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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Debería usarse Favipiravir vs tratamiento estándar (sin favipiravir) para personas con diagnóstico de Covid-19?

En personas con COVID-19, el Ministerio de Salud SUGIERE NO utilizar favipiravir como parte del tratamiento estándar.

Comentarios del panel:
► Existe muy poca información respecto a si favipiravir ofrece o no algún beneficio en personas con COVID-19.
► Por otra parte, su uso podría aumentar el riesgo de efectos adversos, principalmente gastrointestinales.
► En la actualidad, favipiravir cuenta solo con autorización sanitaria transitoria para uso dentro de estudios clínicos, como también para su uso en pacientes dentro del contexto acotado establecido por dos autorizaciones de uso provisional concedidos por el Instituto de Salud Pública.

El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta » En personas con COVID-19 ¿Se debe “favipiravir ” en comparación a “no usar ”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto a la magnitud de los efectos deseables de «usar favipiravir» en comparación a «no usar «.

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR FAVIPIRAVIR” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención Usar favipiravir más tratamiento estándar
Comparación Usar tratamiento estándar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

Favipiravir

SIN 

Favipiravir

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

(1,2,3,4,5)

 

NE

5 estudios

415 personas

Se registraron 2 muertes en el grupo favipiravir (Ivaschenko 2020) y 3 muertes en el grupo control;1 muerte en grupo con HCQ (Dabbous, 2020)  y 1 muerte en el grupo arbidol (Chen, 2020) y 1 muerte en el grupo con standard supportive care (Udwadia Zarir, 2020).

image

Muy Baja

a,b

Se desconoce el efecto de favipiravir en mortalidad

Ventilación mecánica 

(1,2,6)

 

NE

3 estudios

79 personas

Solamente se registraron 3 personas que requirieron ventilación mecánica invasiva en 2 estudios (Ivaschenko, 2020; Ruzhentsova 2020). Todos los eventos ocurrieron en personas aleatorizadas a favipiravir.

image

Muy Baja

a,b

Se desconoce el efecto de favipiravir en la necesidad de ventilación mecánica

Efectos adversosc

(2,4,5,6)

RR 1.19

(0.82  a 1.73)

 

4 estudio

566  personas

156

por cada 1000

131

por cada 1000

25 más 

por cada 1000

(de 39  menos 

a 158  más)

_____________

Estudio más representativo

57 más 

por cada 1000

(de 54  menos 

a 219  más)

 

image

Muy Baja

a,b

El uso de favipiravir podría aumentar  los efectos adversos, sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real porque la certeza de la evidencia es muy     baja.

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%
NE: No estimable
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó dos niveles la certeza de evidencia por riesgo sesgo debido a que 2 estudios (Ivashchenko, 2020 y Dabbous, 2020) no reportan los eventos en uno de los brazos y 5 estudios no son ciegos (Lou, 2020; Dabbous, 2020, Ivashchenko, 2020; Ruzhentsova, 2020 y Udwadia Zarir, 2020).
b. Se disminuyó en 2 niveles la certeza de evidencia por imprecisión, ya que el número de participantes y eventos es muy pequeño (no alcanza el tamaño óptimo de información).
c. La mayoría de los efectos adversos fueron alteraciones leves del tracto digestivo como diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal.

Referencias

1. Andrey Ivashchenko, Kirill A. Dmitriev,Natalia V. Vostokova,Valeria N. Azarova,Andrew A. Blinow,Alina N. Egorova,Ivan G. Gordeev,Alexey P. Ilin,Ruben N. Karapetian. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial Andrey. ublished byOxford University Press for the Infectious Diseases Society of America; 2020.
2. Lou, Yan, Liu, Lin, Qiu, Yunqing. Clinical Outcomes and Plasma Concentrations of Baloxavir Marboxil and Favipiravir in COVID-19 Patients: an Exploratory Randomized, Controlled Trial. 2020.
3. Dabbous, Hany M. A Randomized Controlled Study Of Favipiravir Vs Hydroxychloroquine In COVID-19 Management: What Have We Learned So Far?. 2020.
4. Chen, Chang, Zhang, Yi, Huang, Jianying, Yin, Ping, Cheng, Zhenshun, Wu, Jianyuan, Chen, Song, Zhang, Yongxi, Chen, Bo, Lu, Mengxin, Luo, Yongwen, Ju, Lingao, Zhang, Jingyi, Wang, Xinghuan. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. 2020.
5. Udwadia Zarir. F.,Singh,P.,Barkate,H.,Patil,S.,Rangwala,S.,Pendse,A.,… & Tandon,M.. Efficacy and Safety of Favipiravir, an Oral RNA-Dependent RNA Polymerase Inhibitor, in Mild-to-Moderate COVID-19: A Randomized, Comparative, Open-Label, Multicenter, Phase 3 Clinical Trial.. International Journal of Infectious Diseases.; 2020.
6. Ruzhentsova, Tatiana, Chukhliaev, Pavel, Khavkina, Daria, Garbuzov, Alexander, Oseshnyuk, Rodion, Soluyanova, Tatyana, Shestakova, Irina, Vafin, Adel, Dmitrikova, Elena Petrovna, Mustafaev, Dzhavanshir, Domostroeva, Tatyana, Otpushchennikova, Maria, Pokrovsky, Konstantin, Markova, Тatyana, Kaplun, Elena, Petina, Diana, Rusanova, Marina, Bistritskiy, Dmitriy, Kostina, Natalia, Lesina, Viсtoria, Scherbak, Sergey, Agafina, Alina, Brook, Yury, Bronov, Oleg, Shults, Evgeny, Samsonov, Mikhail, Krasavina, Emilia, Zintchenko, Arkadi, Nikolskaya, Maria, Razzhivina, Victoria, Filon, Olga. Phase 3 Trial of Coronavir (Favipiravir) in Patients with Mild to Moderate COVID-19. SSRN Electronic Journal; 2020.
7. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
9. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J.Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar favipiravir» en comparación a «no usar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR FAVIPIRAVIR” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención Usar favipiravir más tratamiento estándar
Comparación Usar tratamiento estándar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

Favipiravir

SIN 

Favipiravir

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

(1,2,3,4,5)

 

NE

5 estudios

415 personas

Se registraron 2 muertes en el grupo favipiravir (Ivaschenko 2020) y 3 muertes en el grupo control;1 muerte en grupo con HCQ (Dabbous, 2020)  y 1 muerte en el grupo arbidol (Chen, 2020) y 1 muerte en el grupo con standard supportive care (Udwadia Zarir, 2020).

image

Muy Baja

a,b

Se desconoce el efecto de favipiravir en mortalidad

Ventilación mecánica 

(1,2,6)

 

NE

3 estudios

79 personas

Solamente se registraron 3 personas que requirieron ventilación mecánica invasiva en 2 estudios (Ivaschenko, 2020; Ruzhentsova 2020). Todos los eventos ocurrieron en personas aleatorizadas a favipiravir.

image

Muy Baja

a,b

Se desconoce el efecto de favipiravir en la necesidad de ventilación mecánica

Efectos adversosc

(2,4,5,6)

RR 1.19

(0.82  a 1.73)

 

4 estudio

566  personas

156

por cada 1000

131

por cada 1000

25 más 

por cada 1000

(de 39  menos 

a 158  más)

_____________

Estudio más representativo

57 más 

por cada 1000

(de 54  menos 

a 219  más)

 

image

Muy Baja

a,b

El uso de favipiravir podría aumentar  los efectos adversos, sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real porque la certeza de la evidencia es muy     baja.

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%
NE: No estimable
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó dos niveles la certeza de evidencia por riesgo sesgo debido a que 2 estudios (Ivashchenko, 2020 y Dabbous, 2020) no reportan los eventos en uno de los brazos y 5 estudios no son ciegos (Lou, 2020; Dabbous, 2020, Ivashchenko, 2020; Ruzhentsova, 2020 y Udwadia Zarir, 2020).
b. Se disminuyó en 2 niveles la certeza de evidencia por imprecisión, ya que el número de participantes y eventos es muy pequeño (no alcanza el tamaño óptimo de información).
c. La mayoría de los efectos adversos fueron alteraciones leves del tracto digestivo como diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal.

Referencias

1. Andrey Ivashchenko, Kirill A. Dmitriev,Natalia V. Vostokova,Valeria N. Azarova,Andrew A. Blinow,Alina N. Egorova,Ivan G. Gordeev,Alexey P. Ilin,Ruben N. Karapetian. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial Andrey. ublished byOxford University Press for the Infectious Diseases Society of America; 2020.
2. Lou, Yan, Liu, Lin, Qiu, Yunqing. Clinical Outcomes and Plasma Concentrations of Baloxavir Marboxil and Favipiravir in COVID-19 Patients: an Exploratory Randomized, Controlled Trial. 2020.
3. Dabbous, Hany M. A Randomized Controlled Study Of Favipiravir Vs Hydroxychloroquine In COVID-19 Management: What Have We Learned So Far?. 2020.
4. Chen, Chang, Zhang, Yi, Huang, Jianying, Yin, Ping, Cheng, Zhenshun, Wu, Jianyuan, Chen, Song, Zhang, Yongxi, Chen, Bo, Lu, Mengxin, Luo, Yongwen, Ju, Lingao, Zhang, Jingyi, Wang, Xinghuan. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. 2020.
5. Udwadia Zarir. F.,Singh,P.,Barkate,H.,Patil,S.,Rangwala,S.,Pendse,A.,… & Tandon,M.. Efficacy and Safety of Favipiravir, an Oral RNA-Dependent RNA Polymerase Inhibitor, in Mild-to-Moderate COVID-19: A Randomized, Comparative, Open-Label, Multicenter, Phase 3 Clinical Trial.. International Journal of Infectious Diseases.; 2020.
6. Ruzhentsova, Tatiana, Chukhliaev, Pavel, Khavkina, Daria, Garbuzov, Alexander, Oseshnyuk, Rodion, Soluyanova, Tatyana, Shestakova, Irina, Vafin, Adel, Dmitrikova, Elena Petrovna, Mustafaev, Dzhavanshir, Domostroeva, Tatyana, Otpushchennikova, Maria, Pokrovsky, Konstantin, Markova, Тatyana, Kaplun, Elena, Petina, Diana, Rusanova, Marina, Bistritskiy, Dmitriy, Kostina, Natalia, Lesina, Viсtoria, Scherbak, Sergey, Agafina, Alina, Brook, Yury, Bronov, Oleg, Shults, Evgeny, Samsonov, Mikhail, Krasavina, Emilia, Zintchenko, Arkadi, Nikolskaya, Maria, Razzhivina, Victoria, Filon, Olga. Phase 3 Trial of Coronavir (Favipiravir) in Patients with Mild to Moderate COVID-19. SSRN Electronic Journal; 2020.
7. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
9. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J.Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Outcomes

Importancia

Certeza en la evidencia
 (GRADE)

Mortalidad

CRÍTICO

◯◯◯
Muy Bajaa,b

Ventilación mecánica

CRÍTICO

◯◯◯
Muy Bajaa,b

Efectos adversos

CRÍTICO

◯◯◯
Muy Bajaa,b

a. Se disminuyó en 2 niveles la certeza de evidencia por imprecisión, ya que el número de participantes y eventos es muy pequeño (no alcanza el tamaño óptimo de información)
b. Se disminuyó dos niveles la certeza de evidencia por riesgo sesgo debido a que 2 estudios (Ivashchenko, 2020 y Dabbous, 2020) no reportan los eventos en uno de los brazos y 3 estudios no son ciegos (Lou, 2020; Dabbous, 2020 e Ivashchenko, 2020).

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Probablemente hay variabilidad importante Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar favipiravir».

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que evalúen directamente valores y preferencias de personas con diagnóstico de Covid-19, respecto a “usar favipiravir en comparación a “no usar”.

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que ninguna de las alternativas es superior a la otra, pudiendo ofrecerse ambas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto de la magnitud de potenciales costos o ahorros.

Consideraciones Adicionales

Existe variabilidad importante en los prcios internacionales del producto

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Requerimiento:

Favipiravir

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP:

No cuenta con registro. En agosto de 2020, el ISP autorizó importación (Resolución Exenta N° 3186).

Problema de salud

COVID-19

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, noviembre de 2020.

Supuestos:

• No es posible encontrar precios en CENABAST ni Mercado Público para este medicamento. Tampoco se encuentran precios de compras públicas en otros países.

• Dado que no se encuentra precios en fuentes oficiales, se procedió a una búsqueda en la web de fuentes secundarias. Se utilizan los precios de Favipiravir en India y en Rusia, por ser los principales productores genéricos de este medicamento.

• En el caso de India, diversos laboratorios han entrado en una competencia de precios, por lo que precio por tableta de 200 mg. se estima en $ 395 pesos chilenos1.

• Por su parte, el fabricante ruso reporta un precio de $ 5.346 pesos chilenos por tableta de 200 mg2. El medicamento ruso actualmente se encuentra siendo importado en Bolivia, además se planea su producción en ese país3. Se realiza consulta a laboratorio boliviano (SigmaCorp) y se indica que el precio por tableta de 200 mg. es de aproximadamente $10.209 pesos chilenos4. Por ende, se utiliza este último precio para la estimación de costos.  

Posología:

Se utiliza posología de medicamento descrita en estudio de Chen et al. 20204. 1.600 mg. dos veces al día el primer día, seguido de 600 mg. dos veces al día durante 10 días

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

El costo de tratamiento por paciente de Favipiravir fluctúa entre $ 30.025 y $ 775.901, en caso de contemplar el medicamento de origen indio o ruso, respectivamente.

Referencias:

1 https://www.businesstoday.in/sectors/pharma/coronavirus-treatment-how-favipiravir-led-to-price-war-among-pharma-companies-in-india/story/411052.html

https://vademec.ru/news/2020/06/19/upakovka-otechestvennogo-preparata-avifavir-ot-covid-19-obkhoditsya-byudzhetu-v-22-tysyachi-rubley/

https://www.sigmacorp.com.bo/avifavir/

4 Chen, Chang, Zhang, Yi, Huang, Jianying, Yin, Ping, Cheng, Zhenshun, Wu, Jianyuan, Chen, Song, Zhang, Yongxi, Chen, Bo, Lu, Mengxin, Luo, Yongwen, Ju, Lingao, Zhang, Jingyi, Wang, Xinghuan. Favipiravirversus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. 2020.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto al impacto en equidad en salud de recomendar »usar favipiravir»

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Varía: El equipo elaborador de la guía considera que la aceptabilidad de »usar favipiravir» es variable en distintos contextos o para distintos tomadores de decisión.

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »usar favipiravir» .