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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

uso de anticoagulantes

En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, sin una trombosis demostrada, el Ministerio de Salud SUGIERE profilaxis con dosis habituales de anticoagulantes por sobre el uso de dosis intermedias o altas (recomendación condicional basada en certeza muy baja de los efectos)

Comentarios del panel:
Durante las etapas iniciales de la pandemia por COVID-19 se planteó el uso de anticoagulantes profilácticos en dosis más altas de las habituales, basándose principalmente en evidencia de activación de la coagulación en estudios con muestras pequeñas. Sin embargo, hasta la fecha, la real efectividad de las dosis más altas es desconocida. En particular, la evidencia respecto a potenciales beneficios en desenlaces importantes como mortalidad, necesidad de ventilación mecánica o trombosis es muy escasa y no concluyente. Por otra parte, evidencia indirecta de distintas fuentes sugiere que dosis más altas de anticoagulantes probablemente se asocian a un mayor riesgo de sangrado.
Considerando lo anterior, el panel estimó que hasta que aparezca evidencia que muestre un potencial beneficio de las dosis intermedias o altas de anticoagulantes, la alternativa más apropiada para la mayoría de los pacientes es continuar utilizando las dosis habituales.

El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además,
particularmente, la pregunta «En pacientes críticos con COVID-19 sin trombosis diagnosticada ¿Se debe “usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes” en comparación a “usar dosis profilacticas habituales”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» en comparación a «usar dosis profilácticas habituales» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

El panel consideró que los efectos deseables son moderados. Resultados de la votación del panel de experto (número de participantes 9): Pequeños 2/ Moderados 4/ No lo sé 3

Evidencia de investigación

EN PACIENTES CRÍTICOS CON COVID-19 ¿SE DEBE “USAR DOSIS INTERMEDIAS O ALTAS DE ANTICOAGULANTES” EN COMPARACIÓN A “USAR DOSIS PROFILÁCTICAS HABITUALES”?
Pacientes Personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave
Intervención Usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes
Comparación Usar dosis profilácticas habituales

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

Con dosis profilácticas habituales

Con dosis intermedias o altas 

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad seguimiento: rango 14 a 22 días

 

OR 0,73

(0,33 a 1,76) a

 

 

1 estudios observacionales

141 personas1

236

por

1000 d

184

por

1000

52 menos

(de 143 menos a 116 más)

 

por 1000

⨁◯◯◯

Muy Bajab,c

En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir la mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja

Tromboembolismo venoso

seguimiento: rango 18 a 28 días

 

OR 0,87

(0,45 a 1,67) 

 

 

2 estudios observacionales

118 personas2,3

130

por

1000 d

115

por

1000

15 menos

(de 67 menos a 70 más)

 

por 1000

⨁◯◯◯

Muy Bajab,c

En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir el riesgo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja

 

Sangrado seguimiento: media 16 días

 

OR 3,84

(1,44 a 10,20) 

 

 

1 estudios observacionales

141 personas2,3

84

por

1000 d

260

por

1000

176 más

(de 33 a 399 más)

 

por 1000

⨁◯◯◯

Muy Bajab,c

En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría aumentar el riesgo de sangrado. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja

Sangrado – Evidencia indirecta

22 RCTs 

31424 personas4

Estudios realizados con distintas dosis profilácticas de anticoagulantes en pacientes quirúrgicos muestran una relación dosis-respuesta con relación al riesgo de sangrado: dosis bajas OR 0.97 (0.70 – 1.34); dosis intermedias OR 1.55 (0.84 – 2.85); dosis altas OR 2.50 (1.38 – 4.53); test de interacción p=0.02

⨁⨁⨁◯

Moderada e


 Evidencia indirecta sugiere que probablemente existe una relación dosis-respuesta entre la dosis de anticoagulantes y el riesgo de sangrado

 

OR: Odds ratio
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Estimador ajustado en análisis multivariado
b. Se utilizó la herramienta ROBINS-I. Se disminuyó la certeza de la evidencia de alta a baja por riesgo de sesgo de selección y de variables confundentes residuales.
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión dado el bajo número de pacientes estudiados
d. Estimador obtenido del meta-análisis de estudios reportando el riesgo basal en personas con COVID-19 que recibieron dosis profilácticas de anticoagulantes
e. Evidencia proveniente de una población de pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla.

Referencias

1. Ferguson, John, Volk, Stacy, Vondracek, Thomas, Flanigan, John, Chernaik, Andrew. Empiric Therapeutic Anticoagulation and Mortality in Critically Ill Patients With Respiratory Failure From SARS-CoV-2: A Retrospective Cohort Study. The Journal of Clinical Pharmacology; 2020.
2. Llitjos, Jean-François, Leclerc, Maxime, Chochois, Camille, Monsallier, Jean-Michel, Ramakers, Michel, Auvray, Malika, Merouani, Karim. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis; 2020.
3. Fraissé, Megan, Logre, Elsa, Pajot, Olivier, Mentec, Hervé, Plantefève, Gaëtan, Contou, Damien. Thrombotic and hemorrhagic events in critically ill COVID-19 patients: a French monocenter retrospective study. Critical Care; 2020/06/02.
4. Neumann, I., Rada, G., Claro, J. C., Carrasco-Labra, A., Thorlund, K., Akl, E. A., Bates, S. M., Guyatt, G. H.. Oral direct Factor Xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin to prevent venous thromboembolism in patients undergoing total hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med; May 15 2012.
5. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelinok0 3ldgvxzgab es: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
6. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
7. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» en comparación a «usar dosis profilácticas habituales» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

El panel consensuó que los efectos indeseables son moderados. Resultados de la votación del panel de experto (número de participantes 9): Pequeños 1/ Moderados 4/Grandes 4

Evidencia de investigación

EN PACIENTES CRÍTICOS CON COVID-19 ¿SE DEBE “USAR DOSIS INTERMEDIAS O ALTAS DE ANTICOAGULANTES” EN COMPARACIÓN A “USAR DOSIS PROFILÁCTICAS HABITUALES”?
Pacientes Personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave
Intervención Usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes
Comparación Usar dosis profilácticas habituales

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

Con dosis profilácticas habituales

Con dosis intermedias o altas 

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad seguimiento: rango 14 a 22 días

 

OR 0,73

(0,33 a 1,76) a

 

 

1 estudios observacionales

141 personas1

236

por

1000 d

184

por

1000

52 menos

(de 143 menos a 116 más)

 

por 1000

⨁◯◯◯

Muy Bajab,c

En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir la mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja

Tromboembolismo venoso

seguimiento: rango 18 a 28 días

 

OR 0,87

(0,45 a 1,67) 

 

 

2 estudios observacionales

118 personas2,3

130

por

1000 d

115

por

1000

15 menos

(de 67 menos a 70 más)

 

por 1000

⨁◯◯◯

Muy Bajab,c

En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir el riesgo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja

 

Sangrado seguimiento: media 16 días

 

OR 3,84

(1,44 a 10,20) 

 

 

1 estudios observacionales

141 personas2,3

84

por

1000 d

260

por

1000

176 más

(de 33 a 399 más)

 

por 1000

⨁◯◯◯

Muy Bajab,c

En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría aumentar el riesgo de sangrado. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja

Sangrado – Evidencia indirecta

22 RCTs 

31424 personas4

Estudios realizados con distintas dosis profilácticas de anticoagulantes en pacientes quirúrgicos muestran una relación dosis-respuesta con relación al riesgo de sangrado: dosis bajas OR 0.97 (0.70 – 1.34); dosis intermedias OR 1.55 (0.84 – 2.85); dosis altas OR 2.50 (1.38 – 4.53); test de interacción p=0.02

⨁⨁⨁◯

Moderada e


 Evidencia indirecta sugiere que probablemente existe una relación dosis-respuesta entre la dosis de anticoagulantes y el riesgo de sangrado

 

OR: Odds ratio
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Estimador ajustado en análisis multivariado
b. Se utilizó la herramienta ROBINS-I. Se disminuyó la certeza de la evidencia de alta a baja por riesgo de sesgo de selección y de variables confundentes residuales.
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión dado el bajo número de pacientes estudiados
d. Estimador obtenido del meta-análisis de estudios reportando el riesgo basal en personas con COVID-19 que recibieron dosis profilácticas de anticoagulantes
e. Evidencia proveniente de una población de pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla.

Referencias

1. Ferguson, John, Volk, Stacy, Vondracek, Thomas, Flanigan, John, Chernaik, Andrew. Empiric Therapeutic Anticoagulation and Mortality in Critically Ill Patients With Respiratory Failure From SARS-CoV-2: A Retrospective Cohort Study. The Journal of Clinical Pharmacology; 2020.
2. Llitjos, Jean-François, Leclerc, Maxime, Chochois, Camille, Monsallier, Jean-Michel, Ramakers, Michel, Auvray, Malika, Merouani, Karim. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis; 2020.
3. Fraissé, Megan, Logre, Elsa, Pajot, Olivier, Mentec, Hervé, Plantefève, Gaëtan, Contou, Damien. Thrombotic and hemorrhagic events in critically ill COVID-19 patients: a French monocenter retrospective study. Critical Care; 2020/06/02.
4. Neumann, I., Rada, G., Claro, J. C., Carrasco-Labra, A., Thorlund, K., Akl, E. A., Bates, S. M., Guyatt, G. H.. Oral direct Factor Xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin to prevent venous thromboembolism in patients undergoing total hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med; May 15 2012.
5. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelinok0 3ldgvxzgab es: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
6. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
7. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia (GRADE)

Mortalidad
 seguimiento: rango de 14 días a 22 días

CRITICO

⨁◯◯◯
MUY BAJA,b

Tromboembolismo venoso
 seguimiento: rango de 18 días a 28 días

CRITICO

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,b

Sangrado
 seguimiento: media 16 días

CRITICO

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,b

Sangrado – Evidencia indirecta

CRITICO

⨁⨁⨁◯
MODERADAc

a. Se utilizó la herramienta ROBINS-I. Se disminuyó la certeza de la evidencia de alta a baja por riesgo de sesgo de selección y de variables confundentes residuales.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión dado el bajo número de pacientes estudiados
c. Evidencia proveniente de una población de pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Probablemente hay variabilidad importante Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes».

Evidencia de investigación

Evidencia indirecta en pacientes médicos en general (incluyendo pacientes críticos):

Una revisión sistemática de estudios observacionales sugiere que las personas le otorgan mas valor a evitar eventos de sangrado graves (como una hemorragia intra-craneana) que a prevenir eventos trombóticos o sangrados moderados . Utilidades reportadas (0=muerte; 1=calidad de vida plena)

Embolia pulmonar: 0,63-0,93
Trombosis venosa profunda: 0,64-0,99
Sangrado gastrointestinal: 0,65
Sangrado muscular: 0,76
Sangrado intracraneal leve: 0,75
Sangrado intracraneal grave: 0,15

Referencias

Referencias:
1. Etxeandia-Ikobaltzeta I, Zhang Y, Brundisini F, et al. Patient values and preferences regarding VTE disease: a systematic review to inform American Society of Hematology guidelines. Blood Adv. 2020;4(5):953-968. doi:10.1182/bloodadvances.2019000462

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar dosis profilácticas habituales» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» y » usar dosis profilácticas habituales» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.

Evidencia de investigación

REPORTE DE COSTOS

Problema de salud 

Contexto Pandemia Covid-19- Tromboprofilaxis 

Requerimiento:

Enoxaparina

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP:

Si

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo diario por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, noviembre de 2020.

Supuestos:

• Se utiliza el precio de última compra realizada por CENABAST (www.cenabast.cl).)

• El precio de presentación de 40 mg/0,4 ml jeringa prellenada es de $ 2.498, considerando IVA y comisión de intermediación (OC: 621-835-SE20 de julio de 2020).

• El precio de presentación de 60 mg/0,6 ml jeringa prellenada es de $ 2.617, considerando IVA y comisión de intermediación (OC: 621-875-SE19 de diciembre de 2019).

Posología:

La Unidad de Evidencia Clínica realiza requerimiento de costeo para las siguientes dosis profilácticas:

  1. Dosis de 40 mg. de enoxaparina al día. 
  2. Dosis de 60 mg. de enoxaparina al día.
  3. Dosis de 40 mg. de enoxaparina cada 12 horas.
  4. Dosis de 60 mg. de enoxaparina cada 12 horas.

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

El costo de tratamiento diario con enoxaparina por paciente es el siguiente:

  1. $ 2.498 (40 mg. una vez al día) 
  2. $ 2.617 (60 mg. una vez al día)
  3. $ 4.996 (40 mg. dos veces al día)
  4. $ 5.234 (60 mg. dos veces al día)

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la guía consideró que esta recomendación probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud, dado que que en la actualidad existe amplio acceso a ambas alternativas, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

Evidencia de investigación

«Múltiples estudios sugieren que las personas de menor estrato socioeconómico están en desventaja respecto a las personas con mayores ingresos.
Las personas de menores ingresos habitualmente tienen un menor acceso a la atención de salud, a medicamentos y a educación.
Evidencia ecológica sugiere que esta relación se mantiene en las personas con COVID-19: en las comunas en donde se concentran personas con menores ingresos se observa una mayor mortalidad que en comunas más acomodadas.
Referencias:
Vásquez F, Paraje G, Estay M. Income-related inequality in health and health care utilization in Chile, 2000–2009. Rev Panam Salud Publica. 2013;33(2):98–106. »

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» .