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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Debería usarse plasma convaleciente vs no usar para personas con diagnóstico de Covid-19?

En personas con diagnóstico o sospecha de COVID-19, el Ministerio de Salud SUGIERE NO utilizar plasma convaleciente como parte del tratamiento estándar
Comentarios del panel:
►En la actualidad existe considerable incertidumbre respecto al efecto del plasma en personas con diagnóstico de COVID-19 y es necesario realizar mayor investigación al respecto.
►Por esta razón, el panel sugiere que el plasma convaleciente se utilice en casos seleccionados como parte de estudios clínicos o protocolos institucionales experimentales que sigan los lineamientos del protocolo del Ministerio de Salud.

El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

A continuación se presenta el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta «En personas con diagnóstico o sospecha de COVID-19 ¿Se debe usar plasma convaleciente en comparación a no usar?” fue priorizada por un panel de expertos idóneo convocado para su elaboración.

Plasma convaleciente se refiere a la transfusión de plasma proveniente de personas recientemente recuperadas de enfermedades infecciosas, que además presentan anticuerpos policlonales dirigidos en contra del microrganismo de interés.

Esta terapia se ha utilizado en forma experimental por considerable tiempo en el tratamiento de infecciones virales graves.

Pese a su tiempo de uso, la evidencia respecto de su efectividad es excepcionalmente escasa. Previo a la pandemia de COVID-19, el plasma convaleciente se ha estudiado principalmente en el contexto de enfermedad pulmonar grave por influenza. Al respecto, una revisión sistemática reciente identificó 4 estudios aleatorizados que incluyeron un total de 572 participantes. El metaanálisis de esos 4 estudios mostró que el uso de plasma podría no tener ningún efecto en reducir la mortalidad (RR 0.94, IC 95% 0.49 to 1.80, certeza de la evidencia muy baja). La evidencia es aún más escasa en otras condiciones, como en SARS o EBOLA, en donde los únicos estudios disponibles corresponden a pequeñas cohortes con alto riesgo de sesgo.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto a la magnitud de los efectos deseables de «usar plasma convaleciente» en comparación a «no usar».

Consideraciones Adicionales

Dado los mecanismos fisiopatológicos por lo que pudiera actuar el plasma, es esperable que su beneficio esté limitado a las fases iniciales de la enfermedad (durante la primera semana).

En un estudio aleatorizado nacional se comparó la administración precoz de plasma con la administración según deterioro clínico en 58 personas hospitalizadas por COVID-19. En el grupo según deterioro clínico solamente el 43% recibió plasma.
En este estudio, el uso precoz de plasma se asoció a un aumento de la mortalidad intra-hospitalaria (17.9% (5/28) vs 6.7% (2/30); OR 3.04, 95% CI 0.54-17.2) y de la necesidad de ventilación mecánica (17.9% (5/28) vs 6.7% (2/30); OR 3.04, 95% CI 0.54-17.2) (certeza de la evidencia muy baja para ambos desenlaces)

Referencias:
Balcells et al. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.17.20196212

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR PLASMA CONVALECIENTE” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Población: Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención: Usar plasma convaleciente
Comparación: No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

Plasma

SIN

Plasma

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Seguimiento

28 días

RR 0,75

(0,53 a 1,06)

 

5 estudios1-5

781 personas

180

Por cada

1000

240a

Por cada

1000

 60 menos

por cada 1000

(de 113 menos a 14 más)

◯◯◯

Muy Baja

b,c,d

El uso de plasma convaleciente podría disminuir la mortalidad, sin embargo, existe  considerable incertidumbre de que este efecto sea real porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Eventos adversose

Seguimiento

28 días

RR 1,41

(0,59 a 3,37)

 

3 estudios1,3,4

233  personas

230

Por cada

1000

163a

por cada

1000

67 más

por 1000

(de 67 menos a 386 más)

◯◯◯

Muy Baja

b,c

El uso de plasma convaleciente podría aumentar el riesgo de efectos adversos

Sin embargo, existe  considerable incertidumbre de que este efecto sea real porque la certeza de la evidencia es muy baja.

RR: Riesgo relativo. IC: Intervalo de confianza del 95%
a. El riesgo basal se estimó a partir de la mediana de los riesgos observados en los grupos controles.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia por riesgo de sesgo, dado que en ninguno de los estudios ni los participantes ni los adjudicadores fueron ciegos
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en 2 niveles por imprecisión, dado que por un lado, los intervalos de confianza alrededor del efecto absoluto son muy amplios y probablemente atraviesa los umbrales de beneficio y daño; y por otro, solo se observaron una pequeña cantidad de eventos.
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia por sesgo de publicación. La inspección visual del funnel plot sugiere ausencia de estudios pequeños con resultados negativos.
e. Los efectos adversos fueron en general leves: reacciones cutáneas, fiebre y síntomas de resfrío. En un estudio, se reportaron 2 personas con manifestaciones clínicas compatibles con daño pulmonar agudo relacionado a la transfusión (TRALI). Ambos pacientes se recuperaron sin complicaciones.

Referencias

1. Li L, Li L, Zhang W, Zhang W, Hu Y, Tong X, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients with Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA – J Am Med Assoc. 2020
2. Gharbharan A, Jordans CCE, GeurtsvanKessel C, Hollander JG den, Karim F, Mollema FPN, et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. medRxiv [Internet]. 2020;2020.07.01.20139857. Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1
3. Rasheed AM, Fatak D, Hashim H, Maulood M, Kabah K, Almusawi Y, et al. COVID-19 patients residing in respiratory care units in Baghdad , Iraq. medRxiv. 2020
4. Avendaño-Solà C, Ramos-Martínez A, Muñez-Rubio E, Ruiz-Antorán B, Malo de Molina R, Torres F, et al. Convalescent Plasma for COVID-19: A multicenter, randomized clinical trial. medRxiv. 2020
5. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: An open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial). MedR. 2020
6. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
7. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
8. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Consideraciones Adicionales

Los efectos adversos son infrecuentes (menos del 1%). Sin embargo, en el estudio aleatorizado identificado 2 personas experimentaron un deterioro respiratorio post-transfusión

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR PLASMA CONVALECIENTE” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Población: Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención: Usar plasma convaleciente
Comparación: No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

Plasma

SIN

Plasma

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Seguimiento

28 días

RR 0,75

(0,53 a 1,06)

 

5 estudios1-5

781 personas

180

Por cada

1000

240a

Por cada

1000

 60 menos

por cada 1000

(de 113 menos a 14 más)

◯◯◯

Muy Baja

b,c,d

El uso de plasma convaleciente podría disminuir la mortalidad, sin embargo, existe  considerable incertidumbre de que este efecto sea real porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Eventos adversose

Seguimiento

28 días

RR 1,41

(0,59 a 3,37)

 

3 estudios1,3,4

233  personas

230

Por cada

1000

163a

por cada

1000

67 más

por 1000

(de 67 menos a 386 más)

◯◯◯

Muy Baja

b,c

El uso de plasma convaleciente podría aumentar el riesgo de efectos adversos

Sin embargo, existe  considerable incertidumbre de que este efecto sea real porque la certeza de la evidencia es muy baja.

RR: Riesgo relativo. IC: Intervalo de confianza del 95%
a. El riesgo basal se estimó a partir de la mediana de los riesgos observados en los grupos controles.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia por riesgo de sesgo, dado que en ninguno de los estudios ni los participantes ni los adjudicadores fueron ciegos
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en 2 niveles por imprecisión, dado que por un lado, los intervalos de confianza alrededor del efecto absoluto son muy amplios y probablemente atraviesa los umbrales de beneficio y daño; y por otro, solo se observaron una pequeña cantidad de eventos.
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia por sesgo de publicación. La inspección visual del funnel plot sugiere ausencia de estudios pequeños con resultados negativos.
e. Los efectos adversos fueron en general leves: reacciones cutáneas, fiebre y síntomas de resfrío. En un estudio, se reportaron 2 personas con manifestaciones clínicas compatibles con daño pulmonar agudo relacionado a la transfusión (TRALI). Ambos pacientes se recuperaron sin complicaciones.

Referencias

1. Li L, Li L, Zhang W, Zhang W, Hu Y, Tong X, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients with Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA – J Am Med Assoc. 2020
2. Gharbharan A, Jordans CCE, GeurtsvanKessel C, Hollander JG den, Karim F, Mollema FPN, et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. medRxiv [Internet]. 2020;2020.07.01.20139857. Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1
3. Rasheed AM, Fatak D, Hashim H, Maulood M, Kabah K, Almusawi Y, et al. COVID-19 patients residing in respiratory care units in Baghdad , Iraq. medRxiv. 2020
4. Avendaño-Solà C, Ramos-Martínez A, Muñez-Rubio E, Ruiz-Antorán B, Malo de Molina R, Torres F, et al. Convalescent Plasma for COVID-19: A multicenter, randomized clinical trial. medRxiv. 2020
5. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: An open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial). MedR. 2020
6. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
7. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
8. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar plasma convaleciente».

No se identificaron estudios respecto a valores y preferencias

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que ninguna de las alternativas es superior a la otra, pudiendo ofrecerse ambas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto de la magnitud de potenciales costos o ahorros.

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

No se identificaron estudios de costo-efectividad relevantes a la pregunta.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto al impacto en equidad en salud de recomendar »usar plasma convaleciente»

Consideraciones Adicionales

Múltiples estudios sugieren que las personas de menor estrato socioeconómico están en desventaja respecto a las personas con mayores ingresos.
Las personas de menores ingresos habitualmente tienen un menor acceso a la atención de salud, a medicamentos y a educación.
Evidencia ecológica sugiere que esta relación se mantiene en las personas con COVID-19: en las comunas en donde se concentran personas con menores ingresos se observa una mayor mortalidad que en comunas más acomodadas.

Referencias:
Vásquez F, Paraje G, Estay M. Income-related inequality in health and health care utilization in Chile, 2000–2009. Rev Panam Salud Publica. 2013;33(2):98–106.
Sánchez R, Hugo, & Albala B, Cecilia. (2004). Desigualdades en salud: adulto en comunas del Gran Santiago. Revista médica de Chile, 132(4), 453-460
Herrera C, Kuhn-Barrientos L, Rosso R, Astorga R, Jiménez de la Jara J. (2015) Tendencia de la mortalidad por cáncer en Chile según diferencias por nivel educacional, 2000-2010. Rev Panam Salud Publica; 37(1) 44-51.
Arroyo C, Cortés T, Engel E, Pardow D, Simonetti P. Informe sobre la evolución de la epidemia de covid-19 en Chile 23 de julio de 2020. https://www.espaciopublico.cl/

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar plasma convaleciente» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

El panel considera que la aceptabilidad pudiera variar de acuerdo a las partes interesadas (tratante, paciente, institución que la provee los servicios), y además dado que hay mucha incertidumbre en la evidencia

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

No lo sé: El equipo elaborador de la Guía consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto a la factibilidad de implementar »usar plasma convaleciente» .