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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Uso de tocilizumab en personas hospitalizadas con ventilación mecánica

En personas hospitalizadas por COVID-19 en ventilación mecánica que tengan una mala evolución, el Ministerio de Salud SUGIERE utilizar tocilizumab como parte del tratamiento habitual.
Comentarios del panel:
•Dado el costo de la intervención y su disponibilidad limitada, idealmente la decisión de uso debiera ser tomada por un comité multidisciplinario.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta En personas hospitalizadas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe usar tocilizumab en comparación a tratamiento estándar? fue priorizada por un panel de expertos en la materia.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables «usar tocilizumab» en comparación a «no usar» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Consideraciones Adicionales

El panel considera que en pacientes hospitalizados no graves el efecto de tocilizumab es muy pequeño, sin embargo, en pacientes más graves, el efecto podría ser mayor.

Evidencia de investigación

Personas hospitalizadas con COVID-19¿SE DEBE “USAR TOCILIZUMAB” EN COMPARACIÓN A NO USAR?
Población Personas hospitalizadas con COVID-19
Intervención Usar tocilizumab
Comparación No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Sin tocilizumab

Con tocilizumab

Diferencia

(IC 95%)

 

Mortalidad

 

RR 0,84

(0,75 a 0,94)

11 ensayos clínicos randomizados

(1-10) 

6.700 personas

Personas hospitalizada

⨁⨁⨁

Alta

50a

por

 1000 a

42

por 

1000

8 menos por 1000

(13 a 3 menos)

Personas sin ventilación 

230b

por

 1000 a

193

por 

1000

37 menos por 1000

(58 menos a 14 menos) 

Personas con ventilación invasiva

510b

 por

 1000 a

428

 por 

1000

82 menos por 1000

(128  a 31 menos)

Ventilación mecánica

RR 0.77

(0.68 a 0.88)

 

7 ensayos clínicos aleatorizados

(1-3,6-8,10)

4712 personas 

Estudio más representativo

⨁⨁⨁⨁

Alta 

190b 

Por 

1000

146

Por 

1000

44 menos por 1000

(61 a 23 menos )

Eventos adversos serios

RR 0.93

(0.78 a 1.10)

 

10 ensayos clínicos aleatorizados

(2-9,11,12)

2649 personas

170c

Por 

1000

158 

por 

1000

12 menos por 1000

(37 menos a 17 más)

⨁⨁⨁ d

Moderada

aRR: Riesgo relativo ajustado
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Mortalidad observada en personas hospitalizadas por COVID-19 en una revisión sistemática. Los estudios incluidos provenían de distintas partes del mundo, representando una amplia gamma de escenarios (Bull World Health Organ. E-pub: 24 April 2020.)
b. Para el desenlace mortalidad, el riesgo basal del grupo sin ventilación y con ventilación invasiva, fue estimado a partir de los grupos controles de las personas en esta condición reportada por el estudio RECOVERY y para el desenlace ventilación mecánica el riesgo basal fue estimado a partir del grupo control del mismo estudio.
c. El riesgo basal fue estimado a partir del riesgo de los grupos controles
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño.

Referencias

1. Abani, Obbina, Abbas, Ali, Abbas, Fatima, Abbas, Mustafa, Abbasi, Sadia, Abbass, Hakam, al, et. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet; 2021.
2. Stone, J.H., Frigault, M.J., Serling-Boyd, N.J., Fernandes, A.D., Bensaci, A.M., Woolley, A.E.. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. The New England journal of medicine; 2020.
3. Talaschian, Mona. Tocilizumab Failed to Reduce Mortality in Severe COVID-19 Patients : Results From a Randomized Controlled Clinical Trial. Research Square – Preprint; 2021.
4. Veiga, V, Prats, A, Farias, D, Rosa, R, Dourado, L, Zampieri, F. Effect of Tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial. BMJ; 2021.
5. Salama, C, Han, J, Yau, L, Reiss, W, Kramer, B, Neidhart, J, al, et. Tocilizumab in Patients Hospitalized with COVID-19 Pneumonia. The New England journal of medicine; 2021.
6. Salvarani, C, Dolci, G, Massari, M, Franco Merlo, D, Cavuto, S, Savoldi, L, al, et. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on CLinical Worsering in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia. JAMA Internal Medicine; 2021.
7. Rosas, I.O., Bräu, N, Waters, M, Go, R.C., Hunter, B.D., Bhagani, S.. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe COVID-19 Pneumonia. The New England journal of medicine; 2021.
8. Rutgers, A, Westerweel, P, van der Holt, B, Postma, S, van Vonderen, M, Piersma, D, Postma, D. Timely administration of tocilizumab improves survival of hospitalized COVID-19 patients. SSRN; 2021.
9. Investigators, The,REMAP-CAP. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with COVID-19. The New England journal of medicine; 2021.
10. Hermine, Oliver, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Räphael, Ravaud, Phillipe, Group, CORIMUNO-19 Collaborative. Effect of TOcilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia. JAMA Internal Medicine; 2021.
11. Wang, Dongsheng, Fu, Binqing, Peng, Zhen, Yang, Dongliang, Han, Mingfeng, Li, Min, Yang, Yun, Yang, Tianjun, Sun, Liangye, Li, Wei, Shi, Wei, Yao, Xin, Ma, Yan, Xu, Fei, Wang, Xiaojing, Chen, Jun, Xia, Daqing, Sun, Yubei, Dong, Lin, Wang, Jumei, Zhu, Xiaoyu, Zhang, Min, Zhou, Yonggang, Pan, Aijun, Hu, Xiaowen, Mei, Xiaodong, Wei, Haiming, Xu, Xiaoling. Tocilizumab in patients with moderate or severe COVID-19: a randomized, controlled, open-label, multicenter trial. Frontiers of Medicine; 2021.
12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
13. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar tocilizumab » en comparación a «no usar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

Personas hospitalizadas con COVID-19¿SE DEBE “USAR TOCILIZUMAB” EN COMPARACIÓN A NO USAR?
Población Personas hospitalizadas con COVID-19
Intervención Usar tocilizumab
Comparación No usar

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Sin tocilizumab

Con tocilizumab

Diferencia

(IC 95%)

 

Mortalidad

 

RR 0,84

(0,75 a 0,94)

11 ensayos clínicos randomizados

(1-10) 

6.700 personas

Personas hospitalizada

⨁⨁⨁

Alta

50a

por

 1000 a

42

por 

1000

8 menos por 1000

(13 a 3 menos)

Personas sin ventilación 

230b

por

 1000 a

193

por 

1000

37 menos por 1000

(58 menos a 14 menos) 

Personas con ventilación invasiva

510b

 por

 1000 a

428

 por 

1000

82 menos por 1000

(128  a 31 menos)

Ventilación mecánica

RR 0.77

(0.68 a 0.88)

 

7 ensayos clínicos aleatorizados

(1-3,6-8,10)

4712 personas 

Estudio más representativo

⨁⨁⨁⨁

Alta 

190b 

Por 

1000

146

Por 

1000

44 menos por 1000

(61 a 23 menos )

Eventos adversos serios

RR 0.93

(0.78 a 1.10)

 

10 ensayos clínicos aleatorizados

(2-9,11,12)

2649 personas

170c

Por 

1000

158 

por 

1000

12 menos por 1000

(37 menos a 17 más)

⨁⨁⨁ d

Moderada

aRR: Riesgo relativo ajustado
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Mortalidad observada en personas hospitalizadas por COVID-19 en una revisión sistemática. Los estudios incluidos provenían de distintas partes del mundo, representando una amplia gamma de escenarios (Bull World Health Organ. E-pub: 24 April 2020.)
b. Para el desenlace mortalidad, el riesgo basal del grupo sin ventilación y con ventilación invasiva, fue estimado a partir de los grupos controles de las personas en esta condición reportada por el estudio RECOVERY y para el desenlace ventilación mecánica el riesgo basal fue estimado a partir del grupo control del mismo estudio.
c. El riesgo basal fue estimado a partir del riesgo de los grupos controles
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño.

Referencias

1. Abani, Obbina, Abbas, Ali, Abbas, Fatima, Abbas, Mustafa, Abbasi, Sadia, Abbass, Hakam, al, et. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet; 2021.
2. Stone, J.H., Frigault, M.J., Serling-Boyd, N.J., Fernandes, A.D., Bensaci, A.M., Woolley, A.E.. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. The New England journal of medicine; 2020.
3. Talaschian, Mona. Tocilizumab Failed to Reduce Mortality in Severe COVID-19 Patients : Results From a Randomized Controlled Clinical Trial. Research Square – Preprint; 2021.
4. Veiga, V, Prats, A, Farias, D, Rosa, R, Dourado, L, Zampieri, F. Effect of Tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial. BMJ; 2021.
5. Salama, C, Han, J, Yau, L, Reiss, W, Kramer, B, Neidhart, J, al, et. Tocilizumab in Patients Hospitalized with COVID-19 Pneumonia. The New England journal of medicine; 2021.
6. Salvarani, C, Dolci, G, Massari, M, Franco Merlo, D, Cavuto, S, Savoldi, L, al, et. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on CLinical Worsering in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia. JAMA Internal Medicine; 2021.
7. Rosas, I.O., Bräu, N, Waters, M, Go, R.C., Hunter, B.D., Bhagani, S.. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe COVID-19 Pneumonia. The New England journal of medicine; 2021.
8. Rutgers, A, Westerweel, P, van der Holt, B, Postma, S, van Vonderen, M, Piersma, D, Postma, D. Timely administration of tocilizumab improves survival of hospitalized COVID-19 patients. SSRN; 2021.
9. Investigators, The,REMAP-CAP. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with COVID-19. The New England journal of medicine; 2021.
10. Hermine, Oliver, Mariette, Xavier, Tharaux, Pierre-Louis, Resche-Rigon, Matthieu, Porcher, Räphael, Ravaud, Phillipe, Group, CORIMUNO-19 Collaborative. Effect of TOcilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia. JAMA Internal Medicine; 2021.
11. Wang, Dongsheng, Fu, Binqing, Peng, Zhen, Yang, Dongliang, Han, Mingfeng, Li, Min, Yang, Yun, Yang, Tianjun, Sun, Liangye, Li, Wei, Shi, Wei, Yao, Xin, Ma, Yan, Xu, Fei, Wang, Xiaojing, Chen, Jun, Xia, Daqing, Sun, Yubei, Dong, Lin, Wang, Jumei, Zhu, Xiaoyu, Zhang, Min, Zhou, Yonggang, Pan, Aijun, Hu, Xiaowen, Mei, Xiaodong, Wei, Haiming, Xu, Xiaoling. Tocilizumab in patients with moderate or severe COVID-19: a randomized, controlled, open-label, multicenter trial. Frontiers of Medicine; 2021.
12. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
13. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Alta: Existe confianza de que la evidencia identificada es apropiada para formular una recomendación determinada.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia
 (GRADE)

Mortalidad

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
 ALTA

Ventilacion mecanica

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
 ALTA

Eventos adversos serios

IMPORTANTE

⨁⨁⨁◯
MODERADOa

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de beneficio y daño

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar tocilizumab «.

Consideraciones Adicionales

El panel considera que probablemente la mayoria de las personas informadas le darían mas valor a evitar la ventilación mecánica

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar tocilizumab » probablemente es la mejor alternativa en la mayoría de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «no usar».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos moderados: La diferencia del costo entre «usar tocilizumab » y » no usar » es igual o superior a $674.672 y menor a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar» usar tocilizumab » traeria costos moderados para el sistema de salud.

Consideraciones Adicionales

El costo para un paciente individual es moderado, sin embargo, dada la alta incidencia de la enfermedad en periodo de pandemia, el costo para el sistema de salud podría ser muy alto

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Requerimiento:

Tocilizumab

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP

B-2401/19

Problema de salud

COVID-19

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, agosto de 2020.

Supuestos:

•          El precio de una ampolla de 400 mg/20 ml de Tocilizumab es de $552.272 (considerando IVA y comisión de CENABAST). Corresponde al precio de compra de CENABAST para el año 2020 (Orden de Compra: 5599-79-SE20). 

Posología:

•          Se utiliza posología de medicamento descrita en estudio de Xu et al., (2020) para pacientes con COVID-19 severos. En dicho estudio se recomienda una dosis intravenosa para adultos que puede variar entre 400 mg. y un máximo de 800 mg. Las dosis acumuladas no pueden ser superiores a dos, utilizándose este máximo para el cálculo de costos.

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 400 mg.:   $ 1.104.545 pesos chilenos.

Costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con régimen de dosis de 800 mg.:   $ 2.209.090 pesos chilenos.

Conclusión:

El costo de tratamiento con Tocilizumab por paciente con COVID-19 severos fluctúa entre $1.104.545 y $2.209.090, dependiendo de régimen de dosis.

Referencias:

Xu, Xiaoling, et al. "Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab." ChinaXiv preprint (2020).

https://www.cenabast.cl/compras-cenabast/

https://www.mercadopublico.cl/PurchaseOrder/Modules/PO/DetailsPurchaseOrder.aspx?qs=xwMk+NkO1NOSP3qo1VZDoQ==

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría si se recomendase »usar tocilizumab » , dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

Evidencia de investigación

«Múltiples estudios sugieren que las personas de menor estrato socioeconómico están en desventaja respecto a las personas con mayores ingresos.
Las personas de menores ingresos habitualmente tienen un menor acceso a la atención de salud, a medicamentos y a educación.
Evidencia ecológica sugiere que esta relación se mantiene en las personas con COVID-19: en las comunas en donde se concentran personas con menores ingresos se observa una mayor mortalidad que en comunas más acomodadas. »

Referencias:
Vásquez F, Paraje G, Estay M. Income-related inequality in health and health care utilization in Chile, 2000–2009. Rev Panam Salud Publica. 2013;33(2):98–106. Sánchez R, Hugo, & Albala B, Cecilia. (2004). Desigualdades en salud: adulto en comunas del Gran Santiago. Revista médica de Chile, 132(4), 453-460 Herrera C, Kuhn-Barrientos L, Rosso R, Astorga R, Jiménez de la Jara J. (2015) Tendencia de la mortalidad por cáncer en Chile según diferencias por nivel educacional, 2000-2010. Rev Panam Salud Publica; 37(1) 44-51. Arroyo C, Cortés T, Engel E, Pardow D, Simonetti P. Informe sobre la evolución de la epidemia de covid-19 en Chile 23 de julio de 2020. https://www.espaciopublico.cl/

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar tocilizumab» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar tocilizumab » .

Consideraciones Adicionales

En nuestro pais, la presentación más habitual de tocilizumab es sub-cutanea.
La presentación endovenosa esta menos disponible

En caso de un aumento de demanda de tocilizumab, existirían limitaciones presupuestarias y de stock.