5- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de Mepolizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco) son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)
Pacientes	Niños menores de 15 años con asma eosinofílica severa (que requiere corticoides orales)
Intervención	Mepolizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco)
Comparación	Placebo (adicionado al tratamiento máximo)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Mepolizumab	CON Mepolizumab	Diferencia (IC 95%)

Exacerbación clínicamente significativa (que requiere corticoides orales)	— (2 ensayos / 936 pacientes) [8,9]	1,48 exacerbaciones por año	—	MD: 0,67 exacerbaciones menos (0,54 menos a 0,82 menos)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Mepolizumab probablemente disminuye el número de exacerbaciones importantes para los pacientes en comparación a corticoides

Exacerbación que requiere consulta a urgencia u hospitalización	— (2 ensayos/ 936 pacientes) [8,9]]	0,15 exacerbaciones por año	—	MD: 0,05 menos (0,03 menos a 0,1 menos)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Mepolizumab probablemente no genera una reducción importante en el número de exacerbaciones que requieren consulta a urgencia u hospitalización en comparación a corticoides

Efectos adversos (que llevan a discontinuación del tratamiento)	RR 0,45 (0,11 a 1,80) (2 ensayos/ 936 pacientes) [8,9]	6 Por 1000	3 Por 1000	Diferencia: 3 pacientes menos por 1000 (6 menos a 5 más)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	Mepolizumab podría no asociarse a eventos adversos que requieran discontinuar el tratamiento, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group
*Los riesgos SIN MEPOLIZUMAB están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON MEPOLIZUMAB (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
** No es posible calcular el intervalo de confianza para la diferencia a partir de los datos reportados.
¹ La evidencia es indirecta por dos factores: 1- la definición de asma severa se basa en el requerimiento de corticoides (no orales) + un segundo fármaco + al menos dos exacerbaciones. La pregunta analizada considera el uso de corticoides orales. Sin embargo, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que se consideró razonablemente similar el nivel de severidad de interés; 2 – los estudios analizan adultos mayoritariamente. Se disminuyó la certeza en un nivel por este factor.
² Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el extremo del intervalo incluye una diferencia sin importancia desde el punto de vista clínico.

Referencia

1. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S, Gauthier E, Lu DR, Randolph S, Diéras V, Slamon DJ. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936. PubMed PMID: 27959613. 2017;9:CD010834.
2. Nachef Z, Krishnan A, Mashtare T, Zhuang T, Mador MJ. Omalizumab versus Mepolizumab as add-on therapy in asthma patients not well controlled on at least an inhaled corticosteroid: A network meta-analysis. The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma. 2017;:1-12.
3. Wang FP, Liu T, Lan Z, Li SY, Mao H. Efficacy and Safety of Anti-Interleukin-5 Therapy in Patients with Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one. 2016;11(11):e0166833.
4. Yancey SW, Ortega HG, Keene ON, Mayer B, Gunsoy NB, Brightling CE, Bleecker ER, Haldar P, Pavord ID. Meta-analysis of asthma-related hospitalization in mepolizumab studies of severe eosinophilic asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;139(4):1167-1175.e2.
5. Liu Y, Zhang S, Li DW, Jiang SJ. Efficacy of anti-interleukin-5 therapy with mepolizumab in patients with asthma: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. PloS one. 2013;8(3):e59872.
6. Pavord I, Ortega H, Keene O, Mayer B, Yancey S. A meta-analysis of exacerbations requiring hospitalization from studies of mepolizumab in severe eosinophilic asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2015;191:A4260.
7. Cabon Y, Molinari N, Marin G, Vachier I, Gamez AS, Chanez P, Bourdin A. Comparison of anti-interleukin-5 therapies in patients with severe asthma: Global and indirect meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2016;47(1):129-138.
8. MUSCA – Chupp GL, Bradford ES, Albers FC, Bratton DJ, Wang-Jairaj J, Nelsen LM, Trevor JL, Magnan A, Ten Brinke A. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. The Lancet. Respiratory medicine. 2017;5(5):390-400.
9. MENSA – Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, Humbert M, Katz LE, Keene ON, Yancey SW, Chanez P, MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. The New England journal of medicine. 2014;371(13):1198-207

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos tuvo cierta incertidumbre respecto a si los efectos eran moderados o pequeños

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables de Omalizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco) son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)
Pacientes	Niños menores de 15 años con asma eosinofílica severa (que requiere corticoides orales)
Intervención	Mepolizumab (adicionado al tratamiento máximo: corticoides inhalatorios + otro fármaco)
Comparación	Placebo (adicionado al tratamiento máximo)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Mepolizumab	CON Mepolizumab	Diferencia (IC 95%)

Exacerbación clínicamente significativa (que requiere corticoides orales)	— (2 ensayos / 936 pacientes) [8,9]	1,48 exacerbaciones por año	—	MD: 0,67 exacerbaciones menos (0,54 menos a 0,82 menos)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Mepolizumab probablemente disminuye el número de exacerbaciones importantes para los pacientes en comparación a corticoides

Exacerbación que requiere consulta a urgencia u hospitalización	— (2 ensayos/ 936 pacientes) [8,9]]	0,15 exacerbaciones por año	—	MD: 0,05 menos (0,03 menos a 0,1 menos)	⊕⊕⊕◯¹ Moderada	Mepolizumab probablemente no genera una reducción importante en el número de exacerbaciones que requieren consulta a urgencia u hospitalización en comparación a corticoides

Efectos adversos (que llevan a discontinuación del tratamiento)	RR 0,45 (0,11 a 1,80) (2 ensayos/ 936 pacientes) [8,9]	6 Por 1000	3 Por 1000	Diferencia: 3 pacientes menos por 1000 (6 menos a 5 más)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	Mepolizumab podría no asociarse a eventos adversos que requieran discontinuar el tratamiento, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group
*Los riesgos SIN MEPOLIZUMAB están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON MEPOLIZUMAB (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
** No es posible calcular el intervalo de confianza para la diferencia a partir de los datos reportados.
¹ La evidencia es indirecta por dos factores: 1- la definición de asma severa se basa en el requerimiento de corticoides (no orales) + un segundo fármaco + al menos dos exacerbaciones. La pregunta analizada considera el uso de corticoides orales. Sin embargo, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que se consideró razonablemente similar el nivel de severidad de interés; 2 – los estudios analizan adultos mayoritariamente. Se disminuyó la certeza en un nivel por este factor.
² Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que el extremo del intervalo incluye una diferencia sin importancia desde el punto de vista clínico.

Referencia

1. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S, Gauthier E, Lu DR, Randolph S, Diéras V, Slamon DJ. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936. PubMed PMID: 27959613. 2017;9:CD010834.
2. Nachef Z, Krishnan A, Mashtare T, Zhuang T, Mador MJ. Omalizumab versus Mepolizumab as add-on therapy in asthma patients not well controlled on at least an inhaled corticosteroid: A network meta-analysis. The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma. 2017;:1-12.
3. Wang FP, Liu T, Lan Z, Li SY, Mao H. Efficacy and Safety of Anti-Interleukin-5 Therapy in Patients with Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one. 2016;11(11):e0166833.
4. Yancey SW, Ortega HG, Keene ON, Mayer B, Gunsoy NB, Brightling CE, Bleecker ER, Haldar P, Pavord ID. Meta-analysis of asthma-related hospitalization in mepolizumab studies of severe eosinophilic asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;139(4):1167-1175.e2.
5. Liu Y, Zhang S, Li DW, Jiang SJ. Efficacy of anti-interleukin-5 therapy with mepolizumab in patients with asthma: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. PloS one. 2013;8(3):e59872.
6. Pavord I, Ortega H, Keene O, Mayer B, Yancey S. A meta-analysis of exacerbations requiring hospitalization from studies of mepolizumab in severe eosinophilic asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2015;191:A4260.
7. Cabon Y, Molinari N, Marin G, Vachier I, Gamez AS, Chanez P, Bourdin A. Comparison of anti-interleukin-5 therapies in patients with severe asthma: Global and indirect meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2016;47(1):129-138.
8. MUSCA – Chupp GL, Bradford ES, Albers FC, Bratton DJ, Wang-Jairaj J, Nelsen LM, Trevor JL, Magnan A, Ten Brinke A. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. The Lancet. Respiratory medicine. 2017;5(5):390-400.
9. MENSA – Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, Humbert M, Katz LE, Keene ON, Yancey SW, Chanez P, MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. The New England journal of medicine. 2014;371(13):1198-207

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de Mepolizumab.

Evidencia de la investigación

Desenlaces	Importancia	Calidad de la evidencia (GRADE)
Exacerbación importante para los pacientes evaluado con : Exacerbación clínicamente significativa	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a
Exacerbación que requiere consulta a urgencia u hospitalización	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a
Efectos adversos	IMPORTANTE	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b

a. La evidencia es indirecta por dos factores: 1- la definición de asma severa se basa en el requerimiento de corticoides orales (no orales) + un segundo fármaco + al menos dos exacerbaciones. La pregunta analizada considera el uso de corticoides orales. Sin embargo, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que se consideró razonablemente similar el nivel de severidad de interés; 2 – los estudios analizan adultos mayoritariamente. Se disminuyó la certeza en un nivel por este factor.
b. El intervalo de confianza al rededor del estimador absoluto no descarta un aumento importante de los efectos adversos

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encontró evidencia que diera respuesta a la pregunta.

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es “Mepolizumab” y la comparación es “Placebo”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece el “Mepolizumab”

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren una gran cantidad de recursos, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encontró información de costos nacionales.

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Probablemente favorece la comparación: Considerando que la intervención es “Mepolizumab” y la comparación es “Placebo”, el panel de expertos considera que el “Placebo” probablemente sea la alternativa más costo-efectiva.

Evidencia de la investigación

No se encontró evidencia que diera respuesta a la pregunta.

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente reducida: El panel de expertos consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría, dado que se identificó grupos o contextos que podrían verse perjudicados si se recomendase la intervención “Mepolizumab”.

Consideraciones Adicionales

La equidad en salud probablemente se vea reducida dado que no existe actualmente un sistema de financiamiento para este medicamento.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “Mepolizumab” SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que “Mepolizumab” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Guía de Práctica Clínica

Asma Bronquial moderada y grave en menores de 15 años