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Problema de Salud AUGE N°08

Cáncer de Mama

ETD2-2019

En personas con Cáncer de Mama infiltrante, el Ministerio de Salud SUGIERE realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPG, HER2 y Ki67) por sobre realizar 3 marcadores tumorales (RE, RPG, HER2)

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta «En personas con cáncer de mama infiltrante ¿Se debe “realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67) en comparación a “realizar 3 marcadores tumorales (RE, Rpg y HER2)”? fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» en comparación a «realizar 3 marcadores tumorales (RE, RPg y HER2) » son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

El panel considera que el beneficio de agregar Ki67 sería categorizar a las pacientes de acuerdo a su riesgo y a la necesidad de QT.

Evidencia de investigación

REALIZAR 4 MARCADORES TUMORALES (RE, RPG, HER2 Y KI 67) COMPARADO CON REALIZAR 3 MARCADORES TUMORALES (RE, RPG Y HER2) EN PERSONAS CON CARCINOMA INFILTRANTE
Pacientes Personas con carcinoma infiltrante.
Intervención Realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki 67).
Comparación Realizar 3 marcadores tumorales (RE, RPg y HER2).

Desenlaces

Efectos

Certeza de la evidencia

(GRADE)*

Mensajes clave en términos sencillos

Impacto clínico*

No se encontraron estudios que evalúen el impacto clínico de agregar Ki-67 en carcinoma infiltrante. Sin embargo, se identificó evidencia que puede informar la decisión de manera indirecta:

 

La presencia de Ki-67 predice un aumento del 95% en el riesgo de mortalidad (HR 1,95; IC 95% 1,70 a 2,24)  [3]. Este efecto varía en magnitud (pero no en dirección) cuando cambia la población (cáncer precoz, previo a quimioterapia, posterior a quimioterapia, seguimiento, entre otros).

image1,2,3

Muy baja

No es posible establecer con claridad si agregar Ki-67 a los marcadores tumorales tiene impacto clínico, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Impacto clínico se refiere a cualquier desenlace que tenga impacto directo o indirecto en el manejo de los pacientes (tales como mortalidad, recaída, necesidad de quimioterapia, calidad de vida).
1 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que las estimaciones provienen de la capacidad predictiva del test y las conductas que pueden seguir al resultado positivo del marcador son variadas y no están claramente establecidas.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que la mayoría de los estudios tienen limitaciones (casos-controles, cohorte retrospectiva).
3 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad sustantiva (I2>70% en la mayoría de metanálisis de las revisiones).
Fecha de elaboración de la tabla: Septiembre, 2019.

Referencias

1. Chalkidou A, Landau DB, Odell EW, Cornelius VR, O’Doherty MJ, Marsden PK. Correlation between Ki-67 immunohistochemistry and 18F-Fluorothymidine uptake in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2012;48(18):3499-513.
2. Chen X, He C, Han D, Zhou M, Wang Q, Tian J, Li L, Xu F, Zhou E, Yang K. The predictive value of Ki-67 before neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Future oncology (London, England). 2017;13(9):843-857.
3. de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Colozza M, Mano MS, Durbecq V, Sotiriou C, Larsimont D, Piccart-Gebhart MJ, Paesmans M. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. British journal of cancer. 2007;96(10):1504-13.
4. El Benna H, Zribi A, Laabidi S, Haddaoui A, Mlika M, Skhiri H, Afrit M, Rahal K, Boussen H. Ki-67: role in diagnosis, prognosis and follow-up after treatment of breast cancers. La Tunisie medicale. 2015;93(12):737-41.
5. Gui Y., Xu S., Yang X., Gu L., Zhang Z., Luo X., Chen L.. A meta-analysis of biomarkers for the prognosis of triple-negative breast cancer patients. Biomarkers in Medicine. 2016;10(7):771-790
6. Kontzoglou K, Palla V, Karaolanis G, Karaiskos I, Alexiou I, Pateras I, Konstantoudakis K, Stamatakos M. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis. Oncology. 2013;84(4):219-25.
7. Li L, Han D, Wang X, Wang Q, Tian J, Yao J, Yuan L, Qian K, Zou Q, Yi W, Zhou E, Yang K. Prognostic values of Ki-67 in neoadjuvant setting for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Future oncology (London, England). 2017;13(11):1021-1034.
8. Liu Y, Yin W, Yan T, Du Y, Shao Z, Lu J. The clinical significance of Ki-67 as a marker of prognostic value and chemosensitivity prediction in hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of the published literature. Current medical research and opinion. 2013;29(11):1453-61.
9. Luporsi E, André F, Spyratos F, Martin PM, Jacquemier J, Penault-Llorca F, Tubiana-Mathieu N, Sigal-Zafrani B, Arnould L, Gompel A, Egele C, Poulet B, Clough KB, Crouet H, Fourquet A, Lefranc JP, Mathelin C, Rouyer N, Serin D, Spielmann M, Haugh M, Chenard MP, Brain E, de Cremoux P, Bellocq JP. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review. Breast cancer research and treatment. 2012;132(3):895-915.
10. Lyman G.H., Culakova E., Poniewierski M.S., Wogu A.F., Barry W., Ginsburg G.S., Marcom P.K., Ready N., Abernethy A., Geradts J., Hwang S., Kuderer N.M.. Ki67 as a Predictive Marker of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Early-Stage Breast Cancer (ESBC): A Systematic Review and Evidence Summary. Cancer Research. 2012
11. Petrelli F, Viale G, Cabiddu M, Barni S. Prognostic value of different cut-off levels of Ki-67 in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 64,196 patients. Breast cancer research and treatment. 2015;153(3):477-91.
12. Poulakaki N, Makris GM, Papanota AM, Marineli F, Marinelis A, Battista MJ, Boehm D, Psyrri A, Sergentanis TN. Ki-67 Expression as a Factor Predicting Recurrence of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical breast cancer. 2018;18(2):157-167.e6.
13. Surov A, Meyer HJ, Wienke A. Associations Between PET Parameters and Expression of Ki-67 in Breast Cancer. Translational oncology. 2019;12(2):375-380.
14. Surov A., Meyer H.J., Wienke A.. Associations Between PET Parameters and Expression of Ki-67 in Breast Cancer. Translational Oncology. 2019;12(2):375-380.
15. Tao M., Chen S., Zhang X., Zhou Q.. Ki-67 labeling index is a predictive marker for a pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: A meta-analysis. Medicine (United States). 2017;96(51):e9384.
16. Varga Z, Cassoly E, Li Q, Oehlschlegel C, Tapia C, Lehr HA, Klingbiel D, Thürlimann B, Ruhstaller T. Standardization for Ki-67 assessment in moderately differentiated breast cancer. A retrospective analysis of the SAKK 28/12 study. PloS one. 2015;10(4):e0123435.
17. Xavier, Nilton Leite, Menke, Carlos Henrique, Uchoa, Diego de Mendonça, Canterjl, Melina Braude, Poltronieri, Lara Rech, Cericatto, Rodrigo. Correlations of the expression of the receptor of vascular endothelial growth factor (VEGF) and ki-67 with phatological variables in breast cancer patients. Rev. bras. mastologia. 2011;21(1):25-30.
18. Zhang G, Xie W, Liu Z, Lin C, Piao Y, Xu L, Guo F, Xie X. Prognostic function of Ki-67 for pathological complete response rate of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Tumori. 2014;100(2):136-42.
19. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2019; 3 (8), 1194–1220.
20. Harris LN, Ismaila N, McShane LM, Andre F, Collyar DE, Gonzalez-Angulo AM, et al. (2). Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2016 34(10), 1134.
21. Duffy MJ, Harbeck N, Nap M et al. Clinical use of biomarkers in breast cancer: updated guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM). Eur J Cancer 2017; 75: 284–298.
22. Nitz U, Gluz O, Huober J et al. Final analysis of the prospective WSGAGO EC-doc versus FEC phase III trial in intermediate-risk (pN1) early breast cancer: efficacy and predictive value of Ki67 expression. Ann Oncol 2017; 28(11): 2899.
23. Duffy MJ, Harbeck N, Nap M et al. Clinical use of biomarkers in breast cancer: updated guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM). Eur J Cancer 2017; 75: 284–298.
24. Penault-Llorca F, Radosevic-Robin N. Ki67 assessment in breast cancer: an update. Pathology 2017; 49(2): 166–171.
25. Cheang MC, Chia SK, Voduc D, Gao D, Leung S, Snider J, Watson M, Davies S, Bernard PS, Parker JS, Perou CM, Ellis MJ, Nielsen TO. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009 May 20;101(10):736-50.
26. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelber RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel Members. Tailoring therapies–improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46.
27. Cuzick J, Dowsett M, Pineda S, Wale C, Salter J, Quinn E, Zabaglo L, Mallon E, Green AR, Ellis IO, Howell A, Buzdar AU, Forbes JF. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 10;29(32):4273-8.
28. DeCensi A, Guerrieri-Gonzaga A, Gandini S, Serrano D, Cazzaniga M, Mora S, Johansson H, Lien EA, Pruneri G, Viale G, Bonanni B. Prognostic significance of Ki-67 labeling index after short-term presurgical tamoxifen in women with ER-positive breast cancer. Ann Oncol. 2011 Mar;22(3):582-7
29. Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R, Bartlett J, Coombes RC, Cuzick J, Ellis M, Henry NL, Hugh JC, Lively T, McShane L, Paik S, Penault-Llorca F, Prudkin L, Regan M, Salter J, Sotiriou C, Smith IE, Viale G, Zujewski JA, Hayes DF; International Ki-67 in Breast Cancer Working Group. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group. J Natl Cancer Inst. 2011 Nov 16;103(22):1656-64.
30. Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, Ferree S, Storhoff J, Schaper C, Cuzick J. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol. 2013 Aug 1;31(22):2783-90
31. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2206-23.
32. Harbeck N, Thomssen C, Gnant M. St. Gallen 2013: brief preliminary summary of the consensus discussion. Breast Care (Basel). 2013 May;8(2):102-9.
33. Inwald EC, Klinkhammer-Schalke M, Hofstädter F, Zeman F, Koller M, Gerstenhauer M, Ortmann O. Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry. Breast Cancer Res Treat. 2013 Jun;139(2):539-52.
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35. Sestak, I., Dowsett, M., Sgroi, D., Erlander, M., Ferree, S., Cowens, J. W., & Cuzick, M. (2012). Comparison of five different scores for the prediction of late recurrence for oestrogen receptor-positive breast cancer. Ann Oncol, 24(suppl 3), iii29-iii37.
36. Sparano JA, Paik S. Development of the 21-gene assay and its application in clinical practice and clinical trials. J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):721-8.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Triviales: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» en comparación a «realizar 3 marcadores tumorales (RE, RPg y HER2) » son triviales o probablemente no es relevantes para las personas.

Evidencia de investigación

REALIZAR 4 MARCADORES TUMORALES (RE, RPG, HER2 Y KI 67) COMPARADO CON REALIZAR 3 MARCADORES TUMORALES (RE, RPG Y HER2) EN PERSONAS CON CARCINOMA INFILTRANTE
Pacientes Personas con carcinoma infiltrante.
Intervención Realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki 67).
Comparación Realizar 3 marcadores tumorales (RE, RPg y HER2).

Desenlaces

Efectos

Certeza de la evidencia

(GRADE)*

Mensajes clave en términos sencillos

Impacto clínico*

No se encontraron estudios que evalúen el impacto clínico de agregar Ki-67 en carcinoma infiltrante. Sin embargo, se identificó evidencia que puede informar la decisión de manera indirecta:

 

La presencia de Ki-67 predice un aumento del 95% en el riesgo de mortalidad (HR 1,95; IC 95% 1,70 a 2,24)  [3]. Este efecto varía en magnitud (pero no en dirección) cuando cambia la población (cáncer precoz, previo a quimioterapia, posterior a quimioterapia, seguimiento, entre otros).

image1,2,3

Muy baja

No es posible establecer con claridad si agregar Ki-67 a los marcadores tumorales tiene impacto clínico, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Impacto clínico se refiere a cualquier desenlace que tenga impacto directo o indirecto en el manejo de los pacientes (tales como mortalidad, recaída, necesidad de quimioterapia, calidad de vida).
1 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que las estimaciones provienen de la capacidad predictiva del test y las conductas que pueden seguir al resultado positivo del marcador son variadas y no están claramente establecidas.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que la mayoría de los estudios tienen limitaciones (casos-controles, cohorte retrospectiva).
3 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad sustantiva (I2>70% en la mayoría de metanálisis de las revisiones).
Fecha de elaboración de la tabla: Septiembre, 2019.

Referencias

1. Chalkidou A, Landau DB, Odell EW, Cornelius VR, O’Doherty MJ, Marsden PK. Correlation between Ki-67 immunohistochemistry and 18F-Fluorothymidine uptake in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2012;48(18):3499-513.
2. Chen X, He C, Han D, Zhou M, Wang Q, Tian J, Li L, Xu F, Zhou E, Yang K. The predictive value of Ki-67 before neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Future oncology (London, England). 2017;13(9):843-857.
3. de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Colozza M, Mano MS, Durbecq V, Sotiriou C, Larsimont D, Piccart-Gebhart MJ, Paesmans M. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. British journal of cancer. 2007;96(10):1504-13.
4. El Benna H, Zribi A, Laabidi S, Haddaoui A, Mlika M, Skhiri H, Afrit M, Rahal K, Boussen H. Ki-67: role in diagnosis, prognosis and follow-up after treatment of breast cancers. La Tunisie medicale. 2015;93(12):737-41.
5. Gui Y., Xu S., Yang X., Gu L., Zhang Z., Luo X., Chen L.. A meta-analysis of biomarkers for the prognosis of triple-negative breast cancer patients. Biomarkers in Medicine. 2016;10(7):771-790
6. Kontzoglou K, Palla V, Karaolanis G, Karaiskos I, Alexiou I, Pateras I, Konstantoudakis K, Stamatakos M. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis. Oncology. 2013;84(4):219-25.
7. Li L, Han D, Wang X, Wang Q, Tian J, Yao J, Yuan L, Qian K, Zou Q, Yi W, Zhou E, Yang K. Prognostic values of Ki-67 in neoadjuvant setting for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Future oncology (London, England). 2017;13(11):1021-1034.
8. Liu Y, Yin W, Yan T, Du Y, Shao Z, Lu J. The clinical significance of Ki-67 as a marker of prognostic value and chemosensitivity prediction in hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of the published literature. Current medical research and opinion. 2013;29(11):1453-61.
9. Luporsi E, André F, Spyratos F, Martin PM, Jacquemier J, Penault-Llorca F, Tubiana-Mathieu N, Sigal-Zafrani B, Arnould L, Gompel A, Egele C, Poulet B, Clough KB, Crouet H, Fourquet A, Lefranc JP, Mathelin C, Rouyer N, Serin D, Spielmann M, Haugh M, Chenard MP, Brain E, de Cremoux P, Bellocq JP. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review. Breast cancer research and treatment. 2012;132(3):895-915.
10. Lyman G.H., Culakova E., Poniewierski M.S., Wogu A.F., Barry W., Ginsburg G.S., Marcom P.K., Ready N., Abernethy A., Geradts J., Hwang S., Kuderer N.M.. Ki67 as a Predictive Marker of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Early-Stage Breast Cancer (ESBC): A Systematic Review and Evidence Summary. Cancer Research. 2012
11. Petrelli F, Viale G, Cabiddu M, Barni S. Prognostic value of different cut-off levels of Ki-67 in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 64,196 patients. Breast cancer research and treatment. 2015;153(3):477-91.
12. Poulakaki N, Makris GM, Papanota AM, Marineli F, Marinelis A, Battista MJ, Boehm D, Psyrri A, Sergentanis TN. Ki-67 Expression as a Factor Predicting Recurrence of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical breast cancer. 2018;18(2):157-167.e6.
13. Surov A, Meyer HJ, Wienke A. Associations Between PET Parameters and Expression of Ki-67 in Breast Cancer. Translational oncology. 2019;12(2):375-380.
14. Surov A., Meyer H.J., Wienke A.. Associations Between PET Parameters and Expression of Ki-67 in Breast Cancer. Translational Oncology. 2019;12(2):375-380.
15. Tao M., Chen S., Zhang X., Zhou Q.. Ki-67 labeling index is a predictive marker for a pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: A meta-analysis. Medicine (United States). 2017;96(51):e9384.
16. Varga Z, Cassoly E, Li Q, Oehlschlegel C, Tapia C, Lehr HA, Klingbiel D, Thürlimann B, Ruhstaller T. Standardization for Ki-67 assessment in moderately differentiated breast cancer. A retrospective analysis of the SAKK 28/12 study. PloS one. 2015;10(4):e0123435.
17. Xavier, Nilton Leite, Menke, Carlos Henrique, Uchoa, Diego de Mendonça, Canterjl, Melina Braude, Poltronieri, Lara Rech, Cericatto, Rodrigo. Correlations of the expression of the receptor of vascular endothelial growth factor (VEGF) and ki-67 with phatological variables in breast cancer patients. Rev. bras. mastologia. 2011;21(1):25-30.
18. Zhang G, Xie W, Liu Z, Lin C, Piao Y, Xu L, Guo F, Xie X. Prognostic function of Ki-67 for pathological complete response rate of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Tumori. 2014;100(2):136-42.
19. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2019; 3 (8), 1194–1220.
20. Harris LN, Ismaila N, McShane LM, Andre F, Collyar DE, Gonzalez-Angulo AM, et al. (2). Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2016 34(10), 1134.
21. Duffy MJ, Harbeck N, Nap M et al. Clinical use of biomarkers in breast cancer: updated guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM). Eur J Cancer 2017; 75: 284–298.
22. Nitz U, Gluz O, Huober J et al. Final analysis of the prospective WSGAGO EC-doc versus FEC phase III trial in intermediate-risk (pN1) early breast cancer: efficacy and predictive value of Ki67 expression. Ann Oncol 2017; 28(11): 2899.
23. Duffy MJ, Harbeck N, Nap M et al. Clinical use of biomarkers in breast cancer: updated guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM). Eur J Cancer 2017; 75: 284–298.
24. Penault-Llorca F, Radosevic-Robin N. Ki67 assessment in breast cancer: an update. Pathology 2017; 49(2): 166–171.
25. Cheang MC, Chia SK, Voduc D, Gao D, Leung S, Snider J, Watson M, Davies S, Bernard PS, Parker JS, Perou CM, Ellis MJ, Nielsen TO. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009 May 20;101(10):736-50.
26. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelber RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel Members. Tailoring therapies–improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46.
27. Cuzick J, Dowsett M, Pineda S, Wale C, Salter J, Quinn E, Zabaglo L, Mallon E, Green AR, Ellis IO, Howell A, Buzdar AU, Forbes JF. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 10;29(32):4273-8.
28. DeCensi A, Guerrieri-Gonzaga A, Gandini S, Serrano D, Cazzaniga M, Mora S, Johansson H, Lien EA, Pruneri G, Viale G, Bonanni B. Prognostic significance of Ki-67 labeling index after short-term presurgical tamoxifen in women with ER-positive breast cancer. Ann Oncol. 2011 Mar;22(3):582-7
29. Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R, Bartlett J, Coombes RC, Cuzick J, Ellis M, Henry NL, Hugh JC, Lively T, McShane L, Paik S, Penault-Llorca F, Prudkin L, Regan M, Salter J, Sotiriou C, Smith IE, Viale G, Zujewski JA, Hayes DF; International Ki-67 in Breast Cancer Working Group. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group. J Natl Cancer Inst. 2011 Nov 16;103(22):1656-64.
30. Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, Ferree S, Storhoff J, Schaper C, Cuzick J. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol. 2013 Aug 1;31(22):2783-90
31. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2206-23.
32. Harbeck N, Thomssen C, Gnant M. St. Gallen 2013: brief preliminary summary of the consensus discussion. Breast Care (Basel). 2013 May;8(2):102-9.
33. Inwald EC, Klinkhammer-Schalke M, Hofstädter F, Zeman F, Koller M, Gerstenhauer M, Ortmann O. Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry. Breast Cancer Res Treat. 2013 Jun;139(2):539-52.
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35. Sestak, I., Dowsett, M., Sgroi, D., Erlander, M., Ferree, S., Cowens, J. W., & Cuzick, M. (2012). Comparison of five different scores for the prediction of late recurrence for oestrogen receptor-positive breast cancer. Ann Oncol, 24(suppl 3), iii29-iii37.
36. Sparano JA, Paik S. Development of the 21-gene assay and its application in clinical practice and clinical trials. J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):721-8.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
 (GRADE)

Impacto Clínico*

CRÍTICO

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,b,c

a. Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que las estimaciones provienen de la capacidad predictiva del test y las conductas que pueden seguir al resultado positivo del marcador son variadas y no están claramente establecidas.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, debido a que se observó heterogeneidad sustantiva (I2>70% en la mayoría de metanálisis de las revisiones).
c. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que la mayoría de los estudios tienen limitaciones (casos-controles, cohorte retrospectiva).
*Impacto clínico se refiere a cualquier desenlace que tenga impacto directo o indirecto en el manejo de los pacientes (tales como mortalidad, recaída, necesidad de quimioterapia, calidad de vida).

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)».

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa ni indirecta en todas las estrategias de búsqueda realizadas.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «realizar 3 marcadores tumorales (RE, RPg y HER2) «.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» y » realizar 3 marcadores tumorales (RE, RPg y HER2) » es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.

Consideraciones Adicionales

El panel considera que el realizar ki67 podria disminuir las pacientes a las que se les indicaria quimioterapia lo que podria traducirse en un ahorro.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

ítem

Realizar 3 marcadores tumorales: RE, RPg y HER2

Realizar 4 marcadores tumorales: RE, RPg, HER2 y Ki67

FISH Para Ampliacion De C-ERBB-2 (HER2)
 Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano

267.620

267.620

Determinación de Receptores de Estrógenos. RE

36.060

36.060

Determinación de Receptores de Progesterona. RPg

36.060

36.060

Determinación de Antígeno Ki67

 

36.060

 

$ 339.740

$ 375.800

Fuente: Precio lista publicado Arancel Clínica Privada. Hospital Clínico de la Universidad de Chile, 2019.
Precio total para prestador nivel 3 de la base de datos Modalidad de Libre Elección 2019, FONASA. Para código 0801004 que corresponde a Estudio histopatológico con técnicas de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia (por cada órgano)

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente aumentada: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente aumentaría si se recomendase »realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» , dado que en la actualidad existe acceso a ella, pero es una intervención que en ocasiones no se utiliza en poblaciones desventajadas.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »realizar 4 marcadores tumorales (RE, RPg, HER2 y Ki67)» .

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

El panel refiere que es necesario una estandarización de la medición del Ki67 (donde contar, que contar y cuanto contar)