3- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Triviales: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de usar cafeína son triviales (o que no eran relevantes), en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Uso de cafeína versus otras xantinas para prevenir apneas del prematuro
Pacientes	Prematuros menores a 32 semanas o 1.500 grs.
Intervención	Cafeína
Comparación	Teofilina
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON Otras xantinas	CON cafeina	Diferencia (IC 95%)

Persistencia de apneas	RR 1,50 (0,32 a 7,14) (1 ensayo/ 20 pacientes) [(7)]	200 por 1000	300 por 1000	Diferencia: 100 pacientes más por 1000 (136 menos a 1.228 más)	⊕◯◯◯^1,2 Muy baja	No es claro si la cafeína disminuye el riesgo de apneas en prematuros porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Promedio de apneas en 100 minutos	— (4 ensayos/ 78 pacientes) [(7) (5) (3) (6)]	0,1 apneas en 100 minutos	0,1 apneas en 100 minutos	DM: 0 apneas en 100 minutos (-0,05 a 0,05 más).	⊕◯◯◯^1,2 Muy baja	No es claro si la cafeína disminuye el promedio de apneas en prematuros porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Efectos adversos	RR 0,17 (0,04 a 0,72) (3 ensayos/ 66 pacientes) [(7) (5) (4)]	313 Por 1000	53 por 1000	Diferencia: 260 pacientes menos por 1000 (300 menos a 88 menos)	⊕⊕⊕◯ Moderada	La cafeína probablemente presenta menos efectos adversos que la teofilina en prematuros.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
DM: Diferencia de media.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON OTRAS XANTINAS están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON CAFEÍNA (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo de los estudios primarios
2 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión
3 Se disminuyó un niveles de certeza de evidencia por imprecisión

Referencia

1. Henderson-Smart DJ, Steer PA. Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2010;January 20(1):CD000273.
2. Comer AM, Perry CM, Figgitt DP. Caffeine citrate: a review of its use in apnoea of prematurity. Paediatric drugs. 2001;3(1):61-79.
3. Fuglsang G, Nielsen K, Kjaer Nielsen L, Sennels F, Jakobsen P, Thelle T. The effect of caffeine compared with theophylline in the treatment of idiopathic apnea in premature infants. Acta paediatrica Scandinavica. 1990;78(5):786-8.
4. Scanlon JE, Chin KC, Morgan ME, Durbin GM, Hale KA, Brown SS. Caffeine or theophylline for neonatal apnoea?. Archives of disease in childhood. 1992;67(4 Spec No):425-8.
5. Brouard C, Moriette G, Murat I, Flouvat B, Pajot N, Walti H, de Gamarra E, Relier JP. Comparative efficacy of theophylline and caffeine in the treatment of idiopathic apnea in premature infants. American journal of diseases of children (1960). 1985;139(7):698-700.
6. Kumar, SP, Mehta, PN, Bradley, BS, Ezhuthachan, SG. Documented monitoring (DM) shows theophylline (T) to be more effective than caffeine (C) in prematurity apnea (PA). Pediatric Research. 1992;31:208A.
7. Bairam A, Boutroy MJ, Badonnel Y, Vert P. Theophylline versus caffeine: comparative effects in treatment of idiopathic apnea in the preterm infant. The Journal of pediatrics. 1987;110(4):636-9.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Pequeños: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables de usar cafeína son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Uso de cafeína versus otras xantinas para prevenir apneas del prematuro
Pacientes	Prematuros menores a 32 semanas o 1.500 grs.
Intervención	Cafeína
Comparación	Teofilina
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON Otras xantinas	CON cafeina	Diferencia (IC 95%)

Persistencia de apneas	RR 1,50 (0,32 a 7,14) (1 ensayo/ 20 pacientes) [(7)]	200 por 1000	300 por 1000	Diferencia: 100 pacientes más por 1000 (136 menos a 1.228 más)	⊕◯◯◯^1,2 Muy baja	No es claro si la cafeína disminuye el riesgo de apneas en prematuros porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Promedio de apneas en 100 minutos	— (4 ensayos/ 78 pacientes) [(7) (5) (3) (6)]	0,1 apneas en 100 minutos	0,1 apneas en 100 minutos	DM: 0 apneas en 100 minutos (-0,05 a 0,05 más).	⊕◯◯◯^1,2 Muy baja	No es claro si la cafeína disminuye el promedio de apneas en prematuros porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Efectos adversos	RR 0,17 (0,04 a 0,72) (3 ensayos/ 66 pacientes) [(7) (5) (4)]	313 Por 1000	53 por 1000	Diferencia: 260 pacientes menos por 1000 (300 menos a 88 menos)	⊕⊕⊕◯ Moderada	La cafeína probablemente presenta menos efectos adversos que la teofilina en prematuros.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
DM: Diferencia de media.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON OTRAS XANTINAS están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON CAFEÍNA (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo de los estudios primarios
2 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión
3 Se disminuyó un niveles de certeza de evidencia por imprecisión

Referencia

1. Henderson-Smart DJ, Steer PA. Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2010;January 20(1):CD000273.
2. Comer AM, Perry CM, Figgitt DP. Caffeine citrate: a review of its use in apnoea of prematurity. Paediatric drugs. 2001;3(1):61-79.
3. Fuglsang G, Nielsen K, Kjaer Nielsen L, Sennels F, Jakobsen P, Thelle T. The effect of caffeine compared with theophylline in the treatment of idiopathic apnea in premature infants. Acta paediatrica Scandinavica. 1990;78(5):786-8.
4. Scanlon JE, Chin KC, Morgan ME, Durbin GM, Hale KA, Brown SS. Caffeine or theophylline for neonatal apnoea?. Archives of disease in childhood. 1992;67(4 Spec No):425-8.
5. Brouard C, Moriette G, Murat I, Flouvat B, Pajot N, Walti H, de Gamarra E, Relier JP. Comparative efficacy of theophylline and caffeine in the treatment of idiopathic apnea in premature infants. American journal of diseases of children (1960). 1985;139(7):698-700.
6. Kumar, SP, Mehta, PN, Bradley, BS, Ezhuthachan, SG. Documented monitoring (DM) shows theophylline (T) to be more effective than caffeine (C) in prematurity apnea (PA). Pediatric Research. 1992;31:208A.
7. Bairam A, Boutroy MJ, Badonnel Y, Vert P. Theophylline versus caffeine: comparative effects in treatment of idiopathic apnea in the preterm infant. The Journal of pediatrics. 1987;110(4):636-9.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre respecto del efecto de usar cafeína.

Evidencia de investigación

Desenlaces	Importancia	Certainty of the evidence (GRADE)
Persistencia de apneas	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b
Promedio de apnea en 100 minutos	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b
Efectos adversos	IMPORTANTE	⨁⨁⨁◯ MODERADO

a. En dos estudios el método de randomización no fue claro y en otros dos no hubo ciego para quienes evaluaron los resultados
b. Estudios pequeños, incluyen una cantidad de eventos baja.

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encontraron estudios de valores y preferencias de los pacientes que abordaran esta pregunta.

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Considerando que la intervención es «usar cafeína» y la comparación es «usar teofilina», el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables no favorece ni usar cafeína ni usar teofilina.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos consideró que implementar la intervención usar cafeína se requieren una gran cantidad de recursos, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Consideraciones Adicionales

– La cafeína en ampollas cuesta alrededor de 64.000 CLP
– La teofilina endovenosa es considerablemente más cara que la cafeína endovenosa.
– La teofilina oral tiene un precio similar a la cafeína oral

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Ningún estudio incluído: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés.

Evidencia de investigación

Se encontró un estudio diseñado para determinar la relación costo-efectividad del tratamiento con cafeína en comparación con placebo sobre la apnea del prematuro en recién nacidos con peso al nacer inferior a 1250 g, desde el nacimiento hasta la edad corregida de 18 a 21 meses. El costo promedio por bebé fue de $ 124.466 en el grupo con cafeína y $ 133.505 en el grupo con placebo (diferencia: $ .9039 [- 14.749 a -3.375]; P= 0,014). El análisis de costo-efectividad mostró que la cafeína es una terapia dominante en 99% de las 1000 repeticiones de arranque del análisis, los lactantes tratados con cafeína tuvieron simultáneamente mejores resultados y costos medios más bajos. Los costos incluyeron, gastos médicos directos para el pagador de seguros o el hospital, pero se excluyeron los costos para los padres y la sociedad, como la pérdida de productividad. Se uso un precio de $ 0.21/mg de citrato de cafeína genérico (1).

Referencia

1. Dukhovny, D. et al., 2011. Economic Evaluation of Caffeine for Apnea of Prematurity. Pediatrics, 127(1), pp.e146–e155. Available at: http://pediatrics.aappublications.org/cgi/doi/10.1542/peds.2010-1014.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente ningún impacto: El panel de expertos consideró que probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud si se recomendase usar cafeína.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que usar cafeína SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que usar cafeína SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Guía de Práctica Clínica

Displasia Broncopulmonar del Prematuro