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RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19

Uso remdesivir como parte del tratamiento estándar

En personas con diagnóstico de COVID-19, el Ministerio de Salud SUGIERE NO utilizar remdesivir como parte del tratamiento estándar.
Comentarios del panel:
La evidencia disponible sugiere que remdesivir podría no tener un efecto importante en desenlaces relevantes como mortalidad o necesidad de ventilación mecánica.

El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además,
particularmente, la pregunta «En personas con diagnóstico de COVID-19 ¿Se debe “usar remdesivir” en comparación a “usar tratamiento estándar”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables «usar remdesivir» en comparación a «tratamiento estándar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR REMDESIVIR” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención Usar remdesivir.
Comparación No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia (GRADE)

CON 

Remdesivir

SIN 

Remdesivir

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

 

30 días

RR 0.93

(0.81 a 1.06)

 

 

4 estudios 

personas

 

103

 

por 1000

 

111

 

por 1000

8 menos por 1000

 

(de 21 menos a 7 más )a

⊕⊕◯◯b,c

 Baja

Ventilación mecánica invasiva

 

RR 0.90

(0.81 a 1.01)

 

 

4 estudio

115 personas

103

 

por 1000

114

 

por 1000

11 menos por 1000

 

(de 22 menos a 1 más )a

◯◯◯b,c,d

Muy Baja

Eventos adversose

 

 

RR 0.89

(0.80 a 0.99)

 

 

4 estudios

685 personas

107

 

por 1000

120

 

por 1000

13 menos por 1000

 

(de 24 menos a 1 menos )f

⊕⊕◯◯g,h

Baja

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%.
EXPLICACIONES
a. Para la estimación absoluta se utilizó el riesgo del grupo control del estudio más representativo.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo: un estudio fue open label (Spinner et. al., 2020) y en 2 estudios no queda claro si se cegaron los pacientes o el personal del estudio (SOLIDARITY, 2020; Wang et. al., 2020).
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza en torno al efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o dañina.
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por inconsistencia, test I2=74%.
e. Los eventos adversos considerados fueron grado 3 y 4.
f. Para la estimación absoluta se utilizó la mediana del riesgo de los grupos controles.
g. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo: en un estudio la secuencia de aleatorización no fue apropiada (sobres sellados) y otro estudio no fue ciego. Además el ensayo SOLIDARITY no reportó el desenlace eventos adversos, según lo estipulado en el protocolo del mismo estudio.
h. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado el bajo número de eventos observados.

Referencias

1. Pan, Hongchao, Peto, Richard, Karim, Quarraisha Abdool, Alejandria, Marissa, Henao-Restrepo, Ana Maria, García, César Hernández, Kieny, Marie-Paule, Malekzadeh, Reza, Murthy, Srinivas, Preziosi, Marie-Pierre, Reddy, Srinath, Periago, Mirta Roses, Sathiyamoorthy, Vasee, Røttingen, John-Arne, Swaminathan, Soumya. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv; 2020.
2. Spinner, Christoph D., Gottlieb, Robert L., Criner, Gerard J., Arribas López, José Ramón, Cattelan, Anna Maria, Soriano Viladomiu, Alex, Ogbuagu, Onyema, Malhotra, Prashant, Mullane, Kathleen M., Castagna, Antonella, Chai, Louis Yi Ann, Roestenberg, Meta, Tsang, Owen Tak Yin, Bernasconi, Enos, Le Turnier, Paul, Chang, Shan Chwen, Sengupta, Devi, Hyland, Robert H., Osinusi, Anu O., Cao, Huyen, Blair, Christiana, Wang, Hongyuan, Gaggar, Anuj, Brainard, Diana M., McPhail, Mark J., Bhagani, Sanjay, Ahn, Mi Young, Sanyal, Arun J., Huhn, Gregory, Marty, Francisco M.. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients with Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA – Journal of the American Medical Association; 2020.
3. Wang, Yeming, Zhang, Dingyu, Du, Guanhua, Du, Ronghui, Zhao, Jianping, Jin, Yang, Fu, Shouzhi, Gao, Ling, Cheng, Zhenshun, Lu, Qiaofa, Hu, Yi, Luo, Guangwei, Wang, Ke, Lu, Yang, Li, Huadong, Wang, Shuzhen, Ruan, Shunan, Yang, Chengqing, Mei, Chunlin, Wang, Yi, Ding, Dan, Wu, Feng, Tang, Xin, Ye, Xianzhi, Ye, Yingchun, Liu, Bing, Yang, Jie, Yin, Wen, Wang, Aili, Fan, Guohui, Zhou, Fei, Liu, Zhibo, Gu, Xiaoying, Xu, Jiuyang, Shang, Lianhan, Zhang, Yi, Cao, Lianjun, Guo, Tingting, Wan, Yan, Qin, Hong, Jiang, Yushen, Jaki, Thomas, Hayden, Frederick G., Horby, Peter W., Cao, Bin, Wang, Chen. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet; 2020.
4. Beigel, John H., Tomashek, Kay M., Dodd, Lori E., Mehta, Aneesh K., Zingman, Barry S., Kalil, Andre C., Hohmann, Elizabeth, Chu, Helen Y., Luetkemeyer, Annie, Kline, Susan, Lopez de Castilla, Diego, Finberg, Robert W., Dierberg, Kerry, Tapson, Victor, Hsieh, Lanny, Patterson, Thomas F., Paredes, Roger, Sweeney, Daniel A., Short, William R., Touloumi, Giota, Lye, David Chien, Ohmagari, Norio, Oh, Myoung-don, Ruiz-Palacios, Guillermo M., Benfield, Thomas, Fätkenheuer, Gerd, Kortepeter, Mark G., Atmar, Robert L., Creech, C. Buddy, Lundgren, Jens, Babiker, Abdel G., Pett, Sarah, Neaton, James D., Burgess, Timothy H., Bonnett, Tyler, Green, Michelle, Makowski, Mat, Osinusi, Anu, Nayak, Seema, Lane, H. Clifford. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. New England Journal of Medicine; 2020.
5. Humeniuk, Rita, Mathias, Anita, Cao, Huyen, Osinusi, Anu, Shen, Gong, Chng, Estelle, Ling, John, Vu, Amanda, German, Polina. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Remdesivir, An Antiviral for Treatment of COVID-19, in Healthy Subjects. Clinical and Translational Science; 2020.
6. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
7. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
8. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar remdesivir» en comparación a «tratamiento estándar » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Consideraciones Adicionales

El panel consensuó que los efectos indeseables son pequeños. Resultados de la votación del panel de experto (número de participantes 10): Pequeños 8/ Triviales 1/No lo sé 1

Evidencia de investigación

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR REMDESIVIR” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Pacientes Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención Usar remdesivir.
Comparación No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia (GRADE)

CON 

Remdesivir

SIN 

Remdesivir

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

 

30 días

RR 0.93

(0.81 a 1.06)

 

 

4 estudios 

personas

 

103

 

por 1000

 

111

 

por 1000

8 menos por 1000

 

(de 21 menos a 7 más )a

⊕⊕◯◯b,c

 Baja

Ventilación mecánica invasiva

 

RR 0.90

(0.81 a 1.01)

 

 

4 estudio

115 personas

103

 

por 1000

114

 

por 1000

11 menos por 1000

 

(de 22 menos a 1 más )a

◯◯◯b,c,d

Muy Baja

Eventos adversose

 

 

RR 0.89

(0.80 a 0.99)

 

 

4 estudios

685 personas

107

 

por 1000

120

 

por 1000

13 menos por 1000

 

(de 24 menos a 1 menos )f

⊕⊕◯◯g,h

Baja

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%.
EXPLICACIONES
a. Para la estimación absoluta se utilizó el riesgo del grupo control del estudio más representativo.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo: un estudio fue open label (Spinner et. al., 2020) y en 2 estudios no queda claro si se cegaron los pacientes o el personal del estudio (SOLIDARITY, 2020; Wang et. al., 2020).
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza en torno al efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o dañina.
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por inconsistencia, test I2=74%.
e. Los eventos adversos considerados fueron grado 3 y 4.
f. Para la estimación absoluta se utilizó la mediana del riesgo de los grupos controles.
g. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo: en un estudio la secuencia de aleatorización no fue apropiada (sobres sellados) y otro estudio no fue ciego. Además el ensayo SOLIDARITY no reportó el desenlace eventos adversos, según lo estipulado en el protocolo del mismo estudio.
h. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado el bajo número de eventos observados.

Referencias

1. Pan, Hongchao, Peto, Richard, Karim, Quarraisha Abdool, Alejandria, Marissa, Henao-Restrepo, Ana Maria, García, César Hernández, Kieny, Marie-Paule, Malekzadeh, Reza, Murthy, Srinivas, Preziosi, Marie-Pierre, Reddy, Srinath, Periago, Mirta Roses, Sathiyamoorthy, Vasee, Røttingen, John-Arne, Swaminathan, Soumya. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv; 2020.
2. Spinner, Christoph D., Gottlieb, Robert L., Criner, Gerard J., Arribas López, José Ramón, Cattelan, Anna Maria, Soriano Viladomiu, Alex, Ogbuagu, Onyema, Malhotra, Prashant, Mullane, Kathleen M., Castagna, Antonella, Chai, Louis Yi Ann, Roestenberg, Meta, Tsang, Owen Tak Yin, Bernasconi, Enos, Le Turnier, Paul, Chang, Shan Chwen, Sengupta, Devi, Hyland, Robert H., Osinusi, Anu O., Cao, Huyen, Blair, Christiana, Wang, Hongyuan, Gaggar, Anuj, Brainard, Diana M., McPhail, Mark J., Bhagani, Sanjay, Ahn, Mi Young, Sanyal, Arun J., Huhn, Gregory, Marty, Francisco M.. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients with Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA – Journal of the American Medical Association; 2020.
3. Wang, Yeming, Zhang, Dingyu, Du, Guanhua, Du, Ronghui, Zhao, Jianping, Jin, Yang, Fu, Shouzhi, Gao, Ling, Cheng, Zhenshun, Lu, Qiaofa, Hu, Yi, Luo, Guangwei, Wang, Ke, Lu, Yang, Li, Huadong, Wang, Shuzhen, Ruan, Shunan, Yang, Chengqing, Mei, Chunlin, Wang, Yi, Ding, Dan, Wu, Feng, Tang, Xin, Ye, Xianzhi, Ye, Yingchun, Liu, Bing, Yang, Jie, Yin, Wen, Wang, Aili, Fan, Guohui, Zhou, Fei, Liu, Zhibo, Gu, Xiaoying, Xu, Jiuyang, Shang, Lianhan, Zhang, Yi, Cao, Lianjun, Guo, Tingting, Wan, Yan, Qin, Hong, Jiang, Yushen, Jaki, Thomas, Hayden, Frederick G., Horby, Peter W., Cao, Bin, Wang, Chen. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet; 2020.
4. Beigel, John H., Tomashek, Kay M., Dodd, Lori E., Mehta, Aneesh K., Zingman, Barry S., Kalil, Andre C., Hohmann, Elizabeth, Chu, Helen Y., Luetkemeyer, Annie, Kline, Susan, Lopez de Castilla, Diego, Finberg, Robert W., Dierberg, Kerry, Tapson, Victor, Hsieh, Lanny, Patterson, Thomas F., Paredes, Roger, Sweeney, Daniel A., Short, William R., Touloumi, Giota, Lye, David Chien, Ohmagari, Norio, Oh, Myoung-don, Ruiz-Palacios, Guillermo M., Benfield, Thomas, Fätkenheuer, Gerd, Kortepeter, Mark G., Atmar, Robert L., Creech, C. Buddy, Lundgren, Jens, Babiker, Abdel G., Pett, Sarah, Neaton, James D., Burgess, Timothy H., Bonnett, Tyler, Green, Michelle, Makowski, Mat, Osinusi, Anu, Nayak, Seema, Lane, H. Clifford. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. New England Journal of Medicine; 2020.
5. Humeniuk, Rita, Mathias, Anita, Cao, Huyen, Osinusi, Anu, Shen, Gong, Chng, Estelle, Ling, John, Vu, Amanda, German, Polina. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Remdesivir, An Antiviral for Treatment of COVID-19, in Healthy Subjects. Clinical and Translational Science; 2020.
6. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
7. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
8. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Baja: Existe incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen pocos estudios o estos tienen limitaciones.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
 (GRADE)

Mortalidad (seguimiento hasta 30 días)

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Ventilación mecánica

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Efectos adversos

CRÍTICO

⨁◯◯◯
MUY BAJAc,d

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo: en un estudio la secuencia de aleatorización no fue apropiada (sobres sellados) y otro estudio no fue ciego.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza en torno al efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o dañina.
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado el bajo número de eventos observados.
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo: en un estudio la secuencia de aleatorización no fue apropiada (sobres sellados) y otro estudio no fue ciego. Además el ensayo SOLIDARITY no reportó el desenlace eventos adversos, según lo estipulado en el protocolo del mismo estudio.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar remdesivir».

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que ninguna de las alternativas es superior a la otra, pudiendo ofrecerse ambas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos importantes Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «usar remdesivir» y «tratamiento estándar » es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «usar remdesivir» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Evidencia de investigación

Requerimiento:

Remdesivir

Tecnología:

Medicamento

Registro ISP:

No

Problema de salud

COVID-19 

Alternativa

(si aplica)

No aplica

Propósito/

contexto

Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.

Lugar y fecha:

Oficinas de Minsal-Chile, noviembre de 2020.

Supuestos:

• No se encuentra información de compras en Chile ni en países latinoamericanos.

• Se utiliza el precio reportado en Estados Unidos, que es de US$ 552,38 por dosis de 100 mg1, lo que en pesos chilenos corresponde a $ 423.5042.

Posología:

Se utiliza posología de medicamento descrita en documento de condiciones de uso de EMA3. Para pacientes con ventilación mecánica invasiva, la dosis de carga inicial recomendada de Remdesivir es de 200 mg. el día 1, seguida de una dosis diaria de 100 mg. durante 9 días. Para pacientes que no requieren ventilación mecánica o ECMO, la dosis de carga inicial recomendada de Remdesivir es de 200 mg. el día 1, seguida de una dosis diaria de mantención de 100 mg. por 4 días.

Estado de elaboración:

Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc.

Resultados:

  • Costo de tratamiento con Remdesivir por paciente con ventilación mecánica invasiva (pesos chilenos):   $ 4.658.544.
  • Costo de tratamiento con Remdesivir por paciente que no requiere ventilación mecánica invasiva (pesos chilenos): $ 2.541.024.

Comentarios

Se espera un menor precio para países en desarrollo, de acuerdo a información emitida por laboratorio Gilead que estableció acuerdos con productores de medicamentos genéricos4.

Referencias: 

1 https://www.drugs.com/price-guide/veklury

2 Tipo de cambio del 30 de noviembre. www.bcentral.cl

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214787Orig1s000lbl.pdf

https://www.gilead.com/purpose/advancing-global-health/covid-19/voluntary-licensing-agreements-for-remdesivir

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría si se recomendase »usar remdesivir» , dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar remdesivir» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar remdesivir» .

Consideraciones Adicionales

Actualmente este fármaco no esta disponible en el país,sin embargo, si la evidencia científica apoyará su uso existiría la posibilidad de importación.