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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Uso de tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19

En personas con COVID-19, el Ministerio de salud SUGIERE no utilizar tocilizumab como parte del tratamiento habitual.

Comentarios del panel:
► La evidencia actual sugiere que tocilizumab pudiera tener un efecto pequeño en reducir la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica. Por otra parte, se trata de un medicamento de alto costo y que tiene una disponibilidad muy limitada en nuestro país.
► El uso de tocilizumab podría ser una alternativa de tratamiento para pacientes seleccionados con COVID-19 grave, con un perfil de alto riesgo de mortalidad. Dado el costo de la intervención y su disponibilidad limitada, idealmente la decisión de uso debiera ser tomada por un comité multidisciplinario.

El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el pane

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta » En personas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe usar tocilizumab en comparación a tratamiento estándar?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» en comparación a «no usar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Consideraciones Adicionales

En pacientes hospitalizados no graves el efecto de tocilizumab es muy pequeño. En pacientes más graves, el efecto podría ser mayor.

Evidencia de investigación

EN POBLACIÓN GENERAL ¿SE DEBE “USAR TOCILIZUMAB ” EN COMPARACIÓN A NO USAR?
Pacientes Personas hospitalizados con COVID-19
Intervención Usar tocilizumab
Comparación No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

Sin tocilizumab

Con tocilizumab

Diferencia

(IC 95%)

 

Mortalidad

 

RR 0,91

(0,80 a 1.03)

 

8 ensayos clínicos randomizados 

6.310  personas1

Pacientes hospitalizados 

⨁⨁⨁a

Moderada

 

El uso de tocilizumab probablemente disminuye la mortalidad en personas con Covid-19.

El efecto absoluto es mayor en personas con cuadros más graves.

50b

por

 1000 a

46

por 

1000

 

4 menos por 1000

(10 menos a 2 más)

 

Pacientes sin ventilación 

220

por

 1000 a

200

por 

1000

20 menos por 1000

(44 menos a 7 más)

 

 

Pacientes con ventilación invasiva

480

 por

 1000 a

437

 por 

1000

43 menos por 1000

(de 96  menos a 14 más

 

Ventilación mecánica

 

 

 

 

RR 0.79

(0.68 a 0.91)

 

5 ensayos clínicos aleatorizados

4322 personas 

158 

Por 1000

125

Por 

1000

33 menos por 1000

(51 menos a 14 menos )

⨁⨁⨁⨁

Alta 

Usar  tocilizumab reduce la necesidad  de ventilación mecánica  en personas con COVID-19

Eventos adversos

RR 0.93

(0.77 a 1.13)

 

8 ensayos clínicos aleatorizados

2259 personas

151

Por 1000

140 

por 1000

11 menos por 1000

(35 menos a 20 más)

⨁⨁⨁ a

Moderada

Usar  tocilizumab probablemente no aumenta el riesgo de eventos adversos en personas con COVID-19

RR: Riesgo relativo ajustado
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño
b. Mortalidad observada en personas hospitalizadas por COVID-19 en una revision sistemática. Los estudios incluidos provenían de distintas partes del mundo, representando una amplia gamma de escenarios (Bull World Health Organ. E-pub: 24 April 2020.)

Referencias

1. Rosas, Ivan, Bräu, Norbert, Waters, Michael, Go, Ronaldo C., Hunter, Bradley D., Bhagani, Sanjay, Skiest, Daniel, Aziz, Mariam S., Cooper, Nichola, Douglas, Ivor S., Savic, Sinisa, Youngstein, Taryn, Del Sorbo, Lorenzo, Cubillo Gracian, Antonio, De La Zerda, David J., Ustianowski, Andrew, Bao, Min, Dimonaco, Sophie, Graham, Emily, Matharu, Balpreet, Spotswood, Helen, Tsai, Larry, Malhotra, Atul. Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia. medRxiv; 2020.
2. J.H. Stone, M.J. Frigault,N.J. Serling-Boyd,A.D. Fernandes,L. Harvey, A.S. Foulkes, N.K. Horick,B.C. Healy,R. Shah,A.M. Bensaci,A.E. Woolley. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. 2020.
3. Hermine, Olivier, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Raphaël, Ravaud, Philippe, Group, CORIMUNO-19,Collaborative. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
4. Salvarani, Carlo, Dolci, Giovanni, Massari, Marco, Merlo, Domenico Franco, Cavuto, Silvio, Savoldi, Luisa, Bruzzi, Paolo, Boni, Fabrizio, Braglia, Luca, Turrà, Caterina, Ballerini, Pier Ferruccio, Sciascia, Roberto, Zammarchi, Lorenzo, Para, Ombretta, Scotton, Pier Giorgio, Inojosa, Walter Omar, Ravagnani, Viviana, Salerno, Nicola Duccio, Sainaghi, Pier Paolo, Brignone, Alessandro, Codeluppi, Mauro, Teopompi, Elisabetta, Milesi, Maurizio, Bertomoro, Perla, Claudio, Norbiato, Salio, Mario, Falcone, Marco, Cenderello, Giovanni, Donghi, Lorenzo, Del Bono, Valerio, Colombelli, Paolo Luigi, Angheben, Andrea, Passaro, Angelina, Secondo, Giovanni, Pascale, Renato, Piazza, Ilaria, Facciolongo, Nicola, Costantini, Massimo, Group, RCT-TCZ-COVID-19,Study. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
5. Salama, Carlos, Han, Jian, Yau, Linda, Reiss, William G, Kramer, Benjamin, Neidhart, Jeffrey D, Criner, Gerard J, Kaplan-lewis, Emma, Baden, Rachel, Pandit, Lavannya, Cameron, Miriam L, Garcia-diaz, Julia. Tocilizumab in nonventilated patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.20210203; 2020.
6. Donsheng, Wang, Binqing, Fu, Dongliang, Yang, Mingfeng, Han, , et,al.. Tocilizumab Ameliorates the Hypoxia in COVID-19 Moderate Patients with Bilateral Pulmonary Lesions: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Trial. Pre-print. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3667681; 2020
7. Horby, P. W., Campbell, M., Staplin, N., Spata, E., Emberson, J. R., Pessoa-Amorim, G., … & Landray, M. J. (2021). Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. Medrxiv.
8. Gordon, A. C., Mouncey, P. R., Al-Beidh, F., Rowan, K. M., Nichol, A. D., Arabi, Y. M., … & REMAP-CAP Investigators. (2021). Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19–Preliminary report. medRxiv, 2021-01

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» en comparación a «no usar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

EN POBLACIÓN GENERAL ¿SE DEBE “USAR TOCILIZUMAB ” EN COMPARACIÓN A NO USAR?
Pacientes Personas hospitalizados con COVID-19
Intervención Usar tocilizumab
Comparación No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

Sin tocilizumab

Con tocilizumab

Diferencia

(IC 95%)

 

Mortalidad

 

RR 0,91

(0,80 a 1.03)

 

8 ensayos clínicos randomizados 

6.310  personas1

Pacientes hospitalizados 

⨁⨁⨁a

Moderada

 

El uso de tocilizumab probablemente disminuye la mortalidad en personas con Covid-19.

El efecto absoluto es mayor en personas con cuadros más graves.

50b

por

 1000 a

46

por 

1000

 

4 menos por 1000

(10 menos a 2 más)

 

Pacientes sin ventilación 

220

por

 1000 a

200

por 

1000

20 menos por 1000

(44 menos a 7 más)

 

 

Pacientes con ventilación invasiva

480

 por

 1000 a

437

 por 

1000

43 menos por 1000

(de 96  menos a 14 más

 

Ventilación mecánica

 

 

 

 

RR 0.79

(0.68 a 0.91)

 

5 ensayos clínicos aleatorizados

4322 personas 

158 

Por 1000

125

Por 

1000

33 menos por 1000

(51 menos a 14 menos )

⨁⨁⨁⨁

Alta 

Usar  tocilizumab reduce la necesidad  de ventilación mecánica  en personas con COVID-19

Eventos adversos

RR 0.93

(0.77 a 1.13)

 

8 ensayos clínicos aleatorizados

2259 personas

151

Por 1000

140 

por 1000

11 menos por 1000

(35 menos a 20 más)

⨁⨁⨁ a

Moderada

Usar  tocilizumab probablemente no aumenta el riesgo de eventos adversos en personas con COVID-19

RR: Riesgo relativo ajustado
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño
b. Mortalidad observada en personas hospitalizadas por COVID-19 en una revision sistemática. Los estudios incluidos provenían de distintas partes del mundo, representando una amplia gamma de escenarios (Bull World Health Organ. E-pub: 24 April 2020.)

Referencias

1. Rosas, Ivan, Bräu, Norbert, Waters, Michael, Go, Ronaldo C., Hunter, Bradley D., Bhagani, Sanjay, Skiest, Daniel, Aziz, Mariam S., Cooper, Nichola, Douglas, Ivor S., Savic, Sinisa, Youngstein, Taryn, Del Sorbo, Lorenzo, Cubillo Gracian, Antonio, De La Zerda, David J., Ustianowski, Andrew, Bao, Min, Dimonaco, Sophie, Graham, Emily, Matharu, Balpreet, Spotswood, Helen, Tsai, Larry, Malhotra, Atul. Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia. medRxiv; 2020.
2. J.H. Stone, M.J. Frigault,N.J. Serling-Boyd,A.D. Fernandes,L. Harvey, A.S. Foulkes, N.K. Horick,B.C. Healy,R. Shah,A.M. Bensaci,A.E. Woolley. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. 2020.
3. Hermine, Olivier, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Raphaël, Ravaud, Philippe, Group, CORIMUNO-19,Collaborative. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
4. Salvarani, Carlo, Dolci, Giovanni, Massari, Marco, Merlo, Domenico Franco, Cavuto, Silvio, Savoldi, Luisa, Bruzzi, Paolo, Boni, Fabrizio, Braglia, Luca, Turrà, Caterina, Ballerini, Pier Ferruccio, Sciascia, Roberto, Zammarchi, Lorenzo, Para, Ombretta, Scotton, Pier Giorgio, Inojosa, Walter Omar, Ravagnani, Viviana, Salerno, Nicola Duccio, Sainaghi, Pier Paolo, Brignone, Alessandro, Codeluppi, Mauro, Teopompi, Elisabetta, Milesi, Maurizio, Bertomoro, Perla, Claudio, Norbiato, Salio, Mario, Falcone, Marco, Cenderello, Giovanni, Donghi, Lorenzo, Del Bono, Valerio, Colombelli, Paolo Luigi, Angheben, Andrea, Passaro, Angelina, Secondo, Giovanni, Pascale, Renato, Piazza, Ilaria, Facciolongo, Nicola, Costantini, Massimo, Group, RCT-TCZ-COVID-19,Study. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
5. Salama, Carlos, Han, Jian, Yau, Linda, Reiss, William G, Kramer, Benjamin, Neidhart, Jeffrey D, Criner, Gerard J, Kaplan-lewis, Emma, Baden, Rachel, Pandit, Lavannya, Cameron, Miriam L, Garcia-diaz, Julia. Tocilizumab in nonventilated patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.20210203; 2020.
6. Donsheng, Wang, Binqing, Fu, Dongliang, Yang, Mingfeng, Han, , et,al.. Tocilizumab Ameliorates the Hypoxia in COVID-19 Moderate Patients with Bilateral Pulmonary Lesions: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Trial. Pre-print. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3667681; 2020
7. Horby, P. W., Campbell, M., Staplin, N., Spata, E., Emberson, J. R., Pessoa-Amorim, G., … & Landray, M. J. (2021). Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. Medrxiv.
8. Gordon, A. C., Mouncey, P. R., Al-Beidh, F., Rowan, K. M., Nichol, A. D., Arabi, Y. M., … & REMAP-CAP Investigators. (2021). Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19–Preliminary report. medRxiv, 2021-01

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Moderada: Existe confianza de que la evidencia identificada es apropiada para formular una recomendación determinada.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
 (GRADE)

Mortalidad

CRÍTICO

⨁⨁⨁
 MODERADO
a

Ventilacion mecánica

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
 ALTA

Eventos adversos serios

IMPORTANTE

⨁⨁⨁
 MODERADO
a

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19».

Consideraciones Adicionales

El panel considera que probablemente la mayoria de las personas informadas le darían mas valor a evitar la ventilación mecánica

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «no usar «.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos moderados: La diferencia del costo entre «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» y » no usar » es igual o superior a $674.672 y menor a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar» usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» traeria costos moderados para el sistema de salud.

Consideraciones Adicionales

El costo para un paciente individual es moderado, sin embargo, dada la alta incidencia de la enfermedad en periodo de pandemia, el costo para el sistema de salud podría ser muy alto
Votación: Costos moderados 6; costos importantes 3

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Requerimiento:

Tocilizumab

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP

B-2401/19

Problema de salud

COVID-19

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, agosto de 2020.

Supuestos:

•             El precio de una ampolla de 400 mg/20 ml de Tocilizumab es de $552.272 (considerando IVA y comisión de CENABAST). Corresponde al precio de compra de CENABAST para el año 2020 (Orden de Compra: 5599-79-SE20). 

Posología:

•             Se utiliza posología de medicamento descrita en estudio de Xu et al., (2020) para pacientes con COVID-19 severos. En dicho estudio se recomienda una dosis intravenosa para adultos que puede variar entre 400 mg. y un máximo de 800 mg. Las dosis acumuladas no pueden ser superiores a dos, utilizándose este máximo para el cálculo de costos.

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 400 mg.:   $ 1.104.545 pesos chilenos.

Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 800 mg.:   $ 2.209.090 pesos chilenos.

Conclusión:

El costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con COVID-19 severos fluctúa entre $1.104.545 y $2.209.090, dependiendo de régimen de dosis.

Referencias:

Xu, Xiaoling, et al. "Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab." ChinaXiv preprint (2020).

https://www.cenabast.cl/compras-cenabast/

https://www.mercadopublico.cl/PurchaseOrder/Modules/PO/DetailsPurchaseOrder.aspx?qs=xwMk+NkO1NOSP3qo1VZDoQ==

Otros:

 

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría si se recomendase »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» , dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» .

Consideraciones Adicionales

En nuestro pais, la presentación mas habitual de tocilizumab es sub-cutanea.
La presentación endovenosa esta menos disponible
En caso de un aumento de demanda de tocilizumab, existirían limitaciones presupuestarias y de stock.