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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Recomendación Debería usarse interferon vs no usar para personas con COVID-19?

En personas con neumonia por COVID-19, el Ministerio de Salud RECOMIENDA NO utilizar interferón como parte del tratamiento estándar

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta En personas con diagnóstico de neumonía por COVID-19 ¿Se debe “usar interferón” en comparación a “no usar”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Triviales: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clinica y de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar interferón» en comparación a «no usar» son triviales o no relevantes para las personas.

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON NEUMONÍA POR COVID-19 ¿SE DEBE “USAR INTERFERÓN” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con neumonía por COVID-19.
Intervención Usar interferón
Comparación No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

CON 

Interferón

SIN 

Interferón

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Seguimiento 

Hasta 28 días

 

RR 1.02 

(0,87 a 1,20)

 

6 estudios (1-6)

4532 personas

población estudio

Moderadab,c

⊕⊕⊕

 

114

Por cada 1000

112

Por cada 1000

 

2 más

por cada 1000 

(de 15  menos a 22 más)

estudio más representativo a

102

Por cada 1000

100

Por cada 1000

2 más

por cada 1000 

(de 13  menos a 20 más)

Ventilación Mecánica

Seguimiento 

Hasta 28 días

RR 0,75 

(0,49 a 1,13)

 

4 estudios (1,2,4,5)

334 personas

175

Por cada 1000

233

Por cada 1000

58 menos 

por cada 1000 

(de 119 menos a 30 más)

Bajad

◯◯

 

Eventos Adversos e

Seguimiento 

Hasta 28 días

RR 0,79 

(0,33 a 1,90)

 

5 estudios (1-5)

442 personas

246

Por cada 1000

311

Por cada 1000

65 menos 

por cada 1000 

(de 208 menos a 280 más)

Muy bajad,f

◯◯◯

 

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%
RB: El riesgo basal se obtuvo de los riesgos observados en el grupo control de los estudios.
EXPLICACIONES
a. estudio más representativo: CONSORTIUM 2021
b. Si bien existe heterogeneidad en el meta-análisis (I2=69%), esta se genera principalmente por estudios pequeños que favorecen a la intervención. Por esta razón, no se disminuyó la certeza de la evidencia por inconsistencia.
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto atraviesa los umbrales de beneficio y daño.
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión, dado que el número de pacientes estudiados es pequeño con un bajo número de eventos y el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto atraviesa los umbrales de beneficio y daño.
e. Eventos adversos reportados: Síndrome distress respiratorio agudo, Falla hepática aguda, shock séptico e infección nosocomial.
f. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por inconsistencia (I2=81%).

Referencias

1. Darazam, I, Pourhoseingholi, M, Shokouhi, S, Irvani, S, Mokhtari, M, Shabani, M, Amirdosara, M, Torabinavid, P, Golmohammadi, M, Hashemi, S, Azimi, A, Maivan, M, Rezaeimirghaed, O, Zali, A, Hajiesmaeili, M, Dehbsneh, H, Kusha, A, Shoushtari, M, Khalili, N, Soleymaninia, A, Gachkar, L, Khoshkar, A. Role of Interferon Therapy in Severe COVID-19: The COVIFERON Randomized Controlled Trial. ResearchSquare; 2021.
2. Hung, Ivan Fan Ngai, Lung, Kwok Cheung, Tso, Eugene Yuk Keung, Liu, Raymond, Chung, Tom Wai Hin, Chu, Man Yee, Ng, Yuk Yung, Lo, Jenny, Chan, Jacky, Tam, Anthony Raymond, Shum, Hoi Ping, Chan, Veronica, Wu, Alan Ka Lun, Sin, Kit Man, Leung, Wai Shing, Law, Wai Lam, Lung, David Christopher, Sin, Simon, Yeung, Pauline, Yip, Cyril Chik Yan, Zhang, Ricky Ruiqi, Fung, Agnes Yim Fong, Yan, Erica Yuen Wing, Leung, Kit Hang, Ip, Jonathan Daniel, Chu, Allen Wing Ho, Chan, Wan Mui, Ng, Anthony Chin Ki, Lee, Rodney, Fung, Kitty, Yeung, Alwin, Wu, Tak Chiu, Chan, Johnny Wai Man, Yan, Wing Wah, Chan, Wai Ming, Chan, Jasper Fuk Woo, Lie, Albert Kwok Wai, Tsang, Owen Tak Yin, Cheng, Vincent Chi Chung, Que, Tak Lun, Lau, Chak Sing, Chan, Kwok Hung, To, Kelvin Kai Wang, Yuen, Kwok Yung. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet; 2020.
3. Monk D Philip; Mardsen, Victoria;Brookes Jody. Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection:a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med; 2021.
4. Rahmani, Hamid, Davoudi-monfared, Effat, Nourian, Anahid, Khalili, Hossein. Interferon β-1b in treatment of severe COVID-19: A randomized clinical trial. International Immunopharmacology; 2020.
5. Davoudi-monfared, Effat, Rahmani, Hamid, Khalili, Hossein, Hajiabdolbaghi, Mahboubeh, Salehi, Mohamadreza. A Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Interferon B-1 a in tratment of severe COVID-19. Antimicrobial agents and chemotherapy; 2020.
6. Consortium, WHO Solidarity Trial. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. New England Journal of Medicine; 2021.
7. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «usar interferón» en comparación a «no usar» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON NEUMONÍA POR COVID-19 ¿SE DEBE “USAR INTERFERÓN” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con neumonía por COVID-19.
Intervención Usar interferón
Comparación No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

CON 

Interferón

SIN 

Interferón

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Seguimiento 

Hasta 28 días

 

RR 1.02 

(0,87 a 1,20)

 

6 estudios (1-6)

4532 personas

población estudio

Moderadab,c

⊕⊕⊕

 

114

Por cada 1000

112

Por cada 1000

 

2 más

por cada 1000 

(de 15  menos a 22 más)

estudio más representativo a

102

Por cada 1000

100

Por cada 1000

2 más

por cada 1000 

(de 13  menos a 20 más)

Ventilación Mecánica

Seguimiento 

Hasta 28 días

RR 0,75 

(0,49 a 1,13)

 

4 estudios (1,2,4,5)

334 personas

175

Por cada 1000

233

Por cada 1000

58 menos 

por cada 1000 

(de 119 menos a 30 más)

Bajad

◯◯

 

Eventos Adversos e

Seguimiento 

Hasta 28 días

RR 0,79 

(0,33 a 1,90)

 

5 estudios (1-5)

442 personas

246

Por cada 1000

311

Por cada 1000

65 menos 

por cada 1000 

(de 208 menos a 280 más)

Muy bajad,f

◯◯◯

 

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%
RB: El riesgo basal se obtuvo de los riesgos observados en el grupo control de los estudios.
EXPLICACIONES
a. estudio más representativo: CONSORTIUM 2021
b. Si bien existe heterogeneidad en el meta-análisis (I2=69%), esta se genera principalmente por estudios pequeños que favorecen a la intervención. Por esta razón, no se disminuyó la certeza de la evidencia por inconsistencia.
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto atraviesa los umbrales de beneficio y daño.
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión, dado que el número de pacientes estudiados es pequeño con un bajo número de eventos y el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto atraviesa los umbrales de beneficio y daño.
e. Eventos adversos reportados: Síndrome distress respiratorio agudo, Falla hepática aguda, shock séptico e infección nosocomial.
f. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por inconsistencia (I2=81%).

Referencias

1. Darazam, I, Pourhoseingholi, M, Shokouhi, S, Irvani, S, Mokhtari, M, Shabani, M, Amirdosara, M, Torabinavid, P, Golmohammadi, M, Hashemi, S, Azimi, A, Maivan, M, Rezaeimirghaed, O, Zali, A, Hajiesmaeili, M, Dehbsneh, H, Kusha, A, Shoushtari, M, Khalili, N, Soleymaninia, A, Gachkar, L, Khoshkar, A. Role of Interferon Therapy in Severe COVID-19: The COVIFERON Randomized Controlled Trial. ResearchSquare; 2021.
2. Hung, Ivan Fan Ngai, Lung, Kwok Cheung, Tso, Eugene Yuk Keung, Liu, Raymond, Chung, Tom Wai Hin, Chu, Man Yee, Ng, Yuk Yung, Lo, Jenny, Chan, Jacky, Tam, Anthony Raymond, Shum, Hoi Ping, Chan, Veronica, Wu, Alan Ka Lun, Sin, Kit Man, Leung, Wai Shing, Law, Wai Lam, Lung, David Christopher, Sin, Simon, Yeung, Pauline, Yip, Cyril Chik Yan, Zhang, Ricky Ruiqi, Fung, Agnes Yim Fong, Yan, Erica Yuen Wing, Leung, Kit Hang, Ip, Jonathan Daniel, Chu, Allen Wing Ho, Chan, Wan Mui, Ng, Anthony Chin Ki, Lee, Rodney, Fung, Kitty, Yeung, Alwin, Wu, Tak Chiu, Chan, Johnny Wai Man, Yan, Wing Wah, Chan, Wai Ming, Chan, Jasper Fuk Woo, Lie, Albert Kwok Wai, Tsang, Owen Tak Yin, Cheng, Vincent Chi Chung, Que, Tak Lun, Lau, Chak Sing, Chan, Kwok Hung, To, Kelvin Kai Wang, Yuen, Kwok Yung. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet; 2020.
3. Monk D Philip; Mardsen, Victoria;Brookes Jody. Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection:a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med; 2021.
4. Rahmani, Hamid, Davoudi-monfared, Effat, Nourian, Anahid, Khalili, Hossein. Interferon β-1b in treatment of severe COVID-19: A randomized clinical trial. International Immunopharmacology; 2020.
5. Davoudi-monfared, Effat, Rahmani, Hamid, Khalili, Hossein, Hajiabdolbaghi, Mahboubeh, Salehi, Mohamadreza. A Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Interferon B-1 a in tratment of severe COVID-19. Antimicrobial agents and chemotherapy; 2020.
6. Consortium, WHO Solidarity Trial. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. New England Journal of Medicine; 2021.
7. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Moderada: Existe confianza de que la evidencia identificada es apropiada para formular una recomendación determinada.

Consideraciones Adicionales

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia
 (GRADE)

Mortalidad

CRÍTICO

⨁⨁⨁◯
MODERADOa,b

ventilación invasiva 

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAc

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto atraviesa los umbrales de beneficio y daño.
b. Si bien existe heterogeneidad en el meta-análisis (I2=69%), esta se genera principalmente por estudios pequeños que favorecen a la intervención. Por esta razón, no se disminuyó la certeza de la evidencia por inconsistencia
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión, dado que el número de pacientes estudiados es pequeño con un bajo número de eventos y el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto atraviesa los umbrales de beneficio y daño.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que no existe variabilidad importante en como las personas, correctamente informadas, valoran los efectos deseables e indeseables de «usar interferón».

Evidencia de investigación

No se identificó evidencia respecto a como las personas valoraran los distintos desenlaces

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables , así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «no usar» es la major alternativa.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos moderados: La diferencia del costo entre «usar interferón» y » no usar» es igual o superior a $674.672 y menor a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar» usar interferón» traeria costos moderados para el sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Requerimiento:

Interferon (Interferon beta 1a, interferon beta 1b, interferon alfa 2b)

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP

Si

Problema de salud

COVID-19

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, agosto de 2020.

Supuestos:

• No se encuentran precios en CENABAST ni Mercado Público para estos medicamentos en las presentaciones requeridas.

•   Se utilizan los precios de venta al sector público de salud de Brasil. 

• Interferon beta 1a. REBIF. 44 mcg (12 jeringas). $ 1.747.778 pesos chilenos.

• Interferon beta 1b. BETAFERON. 9.6 MUI (15 sobres). $ 970.797 pesos chilenos.

• Interferon alfa 2b. ALFAINTERFERONA. 3 MUI (X 3). $ $91.730 pesos chilenos.                  

Posología:

• Interferon beta 1a. Tres veces a la semana durante dos semanas consecutivas (44-ug/ml) (Davoudi-Monfared, 2020).

• Interferon beta 1b. 250 ug en días alternados. Con una duración entre 3 a 5 dosis (Estébanez et al. 2020).

• Interferon alfa 2b. 3 millones de UI, 3 veces por semana durante dos semanas (Pereda et al. 2020).            

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

Costo de tratamiento por paciente hospitalizado con interferon:

• Interferon beta 1a. $ 873.889 pesos chilenos.

• Interferon beta 1b. $ 323.599 pesos chilenos.

• Interferon alfa 2b. $ $110.076 pesos chilenos.

Conclusión:

El costo de tratamiento por paciente con interferon fluctúa entre $ $110.076 y 873.889 pesos para pacientes con COVID-19 hospitalizados, dependiendo del tipo de interferon utilizado.

Referencias:

Davoudi-Monfared, et al. Efficacy and safety of interferon β-1a in treatment of severe COVID-19: A randomized clinical trial. MedRxiv Prepr Doi Httpsdoiorg1011012020052820116467. :2020.

Pereda R, González D, Rivero H, Rivero J, Pérez A, López L, et al. Therapeutic effectiveness of interferon-alpha 2b against COVID-19: the Cuban experience. medRxiv [Internet]. 2020; Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.29.20109199

Estébanez et al. CLINICAL EVALUATION OF IFN BETA1B IN COVID-19 PNEUMONIA: A RETROSPECTIVE STUDY url: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.15.20084293v1

http://portal.anvisa.gov.br/en/listas-de-precos

Otros:

Limitación: El precio de interferon alfa 2b podría no ser del todo correcto, ya que no se trata de un producto biosimilar a Heberon Alfa R. Sin embargo, fue el único precio al cual se pudo acceder.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría si se recomendase »usar interferón» , dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar interferón» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar interferón» .