Recomendación Uso de Lopinavir–Ritonavir en personas con COVID-19

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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Recomendación Uso de Lopinavir–Ritonavir en personas con COVID-19

En personas con COVID-19, el Ministerio de Salud de Chile SUGIERE NO utilizar rutinariamente lopinavir/ritonavir
Comentarios del panel:
►Si bien lopinavir/ritonavir tiene actividad in vitro contra el virus SARS-CoV-2, el único estudio aleatorizado realizado hasta la fecha en personas con COVID-19 no logró demostrar una reducción de la mortalidad o una mejoría más rápida con el uso de estos antivirales. Es importante considerar que el estudio tiene algunas limitaciones: incluyó una muestra pequeña de personas, por lo que no se puede excluir un pequeño efecto benéfico del lopinavir/ritonavir. Segundo, a los participantes se les inició la droga al momento de la hospitalización, lo cual ocurrió en promedio 13 días después del inicio de los síntomas; por lo que no es posible excluir un beneficio de lopinavir/ritonavir utilizado de forma más precoz.
►Lopinavir/ritonavir no debiera ser utilizado de rutina en los enfermos con COVID-19 que requieren hospitalización, pero si podría ser utilizado en pacientes con neumonía grave con pocos días de evolución de síntomas.

El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

A continuación se presenta el resumen de los juicios con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

En el contexto epidemiológico actual de la pandemia COVID-19 que afecta a nuestro país, han surgido interrogantes respecto al tratamiento farmacológico de los casos mas graves.
Un estudio observacional realizado en personas con SARS (1) sugirió que la adición de lopinavir–ritonavir a rivavirina podría haber reducido el riesgo de desenlaces adversos como distress respiratorio o muerte. Por otra parte, lopinavir–ritonavir ha mostrado tener actividad in vitro y en modelos animales contra el virus MERS-CoV (2,3)
Esta pregunta ha sido priorizada por el Departamento de Enfermedades Trasmisibles de la DIPRECE.

Referencias:
1. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004; 59: 252-6.
2. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four smallmolecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 4875-84.
3. Chan JF-W, Yao Y, Yeung M-L, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-β1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis 2015; 212: 1904-13.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Tomando en cuenta la evidencia identificada y la experiencia clínica, el grupo de expertos consultados estimó que la magnitud de los efectos deseables de administrar lopinavir/ritonavir es pequeña.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Resultados	Con tratamiento estandar	Con Lopinavir-Ritonavir	Diferencia	Efecto Relativo (95% CI)
Mortalidad	250 por 1,000	193 por 1,000 (113 a 325)	57 menos por 1,000 (138 menos a 75 más)	RR 0.77 (0.45 a 1.30)
Mejoría clínica	700 por 1,000	791 por 1,000 (672 a 931)	91 más por 1,000 (28 menos a 231 más)	RR 1.13 (0.96 a 1.33)
Efectos adversos	495 por 1,000	485 por 1,000 (361 a 643)	10 menos por 1,000 (134menos a 148 más)	RR 0.98 (0.73 a 1.30)

Referencias

Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. [Epub ahead of print]

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Tomando en cuenta la evidencia identificada y la experiencia clínica, el grupo de expertos consultados estimó que la magnitud de los efectos indeseables de administrar lopinavir/ritonavir es pequeña

Consideraciones Adicionales

En el único estudio realizado no se logró demostrar un benefición significativo de Lopinavir/Ritonavir, aunque existe una tendencia favorable. Nueva evidencia podría cambiar esta evaluación del efecto.
Los efectos adversos más frecuentes con Lopinavir/Ritonavir fueron: linfopenia (17%), nauseas (10%) y trombocitopenia (6%).

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Resultados	Con tratamiento estandar	Con Lopinavir-Ritonavir	Diferencia	Efecto Relativo (95% CI)
Mortalidad	250 por 1,000	193 por 1,000 (113 a 325)	57 menos por 1,000 (138 menos a 75 más)	RR 0.77 (0.45 a 1.30)
Mejoría clínica	700 por 1,000	791 por 1,000 (672 a 931)	91 más por 1,000 (28 menos a 231 más)	RR 1.13 (0.96 a 1.33)
Efectos adversos	495 por 1,000	485 por 1,000 (361 a 643)	10 menos por 1,000 (134menos a 148 más)	RR 0.98 (0.73 a 1.30)

Referencias

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluido

Baja: Existe incertidumbre de que la evidencia disponible es suficiente para apoyar esta recomendación, dado que existen pocos estudios o estos tienen limitaciones.

Evidencia de investigación

Resultados	Importancia	Certeza en la Evidencia (GRADE)
Mortalidad	CRITICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b
Mejoría clínica	CRITICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b
Efectos adversos	CRITICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b

a. Resultados de un estudio no ciego, realizado en un único centro de China
b. El intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto es muy amplio y probablemente atraviesa los umbrales de beneficio y daño

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

No se identificó estudios de valores y preferencias

En el contexto de la pandemia COVID-19 el grupo de especialistas consultados considero que Probablemente no hay variabilidad importante en que las personas preferiran no usar lopinavir/ritonavir

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

El grupo de expertos consultados considero que no usar lopinavir/ritonavir para el tratamiento de personas con COVID-19 probablemente es la mejor alternativa en la mayoría de los casos.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Considerando el costo en CENABAST de Lopinavir/Ritonavir (120 comprimidos) de $735.000, el grupo de expertos consultados consensuó que los costos de esta terapia son moderados.

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificó estudios de costo efectividad

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

El grupo de expertos consultado consideró que la disponibilidad de lopinavir/ritonavir en el contexto actual de la pandemia podría ser una barrera de acceso importante.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El grupo de expertos consultado consideró que el uso de lopinavir/ritonavir probablemente no es aceptable para las partes interesadas.

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé