RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA
CORONAVIRUS / COVID-19
Uso de tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19
En personas con COVID-19, el Ministerio de salud SUGIERE no utilizar tocilizumab como parte del tratamiento habitual.
Comentarios del panel:
► La evidencia actual sugiere que tocilizumab pudiera tener un efecto pequeño en reducir la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica. Por otra parte, se trata de un medicamento de alto costo y que tiene una disponibilidad muy limitada en nuestro país.
► El uso de tocilizumab podría ser una alternativa de tratamiento para pacientes seleccionados con COVID-19 grave, con un perfil de alto riesgo de mortalidad. Dado el costo de la intervención y su disponibilidad limitada, idealmente la decisión de uso debiera ser tomada por un comité multidisciplinario.
El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el pane
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta » En personas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe usar tocilizumab en comparación a tratamiento estándar?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.
| Trivial | Pequeño | Moderado | Grande | Varía | No lo sé |
|---|
Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» en comparación a «no usar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas
Consideraciones Adicionales
En pacientes hospitalizados no graves el efecto de tocilizumab es muy pequeño. En pacientes más graves, el efecto podría ser mayor.
Evidencia de investigación
EN POBLACIÓN GENERAL ¿SE DEBE “USAR TOCILIZUMAB ” EN COMPARACIÓN A NO USAR?
Pacientes Personas hospitalizados con COVID-19
Intervención Usar tocilizumab
Comparación No usar
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) |
Efecto absoluto estimado |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
|||
|
Sin tocilizumab |
Con tocilizumab |
Diferencia (IC 95%) |
|||||
|
Mortalidad |
RR 0,91 (0,80 a 1.03)
8 ensayos clínicos randomizados 6.310 personas1 |
Pacientes hospitalizados |
⨁⨁⨁◯a Moderada |
El uso de tocilizumab probablemente disminuye la mortalidad en personas con Covid-19. El efecto absoluto es mayor en personas con cuadros más graves. |
|||
|
50b por 1000 a |
46 por 1000 |
4 menos por 1000 (10 menos a 2 más)
|
|||||
|
Pacientes sin ventilación |
|||||||
|
220 por 1000 a |
200 por 1000 |
20 menos por 1000 (44 menos a 7 más)
|
|||||
|
Pacientes con ventilación invasiva |
|||||||
|
480 por 1000 a |
437 por 1000 |
43 menos por 1000 (de 96 menos a 14 más
|
|||||
|
Ventilación mecánica |
RR 0.79 (0.68 a 0.91)
5 ensayos clínicos aleatorizados 4322 personas |
158 Por 1000 |
125 Por 1000 |
33 menos por 1000 (51 menos a 14 menos ) |
⨁⨁⨁⨁ Alta |
Usar tocilizumab reduce la necesidad de ventilación mecánica en personas con COVID-19 |
|
|
Eventos adversos |
RR 0.93 (0.77 a 1.13)
8 ensayos clínicos aleatorizados 2259 personas |
151 Por 1000 |
140 por 1000 |
11 menos por 1000 (35 menos a 20 más) |
⨁⨁⨁◯ a Moderada |
Usar tocilizumab probablemente no aumenta el riesgo de eventos adversos en personas con COVID-19 |
|
RR: Riesgo relativo ajustado
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño
b. Mortalidad observada en personas hospitalizadas por COVID-19 en una revision sistemática. Los estudios incluidos provenían de distintas partes del mundo, representando una amplia gamma de escenarios (Bull World Health Organ. E-pub: 24 April 2020.)
Referencias
2. J.H. Stone, M.J. Frigault,N.J. Serling-Boyd,A.D. Fernandes,L. Harvey, A.S. Foulkes, N.K. Horick,B.C. Healy,R. Shah,A.M. Bensaci,A.E. Woolley. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. 2020.
3. Hermine, Olivier, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Raphaël, Ravaud, Philippe, Group, CORIMUNO-19,Collaborative. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
4. Salvarani, Carlo, Dolci, Giovanni, Massari, Marco, Merlo, Domenico Franco, Cavuto, Silvio, Savoldi, Luisa, Bruzzi, Paolo, Boni, Fabrizio, Braglia, Luca, Turrà, Caterina, Ballerini, Pier Ferruccio, Sciascia, Roberto, Zammarchi, Lorenzo, Para, Ombretta, Scotton, Pier Giorgio, Inojosa, Walter Omar, Ravagnani, Viviana, Salerno, Nicola Duccio, Sainaghi, Pier Paolo, Brignone, Alessandro, Codeluppi, Mauro, Teopompi, Elisabetta, Milesi, Maurizio, Bertomoro, Perla, Claudio, Norbiato, Salio, Mario, Falcone, Marco, Cenderello, Giovanni, Donghi, Lorenzo, Del Bono, Valerio, Colombelli, Paolo Luigi, Angheben, Andrea, Passaro, Angelina, Secondo, Giovanni, Pascale, Renato, Piazza, Ilaria, Facciolongo, Nicola, Costantini, Massimo, Group, RCT-TCZ-COVID-19,Study. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
5. Salama, Carlos, Han, Jian, Yau, Linda, Reiss, William G, Kramer, Benjamin, Neidhart, Jeffrey D, Criner, Gerard J, Kaplan-lewis, Emma, Baden, Rachel, Pandit, Lavannya, Cameron, Miriam L, Garcia-diaz, Julia. Tocilizumab in nonventilated patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.20210203; 2020.
6. Donsheng, Wang, Binqing, Fu, Dongliang, Yang, Mingfeng, Han, , et,al.. Tocilizumab Ameliorates the Hypoxia in COVID-19 Moderate Patients with Bilateral Pulmonary Lesions: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Trial. Pre-print. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3667681; 2020
7. Horby, P. W., Campbell, M., Staplin, N., Spata, E., Emberson, J. R., Pessoa-Amorim, G., … & Landray, M. J. (2021). Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. Medrxiv.
8. Gordon, A. C., Mouncey, P. R., Al-Beidh, F., Rowan, K. M., Nichol, A. D., Arabi, Y. M., … & REMAP-CAP Investigators. (2021). Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19–Preliminary report. medRxiv, 2021-01
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grande | Moderado | Pequeño | Trivial | Varía | No lo sé |
|---|
Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» en comparación a «no usar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas
Evidencia de investigación
EN POBLACIÓN GENERAL ¿SE DEBE “USAR TOCILIZUMAB ” EN COMPARACIÓN A NO USAR?
Pacientes Personas hospitalizados con COVID-19
Intervención Usar tocilizumab
Comparación No usar
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) |
Efecto absoluto estimado |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
|||
|
Sin tocilizumab |
Con tocilizumab |
Diferencia (IC 95%) |
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|
Mortalidad |
RR 0,91 (0,80 a 1.03)
8 ensayos clínicos randomizados 6.310 personas1 |
Pacientes hospitalizados |
⨁⨁⨁◯a Moderada |
El uso de tocilizumab probablemente disminuye la mortalidad en personas con Covid-19. El efecto absoluto es mayor en personas con cuadros más graves. |
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|
50b por 1000 a |
46 por 1000 |
4 menos por 1000 (10 menos a 2 más)
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|
Pacientes sin ventilación |
|||||||
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220 por 1000 a |
200 por 1000 |
20 menos por 1000 (44 menos a 7 más)
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|
Pacientes con ventilación invasiva |
|||||||
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480 por 1000 a |
437 por 1000 |
43 menos por 1000 (de 96 menos a 14 más
|
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Ventilación mecánica |
RR 0.79 (0.68 a 0.91)
5 ensayos clínicos aleatorizados 4322 personas |
158 Por 1000 |
125 Por 1000 |
33 menos por 1000 (51 menos a 14 menos ) |
⨁⨁⨁⨁ Alta |
Usar tocilizumab reduce la necesidad de ventilación mecánica en personas con COVID-19 |
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|
Eventos adversos |
RR 0.93 (0.77 a 1.13)
8 ensayos clínicos aleatorizados 2259 personas |
151 Por 1000 |
140 por 1000 |
11 menos por 1000 (35 menos a 20 más) |
⨁⨁⨁◯ a Moderada |
Usar tocilizumab probablemente no aumenta el riesgo de eventos adversos en personas con COVID-19 |
|
RR: Riesgo relativo ajustado
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño
b. Mortalidad observada en personas hospitalizadas por COVID-19 en una revision sistemática. Los estudios incluidos provenían de distintas partes del mundo, representando una amplia gamma de escenarios (Bull World Health Organ. E-pub: 24 April 2020.)
Referencias
2. J.H. Stone, M.J. Frigault,N.J. Serling-Boyd,A.D. Fernandes,L. Harvey, A.S. Foulkes, N.K. Horick,B.C. Healy,R. Shah,A.M. Bensaci,A.E. Woolley. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. 2020.
3. Hermine, Olivier, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Raphaël, Ravaud, Philippe, Group, CORIMUNO-19,Collaborative. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
4. Salvarani, Carlo, Dolci, Giovanni, Massari, Marco, Merlo, Domenico Franco, Cavuto, Silvio, Savoldi, Luisa, Bruzzi, Paolo, Boni, Fabrizio, Braglia, Luca, Turrà, Caterina, Ballerini, Pier Ferruccio, Sciascia, Roberto, Zammarchi, Lorenzo, Para, Ombretta, Scotton, Pier Giorgio, Inojosa, Walter Omar, Ravagnani, Viviana, Salerno, Nicola Duccio, Sainaghi, Pier Paolo, Brignone, Alessandro, Codeluppi, Mauro, Teopompi, Elisabetta, Milesi, Maurizio, Bertomoro, Perla, Claudio, Norbiato, Salio, Mario, Falcone, Marco, Cenderello, Giovanni, Donghi, Lorenzo, Del Bono, Valerio, Colombelli, Paolo Luigi, Angheben, Andrea, Passaro, Angelina, Secondo, Giovanni, Pascale, Renato, Piazza, Ilaria, Facciolongo, Nicola, Costantini, Massimo, Group, RCT-TCZ-COVID-19,Study. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial.. JAMA internal medicine; 2020.
5. Salama, Carlos, Han, Jian, Yau, Linda, Reiss, William G, Kramer, Benjamin, Neidhart, Jeffrey D, Criner, Gerard J, Kaplan-lewis, Emma, Baden, Rachel, Pandit, Lavannya, Cameron, Miriam L, Garcia-diaz, Julia. Tocilizumab in nonventilated patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.20210203; 2020.
6. Donsheng, Wang, Binqing, Fu, Dongliang, Yang, Mingfeng, Han, , et,al.. Tocilizumab Ameliorates the Hypoxia in COVID-19 Moderate Patients with Bilateral Pulmonary Lesions: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Trial. Pre-print. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3667681; 2020
7. Horby, P. W., Campbell, M., Staplin, N., Spata, E., Emberson, J. R., Pessoa-Amorim, G., … & Landray, M. J. (2021). Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. Medrxiv.
8. Gordon, A. C., Mouncey, P. R., Al-Beidh, F., Rowan, K. M., Nichol, A. D., Arabi, Y. M., … & REMAP-CAP Investigators. (2021). Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19–Preliminary report. medRxiv, 2021-01
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluido |
|---|
Moderada: Existe confianza de que la evidencia identificada es apropiada para formular una recomendación determinada.
Evidencia de investigación
|
Desenlaces |
Importancia |
Certainty of the evidence |
|
Mortalidad |
CRÍTICO |
⨁⨁⨁◯ |
|
Ventilacion mecánica |
CRÍTICO |
⨁⨁⨁⨁ |
|
Eventos adversos serios |
IMPORTANTE |
⨁⨁⨁◯ |
a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño
| Variabilidad importantes | Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19».
Consideraciones Adicionales
El panel considera que probablemente la mayoria de las personas informadas le darían mas valor a evitar la ventilación mecánica
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «no usar «.
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros pequeños | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos moderados: La diferencia del costo entre «usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» y » no usar » es igual o superior a $674.672 y menor a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar» usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» traeria costos moderados para el sistema de salud.
Consideraciones Adicionales
El costo para un paciente individual es moderado, sin embargo, dada la alta incidencia de la enfermedad en periodo de pandemia, el costo para el sistema de salud podría ser muy alto
Votación: Costos moderados 6; costos importantes 3
Evidencia de investigación
Tabla N° 1 Precios referenciales
|
Requerimiento: |
Tocilizumab |
|
Tecnología: |
Medicamento |
|
Registro ISP |
B-2401/19 |
|
Problema de salud |
COVID-19 |
|
Alternativa (si aplica) |
No aplica |
|
Propósito/ contexto |
Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno. |
|
Lugar y fecha: |
Oficinas de Minsal-Chile, agosto de 2020. |
|
Supuestos: |
• El precio de una ampolla de 400 mg/20 ml de Tocilizumab es de $552.272 (considerando IVA y comisión de CENABAST). Corresponde al precio de compra de CENABAST para el año 2020 (Orden de Compra: 5599-79-SE20). |
|
Posología: |
• Se utiliza posología de medicamento descrita en estudio de Xu et al., (2020) para pacientes con COVID-19 severos. En dicho estudio se recomienda una dosis intravenosa para adultos que puede variar entre 400 mg. y un máximo de 800 mg. Las dosis acumuladas no pueden ser superiores a dos, utilizándose este máximo para el cálculo de costos. |
|
Estado de elaboración: |
Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc. |
|
Resultados: |
Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 400 mg.: $ 1.104.545 pesos chilenos. Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 800 mg.: $ 2.209.090 pesos chilenos. |
|
Conclusión: |
El costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con COVID-19 severos fluctúa entre $1.104.545 y $2.209.090, dependiendo de régimen de dosis. |
|
Referencias: |
Xu, Xiaoling, et al. "Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab." ChinaXiv preprint (2020). https://www.cenabast.cl/compras-cenabast/ https://www.mercadopublico.cl/PurchaseOrder/Modules/PO/DetailsPurchaseOrder.aspx?qs=xwMk+NkO1NOSP3qo1VZDoQ== |
|
Otros: |
|
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluido |
|---|
Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.
| Reducido | Probablemente reducido | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentado | Aumentado | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría si se recomendase »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» , dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
Consideraciones Adicionales
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar tocilizumab en personas con diagnóstico de COVID-19» .
Consideraciones Adicionales
En nuestro pais, la presentación mas habitual de tocilizumab es sub-cutanea.
La presentación endovenosa esta menos disponible
En caso de un aumento de demanda de tocilizumab, existirían limitaciones presupuestarias y de stock.