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Guía de Práctica Clínica

Cardiopatías Congénitas en menores de 15 años

4- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

4. En pacientes con cardiopatía congénita de alto riesgo menores de 2 años, el Ministerio de Salud SUGIERE usar Palivizumab por sobre no tratamiento.
Comentarios del Panel de Expertos:
►Esta recomendación le otorga más valor a los potenciales beneficios de la vacuna que a sus costos.
►El financiamiento de la vacuna constituye una barrera para uso en la actualidad.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab) son moderados, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Palivizumab en cardiopatía congénita de alto riesgo

Pacientes

Menores de dos años con cardiopatía congénita de alto riesgo

Intervención

Palivizumab

Comparación

Placebo o no tratamiento

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

palivizumab

CON

palivizumab

Diferencia

(IC 95%)

Hospitalización por VRS

RR 0,49

(0,37 a 0,64)

(3 ensayos/
2831 pacientes) [6-8]

101
por 1000

50
por 1000

Diferencia: 61 pacientes menos por 1000

(36 a 64 menos)

⊕⊕⊕⊕1

Alta

El uso profiláctico de palivizumab disminuye el riesgo de hospitalizaciones por virus respiratorio sincicial.

Mortalidad

RR 0,69
(0,42 a 1,15)

(3 ensayos/
2831 pacientes) [6-8]

28
por 1000

19
por 1000

Diferencia: 9 pacientes menos por 1000

(16 menos a 4 más)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

El uso profiláctico de palivizumab probablemente disminuye la mortalidad.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN palivizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON palivizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Si bien algunos ensayos incluyen una población diferente, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que no existe heterogeneidad entre los estudios, y la estimación realizada si sólo se considerara el único estudio en pacientes con cardiopatías congénitas sería similar.
2 El intervalo de confianza incluye la posibilidad de no efecto. Se disminuyó sólo un nivel por este factor, ya que el estimador puntual corresponde al efecto más probable, y clínicamente existe concordancia con lo observado en el desenlace hospitalización.

Referencia

1. Andabaka T, Nickerson JW, Rojas‐Reyes MX, Rueda JD, Bacic Vrca V, Barsic B. Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;4(4):CD006602.
2. Pons JM, Tebé C, Paladio N, Garcia-Altes A, Danés I, Valls-I-Soler A. Meta-analysis of passive immunoprophylaxis in paediatric patients at risk of severe RSV infection. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2011;100(3):324-9.
3. Wegzyn C, Toh LK, Notario G, Biguenet S, Unnebrink K, Park C, Makari D, Norton M. Safety and Effectiveness of Palivizumab in Children at High Risk of Serious Disease Due to Respiratory Syncytial Virus Infection: A Systematic Review. Infectious diseases and therapy. 2014;3(2):133-58.
4. Morris SK, Dzolganovski B, Beyene J, Sung L. A meta-analysis of the effect of antibody therapy for the prevention of severe respiratory syncytial virus infection. BMC infectious diseases. 2009;9(no pagination):106.
5. Checchia PA, Nalysnyk L, Fernandes AW, Mahadevia PJ, Xu Y, Fahrbach K, Welliver RC. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: a systematic literature review and meta-analysis. Pediatric critical care medicine: a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2011;12(5):580-8.
6. Subramanian KN, Weisman LE, Rhodes T, Ariagno R, Sánchez PJ, Steichen J, Givner LB, Jennings TL, Top FH, Carlin D, Connor E. Safety, tolerance and pharmacokinetics of a humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. MEDI-493 Study Group. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(2):110-5.
7. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH, Connor EM, Sondheimer HM, Cardiac Synagis Study Group. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. The Journal of Pediatrics. 2003;143(4):532-540.
8. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics [Internet]. 1998 Sep [cited 2018 Mar 13];102 (3Pt1): 531–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9738173

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos indica que hay que considerar que los pacientes cardiópatas una vez operados no necesariamente tienen un riesgo aumentado de mortalidad.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

No lo sé: El panel de expertos consideró que no contaba con suficiente información para emitir un juicio respecto efectos indeseables de realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab).

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Palivizumab en cardiopatía congénita de alto riesgo

Pacientes

Menores de dos años con cardiopatía congénita de alto riesgo

Intervención

Palivizumab

Comparación

Placebo o no tratamiento

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

palivizumab

CON

palivizumab

Diferencia

(IC 95%)

Hospitalización por VRS

RR 0,49

(0,37 a 0,64)

(3 ensayos/
2831 pacientes) [6-8]

101
por 1000

50
por 1000

Diferencia: 61 pacientes menos por 1000

(36 a 64 menos)

⊕⊕⊕⊕1

Alta

El uso profiláctico de palivizumab disminuye el riesgo de hospitalizaciones por virus respiratorio sincicial.

Mortalidad

RR 0,69
(0,42 a 1,15)

(3 ensayos/
2831 pacientes) [6-8]

28
por 1000

19
por 1000

Diferencia: 9 pacientes menos por 1000

(16 menos a 4 más)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

El uso profiláctico de palivizumab probablemente disminuye la mortalidad.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN palivizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON palivizumab (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Si bien algunos ensayos incluyen una población diferente, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que no existe heterogeneidad entre los estudios, y la estimación realizada si sólo se considerara el único estudio en pacientes con cardiopatías congénitas sería similar.
2 El intervalo de confianza incluye la posibilidad de no efecto. Se disminuyó sólo un nivel por este factor, ya que el estimador puntual corresponde al efecto más probable, y clínicamente existe concordancia con lo observado en el desenlace hospitalización.

Referencia

1. Andabaka T, Nickerson JW, Rojas‐Reyes MX, Rueda JD, Bacic Vrca V, Barsic B. Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;4(4):CD006602.
2. Pons JM, Tebé C, Paladio N, Garcia-Altes A, Danés I, Valls-I-Soler A. Meta-analysis of passive immunoprophylaxis in paediatric patients at risk of severe RSV infection. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2011;100(3):324-9.
3. Wegzyn C, Toh LK, Notario G, Biguenet S, Unnebrink K, Park C, Makari D, Norton M. Safety and Effectiveness of Palivizumab in Children at High Risk of Serious Disease Due to Respiratory Syncytial Virus Infection: A Systematic Review. Infectious diseases and therapy. 2014;3(2):133-58.
4. Morris SK, Dzolganovski B, Beyene J, Sung L. A meta-analysis of the effect of antibody therapy for the prevention of severe respiratory syncytial virus infection. BMC infectious diseases. 2009;9(no pagination):106.
5. Checchia PA, Nalysnyk L, Fernandes AW, Mahadevia PJ, Xu Y, Fahrbach K, Welliver RC. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: a systematic literature review and meta-analysis. Pediatric critical care medicine: a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2011;12(5):580-8.
6. Subramanian KN, Weisman LE, Rhodes T, Ariagno R, Sánchez PJ, Steichen J, Givner LB, Jennings TL, Top FH, Carlin D, Connor E. Safety, tolerance and pharmacokinetics of a humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. MEDI-493 Study Group. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(2):110-5.
7. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH, Connor EM, Sondheimer HM, Cardiac Synagis Study Group. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. The Journal of Pediatrics. 2003;143(4):532-540.
8. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics [Internet]. 1998 Sep [cited 2018 Mar 13];102 (3Pt1): 531–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9738173

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab).

Evidencia de investigación

Outcomes

Importance

Certainty of the evidence
(GRADE)

Mortalidad

CRITICAL

⨁⨁⨁◯
MODERADAa

Hospitalización por VRS

CRITICAL

⨁⨁⨁⨁
ALTAb

a. El intervalo de confianza incluye la posibilidad de no efecto. Se disminuyó sólo un nivel por este factor, ya que el estimador puntual corresponde al efecto más probable, y clínicamente existe concordancia con lo observado en el desenlace hospitalización.
b. Si bien algunos ensayos incluyen una población diferente, no se disminuyó la certeza de la evidencia por este factor, ya que el no existe heterogeneidad entre los estudios, y la estimación realizada si sólo se considerara el único estudio en pacientes con cardiopatías congénitas sería similar.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encuentra evidencia al respecto a valores y preferencias de los pacientes o sus cuidadores.

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos indica que debe considerarse que:
– El periodo en que se administra la vacuna puede influir en su efectividad.
– El esquema completo requiere de 3 dosis.
– La decisión pudiera variar con diferentes edades y la complejidad de la cardiopatía.

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab)” y la comparación es “placebo o no tratamiento”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab).

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos consideró que implementar la intervención realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab) se requieren una gran cantidad de recursos, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

PALIVIZUMAB 50 MG
– Precio público: $ 472.500.- (año 2015)
– Precio privado: $576.009.-

Consideraciones Adicionales

Considerar que la dosis depende del peso del paciente.

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Favorece la comparación: Considerando que la intervención es “realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab)” y la comparación es “placebo o no tratamiento”, el panel de experto opinó que claramente la alternativa más costo-efectiva es placebo o no tratamiento.

Evidencia de investigación

Revisión sistemática consideró evaluaciones económicas de pacientes con enfermedades congénitas las cuales se realizaron a través de modelamiento con un horizonte temporal de toda la vida. Utilizaron diferentes perspectivas, tasas de mortalidad y riesgos por lo que sus ICER no se pudieron comparar considerándose en algunos estudios costo efectivo, mientras que en otros no. Se observó una tendencia según el financiamiento por empresas farmacéuticas a reportar costo efectividad. 3 estudios fueron en menores de 6 meses y 10 en mayores de 6 meses (1).
Revisión sistemática considera costo efectivo el tratamiento en pacientes con cardiopatía congénita acianótica menores de 6 meses al inicio de la temporada de virus que nacieron con menos de 24 semanas de gestación o menores de 9 meses con 2 factores de riesgos o menores de 12 meses con 3 factores de riesgo o menores de 15 meses con 5 factores de riesgo o menores de 9 meses con 4 factores de riesgo y 30 semanas de gestación. Se consideró como umbral de costo efectividad 30.000 libras / QALY (2).

Referencia

1. Andabaka T, Rojas-Reyes MX. Cochrane in context: Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children. Evidence-Based Child Heal A Cochrane Rev J [Internet]. 2013;8(6):2377–9.
2. Wang D, Bayliss S, Meads C. Palivizumab for immunoprophylaxis of respiratory syncitial virus (RSV) bronchiolitis in high-risk infants and young children: a systematic review and additional economic modelling of subgroup analyses. Health Technol Assess (Rockv) [Internet]. 2011;15(5):1–124.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Reducida: El panel de expertos consideró que la equidad en salud se reduciría, dado que se identificó grupos o contextos que serían perjudicados si se realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab).

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos indica que si no existe financiamiento para la vacuna, su uso podría disminuir la equidad en salud.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: El panel de expertos consideró que realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab) probablemente NO es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

Dado la falta de costo-efectividad, los pagadores podrían no querer financiarla

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: El panel de expertos consideró que realizar profilaxis con anticuerpos monoclonal anti VRS (palivizumab) probablemente NO es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Consideraciones Adicionales

La vacuna está disponible en todo el país. Su costo es una barrera para su uso.