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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

En personas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe “usar Tocilizumab” en comparación a “no usar”?

En personas con COVID-19, el Ministerio de salud SUGIERE NO utilizar tocilizumab como parte del tratamiento habitual.

Comentarios del panel:
●En la actualidad existe considerable incertidumbre respecto del efecto de tocilizumab.
●Se trata de una intervención de costos moderados que además sería difícil de implementar.

El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19.
Además, particularmente, la pregunta «En personas con diagnóstico o sospecha de COVID-19 ¿Se debe usar tocilizumab en comparación a no usar?” fue priorizada por un panel de expertos idóneo convocado para su elaboración.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» en comparación a «no usar » son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

Este juicio se basa en el efecto sobre el desenlace ventilación mecánica.
No se observó un beneficio en mortalidad
Votación: 5 moderados; 4 pequeños
Se consideró además que la reducción en el requerimiento de ventilación mecánica podria tener un beneficio para otros pacientes, sobretodo en periodos de alta de manda de camas críticas

Evidencia de investigación

En personas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe “usar Tocilizumab” en comparación a “no usar”?
Pacientes: Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención: Usar tocilizumab más tratamiento estándar
Comparación: Usar tratamiento estándar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

Tocilizumab

SIN 

Tocilizumab

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Seguimiento 

28 días

RR 1,08

(0,79  a 1,48)

5 estudios(1,2,3,4,5)

1310 personas

114

Por cada 

1000

106

Por cada 

1000

8 más

Por cada 

1000

⊕⊕◯◯a,b

Baja

 

El uso de tocilizumab podría no impactar en la mortalidad

Uso de ventilación mecánica

RR 0,72

(0,53 a 0,97)

4 estudio(1,2,3,4)

768 personas

141

Por cada 

1000

196

Por cada 

1000

55 menos

Por cada 

1000

⊕⊕◯◯a,b,c

Baja

El uso de tocilizumab podría reducir la necesidad de ventilación

Eventos adversosd

Seguimiento 

28 días

RR 0,92

(0,70  a 1,17)

6 estudios(1,2,3,4,5,6)

1375  personas

232

Por cada 

1000

252

por cada 

1000

20 menos

Por cada 

1000

⊕⊕◯◯a,b

Baja 

 

El uso de tocilizumab podría no aumentar el riesgo de efectos adversos serios.

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el número de eventos es pequeño (no alcanza el tamaño óptimo de información) y los intervalos de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente atraviesan los umbrales de beneficio y daño.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, dado que en el estudio de Rosas et. al la adjudicación de desenlaces no fue ciega y no se reportan los desenlaces del total de personas aleatorizadas. Además, los estudios de Salvarani et al. y Hermine et al. no fueron ciegos
c. Si bien el intervalo de confianza no atraviesa el no-efecto, el número de eventos y de participantes estudiados es bajo. Por lo cual no es descartable que estos resultados se deban al azar. Por esta razón se mantuvo el juicio de imprecisión en este desenlace.
d. Eventos adversos:Infecciones, hipersensibilidad, lesiones cutáneas, sangramiento,eventos gastrointestinales y neutropenia.

Referencias

Rosas, Ivan, Bräu, Norbert, Waters, Michael, Go, Ronaldo C., Hunter, Bradley D., Bhagani, Sanjay, Skiest, Daniel, Aziz, Mariam S., Cooper, Nichola, Douglas, Ivor S., Savic, Sinisa, Youngstein, Taryn, Del Sorbo, Lorenzo, Cubillo Gracian, Antonio, De La Zerda, David J., Ustianowski, Andrew, Bao, Min, Dimonaco, Sophie, Graham, Emily, Matharu, Balpreet, Spotswood, Helen, Tsai, Larry, Malhotra, Atul. Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia. medRxiv; 2020.
J.H. Stone, M.J. Frigault,N.J. Serling-Boyd,A.D. Fernandes,L. Harvey, A.S. Foulkes, N.K. Horick,B.C. Healy,R. Shah,A.M. Bensaci,A.E. Woolley. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. 2020.
Hermine, Olivier, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Raphaël, Ravaud, Philippe, Group, CORIMUNO-19,Collaborative. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
Salvarani, Carlo, Dolci, Giovanni, Massari, Marco, Merlo, Domenico Franco, Cavuto, Silvio, Savoldi, Luisa, Bruzzi, Paolo, Boni, Fabrizio, Braglia, Luca, Turrà, Caterina, Ballerini, Pier Ferruccio, Sciascia, Roberto, Zammarchi, Lorenzo, Para, Ombretta, Scotton, Pier Giorgio, Inojosa, Walter Omar, Ravagnani, Viviana, Salerno, Nicola Duccio, Sainaghi, Pier Paolo, Brignone, Alessandro, Codeluppi, Mauro, Teopompi, Elisabetta, Milesi, Maurizio, Bertomoro, Perla, Claudio, Norbiato, Salio, Mario, Falcone, Marco, Cenderello, Giovanni, Donghi, Lorenzo, Del Bono, Valerio, Colombelli, Paolo Luigi, Angheben, Andrea, Passaro, Angelina, Secondo, Giovanni, Pascale, Renato, Piazza, Ilaria, Facciolongo, Nicola, Costantini, Massimo, Group, RCT-TCZ-COVID-19,Study. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
Salama, Carlos, Han, Jian, Yau, Linda, Reiss, William G, Kramer, Benjamin, Neidhart, Jeffrey D, Criner, Gerard J, Kaplan-lewis, Emma, Baden, Rachel, Pandit, Lavannya, Cameron, Miriam L, Garcia-diaz, Julia. Tocilizumab in nonventilated patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.20210203; 2020.
Donsheng, Wang, Binqing, Fu, Dongliang, Yang, Mingfeng, Han, , et,al.. Tocilizumab Ameliorates the Hypoxia in COVID-19 Moderate Patients with Bilateral Pulmonary Lesions: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Trial. Pre-print. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3667681; 2020

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» en comparación a «no usar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Consideraciones Adicionales

Dado la poca evidencia respecto al uso de tocilizumab en paersonas con COVID-19, existe considerable incertidumbre respecto a potenciales efectos adversos

Evidencia de investigación

En personas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe “usar Tocilizumab” en comparación a “no usar”?
Pacientes: Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención: Usar tocilizumab más tratamiento estándar
Comparación: Usar tratamiento estándar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

Tocilizumab

SIN 

Tocilizumab

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Seguimiento 

28 días

RR 1,08

(0,79  a 1,48)

5 estudios(1,2,3,4,5)

1310 personas

114

Por cada 

1000

106

Por cada 

1000

8 más

Por cada 

1000

⊕⊕◯◯a,b

Baja

 

El uso de tocilizumab podría no impactar en la mortalidad

Uso de ventilación mecánica

RR 0,72

(0,53 a 0,97)

4 estudio(1,2,3,4)

768 personas

141

Por cada 

1000

196

Por cada 

1000

55 menos

Por cada 

1000

⊕⊕◯◯a,b,c

Baja

El uso de tocilizumab podría reducir la necesidad de ventilación

Eventos adversosd

Seguimiento 

28 días

RR 0,92

(0,70  a 1,17)

6 estudios(1,2,3,4,5,6)

1375  personas

232

Por cada 

1000

252

por cada 

1000

20 menos

Por cada 

1000

⊕⊕◯◯a,b

Baja 

 

El uso de tocilizumab podría no aumentar el riesgo de efectos adversos serios.

RR: Riesgo relativo. IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el número de eventos es pequeño (no alcanza el tamaño óptimo de información) y los intervalos de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente atraviesan los umbrales de beneficio y daño.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, dado que en el estudio de Rosas et. al la adjudicación de desenlaces no fue ciega y no se reportan los desenlaces del total de personas aleatorizadas. Además, los estudios de Salvarani et al. y Hermine et al. no fueron ciegos
c. Si bien el intervalo de confianza no atraviesa el no-efecto, el número de eventos y de participantes estudiados es bajo. Por lo cual no es descartable que estos resultados se deban al azar. Por esta razón se mantuvo el juicio de imprecisión en este desenlace.
d. Eventos adversos:Infecciones, hipersensibilidad, lesiones cutáneas, sangramiento,eventos gastrointestinales y neutropenia.

Referencias

Rosas, Ivan, Bräu, Norbert, Waters, Michael, Go, Ronaldo C., Hunter, Bradley D., Bhagani, Sanjay, Skiest, Daniel, Aziz, Mariam S., Cooper, Nichola, Douglas, Ivor S., Savic, Sinisa, Youngstein, Taryn, Del Sorbo, Lorenzo, Cubillo Gracian, Antonio, De La Zerda, David J., Ustianowski, Andrew, Bao, Min, Dimonaco, Sophie, Graham, Emily, Matharu, Balpreet, Spotswood, Helen, Tsai, Larry, Malhotra, Atul. Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia. medRxiv; 2020.
J.H. Stone, M.J. Frigault,N.J. Serling-Boyd,A.D. Fernandes,L. Harvey, A.S. Foulkes, N.K. Horick,B.C. Healy,R. Shah,A.M. Bensaci,A.E. Woolley. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. 2020.
Hermine, Olivier, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Raphaël, Ravaud, Philippe, Group, CORIMUNO-19,Collaborative. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
Salvarani, Carlo, Dolci, Giovanni, Massari, Marco, Merlo, Domenico Franco, Cavuto, Silvio, Savoldi, Luisa, Bruzzi, Paolo, Boni, Fabrizio, Braglia, Luca, Turrà, Caterina, Ballerini, Pier Ferruccio, Sciascia, Roberto, Zammarchi, Lorenzo, Para, Ombretta, Scotton, Pier Giorgio, Inojosa, Walter Omar, Ravagnani, Viviana, Salerno, Nicola Duccio, Sainaghi, Pier Paolo, Brignone, Alessandro, Codeluppi, Mauro, Teopompi, Elisabetta, Milesi, Maurizio, Bertomoro, Perla, Claudio, Norbiato, Salio, Mario, Falcone, Marco, Cenderello, Giovanni, Donghi, Lorenzo, Del Bono, Valerio, Colombelli, Paolo Luigi, Angheben, Andrea, Passaro, Angelina, Secondo, Giovanni, Pascale, Renato, Piazza, Ilaria, Facciolongo, Nicola, Costantini, Massimo, Group, RCT-TCZ-COVID-19,Study. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
Salama, Carlos, Han, Jian, Yau, Linda, Reiss, William G, Kramer, Benjamin, Neidhart, Jeffrey D, Criner, Gerard J, Kaplan-lewis, Emma, Baden, Rachel, Pandit, Lavannya, Cameron, Miriam L, Garcia-diaz, Julia. Tocilizumab in nonventilated patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.20210203; 2020.
Donsheng, Wang, Binqing, Fu, Dongliang, Yang, Mingfeng, Han, , et,al.. Tocilizumab Ameliorates the Hypoxia in COVID-19 Moderate Patients with Bilateral Pulmonary Lesions: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Trial. Pre-print. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3667681; 2020

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Baja: Existe incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen pocos estudios o estos tienen limitaciones.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence

(GRADE)

Mortalidad a los 28 días

CRÍTICO

⨁⨁◯◯

BAJAa,b

Ventilación mecánica

CRÍTICO

⨁⨁◯◯

BAJAa,b,c

Eventos adversos serios

CRÍTICO

⨁⨁◯◯

BAJAa,b

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el número de eventos es pequeño (no alcanza el tamaño óptimo de información) y los intervalos de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente atraviesan los umbrales de beneficio y daño.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, dado que en el estudio de Rosas et. al la adjudicación de desenlaces no fue ciega y no se reportan los desenlaces del total de personas aleatorizadas. Además los estudios de Salvarani et al. y Hermine et al. no fueron ciegos
c. Si bien el intervalo de confianza no atraviesa el no-efecto, el número de eventos y de participantes estudiados es bajo. Por lo cual no es descartable que estos resultados se deban al azar. Por esta razón se mantuvo el juicio de imprecisión en este desenlace infecciones
d. Eventos adversos:Infecciones, hipersensibilidad, lesiones cutáneas, sangramiento,eventos gastrointestinales y neutropenia.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19».

Consideraciones Adicionales

El panel considera que probablemente la mayoria de las personas informadas le darían mas valor a evitar la ventilación mecánica

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «no usar » probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos moderados: La diferencia del costo entre «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» y » no usar » es igual o superior a $674.672 y menor a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar» usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» traeria costos moderados para el sistema de salud.

Consideraciones Adicionales

El costo para un paciente individual es moderado, sin embargo, dada la alta incidencia de la enfermedad en periodo de pandemia, el costo para el sistema de salud podría ser muy alto
Votación: Costos moderados 6; costos importantes 3

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Requerimiento:

Tocilizumab

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP

B-2401/19

Problema de salud

COVID-19

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, agosto de 2020.

Supuestos:

•             El precio de una ampolla de 400 mg/20 ml de Tocilizumab es de $552.272 (considerando IVA y comisión de CENABAST). Corresponde al precio de compra de CENABAST para el año 2020 (Orden de Compra: 5599-79-SE20). 

Posología:

•             Se utiliza posología de medicamento descrita en estudio de Xu et al., (2020) para pacientes con COVID-19 severos. En dicho estudio se recomienda una dosis intravenosa para adultos que puede variar entre 400 mg. y un máximo de 800 mg. Las dosis acumuladas no pueden ser superiores a dos, utilizándose este máximo para el cálculo de costos.

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 400 mg.:   $ 1.104.545 pesos chilenos.

Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 800 mg.:   $ 2.209.090 pesos chilenos.

Conclusión:

El costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con COVID-19 severos fluctúa entre $1.104.545 y $2.209.090, dependiendo de régimen de dosis.

Referencias:

Xu, Xiaoling, et al. "Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab." ChinaXiv preprint (2020).

https://www.cenabast.cl/compras-cenabast/

https://www.mercadopublico.cl/PurchaseOrder/Modules/PO/DetailsPurchaseOrder.aspx?qs=xwMk+NkO1NOSP3qo1VZDoQ==

Otros:

 

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente aumentada: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente aumentaría si se recomendase »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» , dado que en la actualidad existe acceso a ella, pero es una intervención que en ocasiones no se utiliza en poblaciones desventajadas.

Evidencia de investigación

«Múltiples estudios sugieren que las personas de menor estrato socioeconómico están en desventaja respecto a las personas con mayores ingresos.
Las personas de menores ingresos habitualmente tienen un menor acceso a la atención de salud, a medicamentos y a educación.
Evidencia ecológica sugiere que esta relación se mantiene en las personas con COVID-19: en las comunas en donde se concentran personas con menores ingresos se observa una mayor mortalidad que en comunas más acomodadas. »

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» .

Consideraciones Adicionales

En nuestro pais, la presentación mas habitual de tocilizumab es sub-cutanea.
La presentación endovenosa esta menos disponible
En caso de un aumento de demanda de tocilizumab, existirían limitaciones presupuestarias y de stock.