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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Uso de Lopinavir–Ritonavir en personas con COVID-19

En personas con neumonia por COVID-19, el Ministerio de Salud RECOMIENDA NO utilizar lopinavir/ritonavir como parte del tratamiento estándar

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta «En personas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe “usar lopinavir-ritonavir” en comparación a “no usar”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Triviales: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clinica y de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar lopinavir/ritonavir » en comparación a «no usar» son triviales o no relevantes para las personas.

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON NEUMONÍA POR COVID-19 ¿SE DEBE “LOPINAVIR-RITONAVIR ” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con neumonía por COVID-19.
Intervención Usar Lopinavir-ritonavir
Comparación No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado

 

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Tratamiento estándara

 

Tratamiento lopinavir-ritonavir

 

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

(1,2,3,4)

RR 1.02

(0.93 a 1.12)

 

4 estudios 

8303 personas

160a

por 1000

163

por 1000

                  

3 más por 1.000

(de 11 menos a 19 más)

Altab

image

Ventilación mecánica

(4)

RR 1.15

 

(0.96 a 1.39)

1 estudio

5040 personas

81

por 1000

93 

por 1000

12 más por 1.000

(de 3 menos a 32 más)

Altab

image

 

Efectos e adversos

(2, 3,5)

RR. 1.14 

 

(0.47 a 2.77) 

 

3 estudios

537 personas

310 a

por 1000

353

por 1000

43 más por 1000 

(de 164 menos a 549 más)

Bajac,d

image

 

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%.
EXPLICACIONES
a. El riesgo basal se estimó a partir de las medianas de los riesgos controles.
b. Si bien el intervalo de confianza atraviesa el no efecto, el extremo inferior no incluye un beneficio relevante para los pacientes. Por lo tanto, la intervención en ningún caso ofrece un beneficio
c. Se disminuyó un nivel de certeza en la evidencia por inconsistencia (I2=83%)
d. Se disminuyó la certeza en la evidencia ya que el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto es muy amplio y probablemente atraviesa los umbrales de beneficio y daño. Ademas se observó un bajo número de eventos (193 eventos)
e. Los eventos adversos son: Falla aguda respiratoria, sindrome distress respiratorio agudo, daño renal agudo, arritmia, embolismo pulmonar, sepsis, aumento de las transaminasas, anemia severa, gastritis aguda, hemorragia ene le tracto digestivo bajo, coagulación intravascular diseminada y colestasis

Referencias

1. 1. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo A-M, Preziosi M-P, Sathiyamoorthy V, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 11 de febrero de 2021;384(6):497-511.
2. 2. Ader F, Peiffer-Smadja N, Poissy J, Bouscambert-Duchamp M, Belhadi D, Diallo A, et al. Antiviral drugs in hospitalized patients with COVID-19 – the DisCoVeRy trial [Internet]. Infectious Diseases (except HIV/AIDS); 2021 ene [citado 16 de abril de 2021]. Disponible en: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.01.08.20248149
3. 3. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 7 de mayo de 2020;382(19):1787-99.
4. 4. Horby PW, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Emberson J, et al. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet. octubre de 2020;396(10259):1345-52.
5. 5. Li Y, Xie Z, Lin W, Cai W, Wen C, Guan Y, et al. Efficacy and Safety of Lopinavir/Ritonavir or Arbidol in Adult Patients with Mild/Moderate COVID-19: An Exploratory Randomized Controlled Trial. Med. diciembre de 2020;1(1):105-113.e4.
6. 6.Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
7. 7.Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
8. 8.Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «usar lopinavir/ritonavir » en comparación a «no usar» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON NEUMONÍA POR COVID-19 ¿SE DEBE “LOPINAVIR-RITONAVIR ” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con neumonía por COVID-19.
Intervención Usar Lopinavir-ritonavir
Comparación No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado

 

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Tratamiento estándara

 

Tratamiento lopinavir-ritonavir

 

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

(1,2,3,4)

RR 1.02

(0.93 a 1.12)

 

4 estudios 

8303 personas

160a

por 1000

163

por 1000

                  

3 más por 1.000

(de 11 menos a 19 más)

Altab

image

Ventilación mecánica

(4)

RR 1.15

 

(0.96 a 1.39)

1 estudio

5040 personas

81

por 1000

93 

por 1000

12 más por 1.000

(de 3 menos a 32 más)

Altab

image

 

Efectos e adversos

(2, 3,5)

RR. 1.14 

 

(0.47 a 2.77) 

 

3 estudios

537 personas

310 a

por 1000

353

por 1000

43 más por 1000 

(de 164 menos a 549 más)

Bajac,d

image

 

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%.
EXPLICACIONES
a. El riesgo basal se estimó a partir de las medianas de los riesgos controles.
b. Si bien el intervalo de confianza atraviesa el no efecto, el extremo inferior no incluye un beneficio relevante para los pacientes. Por lo tanto, la intervención en ningún caso ofrece un beneficio
c. Se disminuyó un nivel de certeza en la evidencia por inconsistencia (I2=83%)
d. Se disminuyó la certeza en la evidencia ya que el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto es muy amplio y probablemente atraviesa los umbrales de beneficio y daño. Ademas se observó un bajo número de eventos (193 eventos)
e. Los eventos adversos son: Falla aguda respiratoria, sindrome distress respiratorio agudo, daño renal agudo, arritmia, embolismo pulmonar, sepsis, aumento de las transaminasas, anemia severa, gastritis aguda, hemorragia ene le tracto digestivo bajo, coagulación intravascular diseminada y colestasis

Referencias

1. 1. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo A-M, Preziosi M-P, Sathiyamoorthy V, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 11 de febrero de 2021;384(6):497-511.
2. 2. Ader F, Peiffer-Smadja N, Poissy J, Bouscambert-Duchamp M, Belhadi D, Diallo A, et al. Antiviral drugs in hospitalized patients with COVID-19 – the DisCoVeRy trial [Internet]. Infectious Diseases (except HIV/AIDS); 2021 ene [citado 16 de abril de 2021]. Disponible en: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.01.08.20248149
3. 3. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 7 de mayo de 2020;382(19):1787-99.
4. 4. Horby PW, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Emberson J, et al. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet. octubre de 2020;396(10259):1345-52.
5. 5. Li Y, Xie Z, Lin W, Cai W, Wen C, Guan Y, et al. Efficacy and Safety of Lopinavir/Ritonavir or Arbidol in Adult Patients with Mild/Moderate COVID-19: An Exploratory Randomized Controlled Trial. Med. diciembre de 2020;1(1):105-113.e4.
6. 6.Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
7. 7.Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
8. 8.Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Alta: Existe bastante confianza de que la evidencia identificada es apropiada para formular una recomendación determinada.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia
 (GRADE)

Mortalidad1,2,3,4

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
ALTAa

Ventilación mecánica

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
ALTAa

Efectos adversos

IMPORTANTE

⨁⨁◯◯
BAJAb,c

a. Si bien el intervalo de confianza atraviesa el no efecto, el extremo inferior no incluye un beneficio relevante para los pacientes. Por lo tanto, la intervención en ningún caso ofrece un beneficio
b. Se disminuyó un nivel de certeza en la evidencia por inconsistencia (I2=83%)
c. Se disminuyó la certeza en la evidencia ya que el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto es muy amplio y probablemente atraviesa los umbrales de beneficio y daño. Además, se observó un bajo número de eventos (193 eventos).

Referencias

1. Consortium, WHO Solidarity Trial. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. New England Journal of Medicine; 2021.
2. Horby, Peter W., Mafham, Marion, Bell, Jennifer L., Linsell, Louise, Staplin, Natalie, Emberson, Jonathan, Palfreeman, Adrian, Raw, Jason, Elmahi, Einas, Prudon, Benjamin, Green, Christopher, Carley, Simon, Chadwick, David, Davies, Matthew, Wise, Matthew P., Baillie, J. Kenneth, Chappell, Lucy C., Faust, Saul N., Jaki, Thomas, Jefferey, Katie, Lim, Wei Shen, Montgomery, Alan, Rowan, Kathryn, Juszczak, Edmund, Haynes, Richard, Landray, Martin J.. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet; 2020.
3. Cao, Bin, Wang, Yeming, Wen, Danning, Liu, Wen, Wang, Jingli, Fan, Guohui, Ruan, Lianguo, Song, Bin, Cai, Yanping, Wei, Ming, Li, Xingwang, Xia, Jiaan, Chen, Nanshan, Xiang, Jie, Yu, Ting, Bai, Tao, Xie, Xuelei, Zhang, Li, Li, Caihong, Yuan, Ye, Chen, Hua, Li, Huadong, Huang, Hanping, Tu, Shengjing, Gong, Fengyun, Liu, Ying, Wei, Yuan, Dong, Chongya, Zhou, Fei, Gu, Xiaoying, Xu, Jiuyang, Liu, Zhibo Zhang, Yi, Li, Hui, Shang, Lianhan, Wang, Ke, Li, Kunxia, Zhou, Xia, Dong, Xuan, Qu, Zhaohui, Lu, Sixia, Hu, Xujuan, Ruan, Shunan, Luo, Shanshan, Wu, Jing, Peng, Lu, Cheng, Fang, Pan, Lihong, Zou, Jun, Jia, Chunmin, Wang, Juan, Liu, Xia, Wang, Shuzhen, Wu, Xudong, Ge, Qin, He, Jing, Zhan, Haiyan, Qiu, Fang, Guo, Li, Huang, Chaolin, Jaki, Thomas, Hayden, Frederick G., Horby, Peter W., Zhang, Dingyu, Wang, Chen. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine; 2020.
4. ADER, Florence. Antiviral drugs in hospitalized patients with COVID-19 – the DisCoVeRy trial Authors. medRxiv preprint; 2021.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que no existe variabilidad importante en como las personas, correctamente informadas, valoran los efectos deseables e indeseables de «usar lopinavir/ritonavir «.

Evidencia de investigación

No se identificó evidencia respecto a como las personas valoraran los distintos desenlaces

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables , así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «no usar» es la mejor alternativa.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » usar lopinavir/ritonavir » y » no usar» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »usar lopinavir/ritonavir » no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Requerimiento:

Lopinavir/Ritonavir

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP

Si

Problema de salud

COVID-19

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, agosto de 2020.

Supuestos:

•               El precio de comprimido de lopinavir/ritonavir 200/50 mg es de $ 650 (considerando IVA y comisión de CENABAST). Corresponde al precio de compra de CENABAST (Orden de Compra: 5599-87-SE20).

Posología:

•               Se utiliza posología de medicamento descrita en estudio ELACOI ((ClinicalTrials.gov: NCT04252885), para pacientes COVID-19 leves/moderados (Yueping et al,. 2020). En dicho estudio se recomienda 2 comprimidos de lopinavir/ritonavir 200/50 mg cada 12 horas por 7 a 14 días. Para el cálculo de costos se considera una duración del tratamiento de 14 días.

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

Costo de tratamiento por paciente con Lopinavir/Ritonavir es de $45.915 pesos chilenos.

Conclusión:

De acuerdo a la posología de estudio ELACOI y precios de CENABAST, el costo de tratamiento por paciente con Lopinavir/Ritonavir es de $45.915 pesos para pacientes con COVID-19 leve a moderados.

Referencias:

Yueping L, Zhiwei Xie1, Weiyin Lin, Weiping Cai; Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial.Cellpress 2020:1-31

https://www.cenabast.cl/compras-cenabast/

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la guía consideró que esta recomendación probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud, dado que que en la actualidad existe amplio acceso a ambas alternativas, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar lopinavir/ritonavir » probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »usar lopinavir/ritonavir» .