o bien no tener un efecto significativo

Consideraciones Adicionales

Se consideró que el efecto sobre infecciones graves como tuberculosis es suficiente para justificar la recomendación

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

En un estudio se examinaron las explicaciones entregadas por los pacientes recién diagnosticados con VIH para iniciar tempranamente la Terapia antiretroviral o para retardarla. El seguimiento fue durante un período de cuatro años, los pacientes tuvieron acceso a la atención y a la terapia antiretroviral en forma gratuita.
Cuando los pacientes manifestaron sentirse bien y no tener síntomas, la explicación más frecuente entregada para no iniciar la terapia fue:
– Que no había urgencia o consideraban que no había necesidad de tratamiento.
– Preocupación por tener que comenzar a ingerir medicamentos diariamente y por un largo tiempo.
– La necesidad de mejorar el estado de ánimo antes de iniciar el tratamiento.

Referencia

1. Hoehn N, Gill MJ, Krentz HB. Understanding the delay in starting antiretroviral therapy despite recent guidelines for HIV patients retained in care. AIDS Care [Internet]. 2017 May;29(5):564–9.

Consideraciones Adicionales

A juicio del panel el estar en terapia aumenta la adherencia

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “inicio temprano de la terapia antiretroviral” y la comparación es “inicio tardío de la terapia antiretroviral”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece el inicio temprano de la terapia antiretroviral

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requiere una gran cantidad de recursos, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Canasta GES: Antiretrovirales esquema 1°linea en personas > de 18 años y más

Abacavir/ Lamivudina	600/300mg c/24 hrs/12 meses	600/300 mg * 30 CM
Lamivudina/Zidovudina	150/300mg c/12 hrs/12 meses	150/300 mg *60 CM
Lamivudina/Zidovudina/Abacavir	150/300/300mg c/12 hrs/12 meses	150/300/300 mg *60 CM
Tenofovir	300mg c/24 hrs/12 meses	300 mg * 30 CM
Tenofovir/Emtricitabina	300/200mg c/24 hrs/12 meses	300/200mg * 30cm
Efavirenz	600mg c/24 hrs/12 meses	600mg, *30 CM rec
Nevirapina	200mg c/12 hrs/12 meses	200mg,* 60 CM
Atazanavir	200mg c/12 hrs/12 meses	200mg, * 60 CP
Atazanavir	300mg c/12 hrs/12 meses	300mg, * 60 CP
Fosamprenavir	700mg c/12 hrs/12 meses	700mg, *60 CP
Lopinavir/ Ritonavir	400/100mg c/12 hrs/12 meses	200 /50 mg *120 CM
Ritonavir	100mg c/12 hrs/12 meses	100 mg.*30 CP
Saquinavir	1000mg c/12 hrs/12 meses	500mg, * 120 CM
Raltegravir	400 mg c/12 hrs/ 12 meses	400mg * 60 CM

Decreto 2015: $2.863.130
Valor inflactado Actualizado a 2017: $2.949.020

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es inicio temprano de la terapia antiretroviral y la comparación es “inicio tardío de la terapia antiretroviral”, el panel de experto opinó que inicio temprano de la terapia antiretroviral es claramente la alternativa más costo-efectivo.

Evidencia de la investigación

En un estudio en USA, el inició precoz (CD4 > 350-500) se asoció a una ganancia de 6,1 años en comparación a los que inician con CD4 < 350. Por otro lado, los pacientes que iniciaron terapia con CD4 > 500 células/mm3, obtuvieron 9,0 años más de vida adicional. Las ganancias de esperanza de vida en los pacientes iniciadores tempranos de tratamiento fue de USD$ 80 mil millones, con cada año de vida valorado en USD$150,000 (Romley et al., 2014).

El estudio multicentrico Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) comparó eventos relacionados con SIDA en una cohorte con inicio de tratamiento temprano (CD4 > 500 células/mm3). El inicio temprano se asoció a menos eventos serios relacionados con SIDA (HR 0.28, IC 95% 0.15-0.50) y a menos eventos serios no relacionados con SIDA (HR 0.61, IC 95% 0.38-0.97). Entre ambos grupos no hubo diferencia en las hospitalizaciones no programadas. (Group, 2015).

Referencia

Romley, J. A., Juday, T., Matthew, D. S., Seekins, D., Brookmeyer, R., & Goldman, D. P. (2014). Early HIV treatment led to life expectancy gains valued at $80 Billion for people infected in 1996-2009. Health Affairs, 33(3), 370–377
Group, S. S. (2015). Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. New England Journal of Medicine, 373(9), 795–807

Consideraciones Adicionales

La disminución de la transmisión reduce costos no medidos directamente

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Aumentado: El panel de expertos consideró que la equidad en salud aumentaría, dado que se identificó grupos o contextos desaventajados que podrían mejorar su situación si se recomendase la intervención “inicio temprano de la terapia antiretroviral.”

Prevalencia de VIH en distintas poblaciones:
– Hombres que tienen sexo con hombres: 15.4%
– Trabajadoras sexuales: 1.1% (transexuales)
Por otro lado, el 42% de los casos confirmados en 2016 se concentra entre las edades de 20 a 29 años. Estos grupos de personas pudieran beneficiarse más con la intervención

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “inicio temprano de la terapia antiretroviral” SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “inicio temprano de la terapia antiretroviral” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Guía de Práctica Clínica

Síndrome de la inmunodeficiencia adquirida VIH/SIDA