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Guía de Práctica Clínica No GES

Enfermedad Meningocócica

1- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1. En personas en contacto con un caso de enfermedad meningocócica, el Ministerio de Salud SUGIERE USAR cefalosporinas de tercera generación en comparación a rifampicina.
Comentarios del panel de expertos:
►Esta recomendación está condicionada a las preferencias de los pacientes, al costo de usar cefalosporina oral y a la potencial adherencia al tratamiento.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario del Departamento de Enfermedades Transmisibles del Ministerio de Salud.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Trivial: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son triviales (o que no eran relevantes), en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Rifampicina versus cefalosporina de 3era generación para prevenir casos después de contacto con una persona con enfermedad meningocócica

Pacientes

Pacientes en contacto con una persona con enfermedad meningocócica

Intervención

Cefalosporina de 3era generación (ceftriaxona o cefixime)

Comparación

Rifampicina

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

rifampicina

CON

cefalosporina

Diferencia
(IC 95%)

Mortalidad

1 estudio [6]

(129 pacientes)

Tres muertes (una en el grupo rifampicina y dos en el grupo ceftriaxona). Ninguna asociada a enfermedad meningocócica.

Casos de enfermedad meningocócica

(calculado a partir de erradicación de portación faríngea)

RR 1,13
(0,15 a 8,49)

4 estudios [4,6,8,10]

(627 pacientes)

Alto riesgo (por ej. niños en contacto con un caso en su domicilio)

⊕◯◯◯1,2,3,4

Muy baja

No está claro si existen diferencias entre rifampicina y cefalosporinas de tercera generación porque la certeza de la evidencia es muy baja.

110 por 100.000

124 por 100.000

14 más
(93 menos a 824 más)

Riesgo moderado (por ej. niños en contacto con un caso en jardín infantil o colegio)

20 por 100.000

23 por 100.000

3 más

(17 menos a 150 más)

Riesgo bajo (Personas expuestas en vía pública o locomoción colectiva

4 por 100.000

5 por

100.000

1 más

(3 menos a 30 más)

Efectos adversos**

RR 0,72

(0,57 a 0,91)

1 estudio [8]

(856 pacientes)

212 por 1000

152 por 1000

60 menos

(19 a 91 menos)

⊕⊕⊕⊕

Alta

La rifampicina se asocia a una mayor cantidad de efectos adversos comparado con cefalosporinas de 3era generación.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON rifampicina están basados en un estudio [11]. En el caso de riesgo alto (niños en contacto en el hogar) se reportó que, de 5112 niños expuestos a un niño afectado, 33 contrajeron la enfermedad (tasa de ataque 0,645%) sin profilaxis efectiva. En el riesgo moderado (niños en contacto en jardín infantil o colegio) de 18,160 personas expuestas, 18 contrajeron la enfermedad (tasa de ataque de 0,099%). Finalmente, no se encontró información sobre el riesgo en el grupo con bajo riesgo (personas en contacto en transporte público, o personas que compartieron el vaso con un contacto), por lo que se utilizó un valor hipotético de un 20% del riesgo que presenta el grupo de riesgo moderado. Estimando un RR 0,17 de rifampicina vs placebo [3], la estimación del riesgo en pacientes que reciben profilaxis con rifampicina, en el de riesgo alto es de 0,11%, en el de riesgo moderado de 0,02% y en el de riesgo bajo de 0,004%. El riesgo CON cefalosporinas (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
** Náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión debido a que en cada extremo del intervalo de confianza podría involucrar una decisión diferente.
2 Se disminuyó un nivel la certeza de la evidencia por riesgo de sesgo de los ensayos aleatorizados. Estos no describieron la forma de aleatorización, ocultamiento de secuencia ni ciego de pacientes/tratantes e investigadores.
3 Se disminuyó en un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que el efecto relativo corresponde al desenlace sustituto “erradicación faríngea”. Además, existe incertidumbre en la estimación del riesgo basal, el cual proviene de un estudio con limitaciones. Además, el grueso del riesgo se observó en niños que estuvieron en contacto con otros niños, o en las madres de niños enfermos
4 Existe inconsistencia entre los distintos estudios (I2=83%)
Fecha de elaboración de la tabla: 2 de Agosto de 2017

Referencia

1. Abdelhamid AS, Loke YK, Abubakar I, Song F. Antibiotics for eradicating meningococcal carriages: Network meta-analysis and investigation of evidence inconsistency. World Journal of Meta-Analysis. 2016;4(4):77-87.
2. Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Prophylactic use of antibiotics for prevention of meningococcal infections: systematic review and meta-analysis of randomised trials. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. 2005;24(3):172-81.
3. Zalmanovici Trestioreanu A, Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Antibiotics for preventing meningococcal infections. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;10(10):CD004785.
4. Schwartz B. Chemoprophylaxis for bacterial infections: principles of and application to meningococcal infections. Reviews of infectious diseases. 1991;13 Suppl 2:S170-3.
5. Schwartz B, Al-Tobaiqi A, Al-Ruwais A, Fontaine RE, A’ashi J, Hightower AW, Broome CV, Music SI. Comparative efficacy of ceftriaxone and rifampicin in eradicating pharyngeal carriage of group A Neisseria meningitidis. Lancet. 1988;1(8597):1239-42.
6. Cuevas LE, Kazembe P, Mughogho GK, Tillotson GS, Hart CA. Eradication of nasopharyngeal carriage of Neisseria meningitidis in children and adults in rural Africa: a comparison of ciprofloxacin and rifampicin. The Journal of infectious diseases. 1995;171(3):728-31
7. Hart CA, Cuevas LE, Kazembe P, Mughogho GK, Tillotson GS. The use of ciprofloxacin to eradicate oropharyngeal carriage of Neisseria meningitidis: a preliminary report. Advances in Antimicrobial and Antineoplastic Chemotherapy. 1992;11:167.
8. Simmons G, Jones N, Calder L. Equivalence of ceftriaxone and rifampicin in eliminating nasopharyngeal carriage of serogroup B Neisseria meningitidis. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2000;45(6):909-11.
9. Simmons G, Jones N, Calder L. Comparison of ceftriaxone and rifampicin in eliminating nasopharyngeal carriage of serogroup B Neisseria meningitidis (abstract). Australian and New Zealand Journal of Medicine. 1999;29:587.
10. Podgore JK, Girgis NI, EI-Refai M, Abdel-Moneim A. A double-blind randomized trial of cefixime compared to rifampin in the eradication of meningococcal pharyngeal carriage in a closed population. Journal of Tropical Medicine JTM. 1993;2(5):41-45
11. De Wals, Philippe, et al. “Meningococcal disease in Belgium. Secondary attack rate among household, day-care nursery and pre-elementary school contacts.” Journal of Infection 3 (1981): 53-61.

Consideraciones adicionales

Rifampicina además se usa como parte del manejo de TBC

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Moderado: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables son moderados, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Rifampicina versus cefalosporina de 3era generación para prevenir casos después de contacto con una persona con enfermedad meningocócica

Pacientes

Pacientes en contacto con una persona con enfermedad meningocócica

Intervención

Cefalosporina de 3era generación (ceftriaxona o cefixime)

Comparación

Rifampicina

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

rifampicina

CON

cefalosporina

Diferencia
(IC 95%)

Mortalidad

1 estudio [6]

(129 pacientes)

Tres muertes (una en el grupo rifampicina y dos en el grupo ceftriaxona). Ninguna asociada a enfermedad meningocócica.

Casos de enfermedad meningocócica

(calculado a partir de erradicación de portación faríngea)

RR 1,13
(0,15 a 8,49)

4 estudios [4,6,8,10]

(627 pacientes)

Alto riesgo (por ej. niños en contacto con un caso en su domicilio)

⊕◯◯◯1,2,3,4

Muy baja

No está claro si existen diferencias entre rifampicina y cefalosporinas de tercera generación porque la certeza de la evidencia es muy baja.

110 por 100.000

124 por 100.000

14 más
(93 menos a 824 más)

Riesgo moderado (por ej. niños en contacto con un caso en jardín infantil o colegio)

20 por 100.000

23 por 100.000

3 más

(17 menos a 150 más)

Riesgo bajo (Personas expuestas en vía pública o locomoción colectiva

4 por 100.000

5 por

100.000

1 más

(3 menos a 30 más)

Efectos adversos**

RR 0,72

(0,57 a 0,91)

1 estudio [8]

(856 pacientes)

212 por 1000

152 por 1000

60 menos

(19 a 91 menos)

⊕⊕⊕⊕

Alta

La rifampicina se asocia a una mayor cantidad de efectos adversos comparado con cefalosporinas de 3era generación.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON rifampicina están basados en un estudio [11]. En el caso de riesgo alto (niños en contacto en el hogar) se reportó que, de 5112 niños expuestos a un niño afectado, 33 contrajeron la enfermedad (tasa de ataque 0,645%) sin profilaxis efectiva. En el riesgo moderado (niños en contacto en jardín infantil o colegio) de 18,160 personas expuestas, 18 contrajeron la enfermedad (tasa de ataque de 0,099%). Finalmente, no se encontró información sobre el riesgo en el grupo con bajo riesgo (personas en contacto en transporte público, o personas que compartieron el vaso con un contacto), por lo que se utilizó un valor hipotético de un 20% del riesgo que presenta el grupo de riesgo moderado. Estimando un RR 0,17 de rifampicina vs placebo [3], la estimación del riesgo en pacientes que reciben profilaxis con rifampicina, en el de riesgo alto es de 0,11%, en el de riesgo moderado de 0,02% y en el de riesgo bajo de 0,004%. El riesgo CON cefalosporinas (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
** Náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión debido a que en cada extremo del intervalo de confianza podría involucrar una decisión diferente.
2 Se disminuyó un nivel la certeza de la evidencia por riesgo de sesgo de los ensayos aleatorizados. Estos no describieron la forma de aleatorización, ocultamiento de secuencia ni ciego de pacientes/tratantes e investigadores.
3 Se disminuyó en un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que el efecto relativo corresponde al desenlace sustituto “erradicación faríngea”. Además, existe incertidumbre en la estimación del riesgo basal, el cual proviene de un estudio con limitaciones. Además, el grueso del riesgo se observó en niños que estuvieron en contacto con otros niños, o en las madres de niños enfermos
4 Existe inconsistencia entre los distintos estudios (I2=83%)
Fecha de elaboración de la tabla: 2 de Agosto de 2017

Referencia

1. Abdelhamid AS, Loke YK, Abubakar I, Song F. Antibiotics for eradicating meningococcal carriages: Network meta-analysis and investigation of evidence inconsistency. World Journal of Meta-Analysis. 2016;4(4):77-87.
2. Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Prophylactic use of antibiotics for prevention of meningococcal infections: systematic review and meta-analysis of randomised trials. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. 2005;24(3):172-81.
3. Zalmanovici Trestioreanu A, Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Antibiotics for preventing meningococcal infections. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;10(10):CD004785.
4. Schwartz B. Chemoprophylaxis for bacterial infections: principles of and application to meningococcal infections. Reviews of infectious diseases. 1991;13 Suppl 2:S170-3.
5. Schwartz B, Al-Tobaiqi A, Al-Ruwais A, Fontaine RE, A’ashi J, Hightower AW, Broome CV, Music SI. Comparative efficacy of ceftriaxone and rifampicin in eradicating pharyngeal carriage of group A Neisseria meningitidis. Lancet. 1988;1(8597):1239-42.
6. Cuevas LE, Kazembe P, Mughogho GK, Tillotson GS, Hart CA. Eradication of nasopharyngeal carriage of Neisseria meningitidis in children and adults in rural Africa: a comparison of ciprofloxacin and rifampicin. The Journal of infectious diseases. 1995;171(3):728-31
7. Hart CA, Cuevas LE, Kazembe P, Mughogho GK, Tillotson GS. The use of ciprofloxacin to eradicate oropharyngeal carriage of Neisseria meningitidis: a preliminary report. Advances in Antimicrobial and Antineoplastic Chemotherapy. 1992;11:167.
8. Simmons G, Jones N, Calder L. Equivalence of ceftriaxone and rifampicin in eliminating nasopharyngeal carriage of serogroup B Neisseria meningitidis. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2000;45(6):909-11.
9. Simmons G, Jones N, Calder L. Comparison of ceftriaxone and rifampicin in eliminating nasopharyngeal carriage of serogroup B Neisseria meningitidis (abstract). Australian and New Zealand Journal of Medicine. 1999;29:587.
10. Podgore JK, Girgis NI, EI-Refai M, Abdel-Moneim A. A double-blind randomized trial of cefixime compared to rifampin in the eradication of meningococcal pharyngeal carriage in a closed population. Journal of Tropical Medicine JTM. 1993;2(5):41-45
11. De Wals, Philippe, et al. “Meningococcal disease in Belgium. Secondary attack rate among household, day-care nursery and pre-elementary school contacts.” Journal of Infection 3 (1981): 53-61.

Consideraciones adicionales

La rifampicina requiere 4 dosis (1 comp c/12 horas por 2 días)

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre respecto del efecto de la intervención.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Calidad de la evidencia
(GRADE)

Casos de enfermedad meningocócica

CRÍTICO

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,b,c,d

Efectos adversos

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
ALTA

Mortalidad

CRÍTICO

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión debido a que en cada extremo del intervalo de confianza podría involucrar una decisión diferente.
b. Se disminuyó un nivel la certeza de la evidencia por riesgo de sesgo de los ensayos aleatorizados. Estos no describieron la forma de aleatorización, ocultamiento de secuencia ni ciego de pacientes/tratantes e investigadores.
c. Existe inconsistencia entre los distintos estudios (I2=83%)
d. Se disminuyó en un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que el efecto relativo corresponde al desenlace sustituto “erradicación faríngea”. Además, existe incertidumbre en la estimación del riesgo basal, el cual proviene de un estudio con limitaciones. Además, el grueso del riesgo se observó en niños que estuvieron en contacto con otros niños, o en las madres de niños enfermos

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes en lo la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

La enfermedad meningocócica genera gran temor en la población, por lo que es esperable que la mayoría de las personas con algún contacto prefiera la profilaxis
No se identificó evidencia directa respecto de las preferencias entre cefalosporinas de tercera generación vs rifampicina.
Sin embargo, las cefalosporinas de tercera generación habitualmente requieren administración parenteral mientras que la rifampicina se encuentra en presentación oral. Evidencia indirecta sugiere que la mayoría de los pacientes informados prefieren tratamientos por la vía oral (1)

Referencia

1. Higgins, A., Barnett, J., Meads, C., Singh, J., Longworth, L.. Does convenience matter in health care delivery? A systematic review of convenience-based aspects of process utility. Value Health; Dec 2014.

Consideraciones Adicionales

– Ceftriaxona se usa principalmente como profilaxis en mujeres embarazadas.
– Cefixime es una alternativa oral a ceftriaxona.
– La mayor proporción de paciente probablemente va a preferir mono-dosis oral

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es “cefalosporinas de tercera generación” y la comparación es “rifampicina”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece la cefalosporinas de tercera generación

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros despreciables: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren recursos no significativos, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la Investigación

Ceftriaxona:
-Ampolla de 1g – Valor Unitario $160 CLP.

Rifampicina:
-Jarabe 100 mg/5 ml – Valor Unitario $398 CLP.
-Comprimidos 150 mg – Valor Unitario $60 CLP.

Consideraciones Adicionales

En contexto de enfermedad endémica los costos son bajos.
Valor estimado de cápsula de cefixime $4000 CLP.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

No favorece la intervención ni la comparación: Considerando que la intervención es “cefalosporinas de tercera generación” y la comparación es “rifampicina “, el panel de experto opinó que la costo-efectividad no favorece ni la cefalosporina de tercera generación intervención”ni la “rifampicina”.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente ningún impacto: El panel de expertos consideró que la intervención “cefalosporina de tercera generación” probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud si se recomendase.

Evidencia de Investigación

Un estudio de 149 casos de enfermedad meningocócica en 7 regiones del país muestra que las personas pertenecientes a pueblos originarios tienen mayor mortalidad (análisis multivariado: OR 4.93, IC 95% 1.29-18.76)
(Matute et al., 2015)
Este grupo se encuentra en desventaja respecto al resto de la población(1).

Referencia

1) Matute Isabel, Olea Andrea, López Darío, Loayza Sergio, Nájera Manuel, González Claudia et al . Características clínicas y factores pronósticos de la enfermedad meningocóccica: un estudio de serie de casos en Chile durante el brote 2012-2013. Rev. chil. infectol. [Internet]. 2015 Oct [citado 2018 Feb 27] ; 32( 5 ): 505-516. Disponible en: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-10182015000600003&lng=es. http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182015000600003.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos consideró que la intervención “cefalosporina de tercera generación” probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Evidencia de Investigación

-Las cefalosporinas de tercera generación habitualmente requieren administración parenteral.

-Cefixime no tendría los problemas derivados de la administración parenteral.

-Rifampicina no puede usarse durante el embarazo a diferencia de las cefalosporinas de tercera generación.

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “cefalosporina de tercera generación” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.