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Guía de Práctica Clínica

Síndrome de la inmunodeficiencia adquirida VIH/SIDA

4.- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

En pacientes con infección por VIH que inician tratamiento, el Ministerio de Salud SUGIERE inhibidores de integrasa por sobre efavirenz.
Comentarios del panel de expertos:
►En ciertas situaciones clínicas los NNRTI (efavirenz, rilpivirina) pudieran ser una primera opción efectiva.
►Pacientes que están controlados con efavirenz y no experimenten efectos adversos pudieran mantenerse con su tratamiento.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Grande: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son grandes, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Inhibidores de integrasa comparado con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa

Pacientes

Pacientes vírgenes a tratamiento (treatment-naive)

Intervención

Inhibidores de integrasa (II)

Comparación

Inhibidores de transcriptasa reversa no nucleósidos (+ el mismo backbone) (ITRNN)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

ITRNN

CON

II

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

RR 1,24
(0,33 a 4,61)

(5 ensayos / 2268 pacientes)
[5-6, 8-10]

4 por 1000

5 por 1000

Diferencia: 1 paciente más por 1000

(2 menos a 13 más)

⊕⊕⊕◯1

Moderada

Ambas intervenciones probablemente tienen un efecto similar sobre mortalidad.

Respuesta virológica

96 semanas

RR 1,04
(0,99 a 1,09)

(4 ensayos / 1562 pacientes)

[5,7-9]

801
por 1000

833
por 1000

Diferencia: 32 pacientes más por 1000

(8 menos a 72 más)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

Ambas intervenciones probablemente tienen un efecto similar sobre la respuesta virológica.

Adherencia
(discontinuación por efectos adversos)

RR 2,30

(1,60 a 3,31)

(6 ensayos / 2466 pacientes)

[5-10]

77
por 1000

178
por 1000

Diferencia: 101 pacientes más por 1000

(46 a 179 más)

⊕⊕⊕⊕

Alta

La adherencia al esquema con inhibidor de integrasa es mejor que al esquema con inhibidor de transcriptasa reversa no nucleósido.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON NNRTi están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON InSTI (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, debido al amplio intervalo de confianza. No se disminuyeron dos niveles ya que la concordancia con el resto de los desenlaces hace que el no efecto sea la hipótesis más probable.
2 Se decidió disminuir un nivel de certeza de evidencia ya que el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto es amplio y no es claro si los inhibidores de la integrasa generan un aumento de la respuesta virológica o bien no producen diferencia en comparación a NNRTI

Referencia

1. Kryst J, Kawalec P, Pilc A. Efavirenz-Based Regimens in Antiretroviral-Naive HIV-Infected Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PloS one. 2015;10(5):e0124279.
2. Messiaen P, Wensing AM, Fun A, Nijhuis M, Brusselaers N, Vandekerckhove L. Clinical use of HIV integrase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. PloS one. 2013;8(1):e52562.
3. You J, Wang H, Huang X, Qin Z, Deng Z, Luo J, Wang B, Li M. Therapy-Emergent Drug Resistance to Integrase Strand Transfer Inhibitors in HIV-1 Patients: A Subgroup Meta-Analysis of Clinical Trials. PloS one. 2016;11(8):e0160087.
4. Kanters S, Vitoria M, Doherty M, Socias ME, Ford N, Forrest JI, Popoff E, Bansback N, Nsanzimana S, Thorlund K, Mills EJ. Comparative efficacy and safety of first-line antiretroviral therapy for the treatment of HIV infection: a systematic review and network meta-analysis. The lancet. HIV. 2016;3(11):e510-e520.
5. STARTMRK Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, Pollard RB, Madruga JV, Berger DS, Zhao J, Xu X, Williams-Diaz A, Rodgers AJ, Barnard RJ, Miller MD, DiNubile MJ, Nguyen BY, Leavitt R, Sklar P, STARTMRK investigators. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2009;374(9692):796-806.
6. GS-236-014 Cohen C, Elion R, Ruane P, Shamblaw D, DeJesus E, Rashbaum B, Chuck SL, Yale K, Liu HC, Warren DR, Ramanathan S, Kearney BP. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS (London, England). 2011;25(6):F7-12.
7. Protocol 004 Murray JM, Emery S, Kelleher AD, Law M, Chen J, Hazuda DJ, Nguyen BY, Teppler H, Cooper DA. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS (London, England). 2007;21(17):2315-21.
8. SPRING-1 van Lunzen J, Maggiolo F, Arribas JR, Rakhmanova A, Yeni P, Young B, Rockstroh JK, Almond S, Song I, Brothers C, Min S. Once daily dolutegravir (S/GSK1349572) in combination therapy in antiretroviral-naive adults with HIV: planned interim 48 week results from SPRING-1, a dose-ranging, randomised, phase 2b trial. The Lancet. Infectious diseases. 2012;12(2):111-8.
9. GS-US-236-0102 Sax PE, DeJesus E, Mills A, Zolopa A, Cohen C, Wohl D, Gallant JE, Liu HC, Zhong L, Yale K, White K, Kearney BP, Szwarcberg J, Quirk E, Cheng AK, GS-US-236-0102 study team. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet (London, England). 2012;379(9835):2439-48.
10. SINGLE Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, Duiculescu D, Eberhard A, Gutiérrez F, Hocqueloux L, Maggiolo F, Sandkovsky U, Granier C, Pappa K, Wynne B, Min S, Nichols G, SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. The New England journal of medicine. 2013;369(19):1807-18.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Inhibidores de integrasa comparado con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa

Pacientes

Pacientes vírgenes a tratamiento (treatment-naive)

Intervención

Inhibidores de integrasa (II)

Comparación

Inhibidores de transcriptasa reversa no nucleósidos (+ el mismo backbone) (ITRNN)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

ITRNN

CON

II

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

RR 1,24
(0,33 a 4,61)

(5 ensayos / 2268 pacientes)
[5-6, 8-10]

4 por 1000

5 por 1000

Diferencia: 1 paciente más por 1000

(2 menos a 13 más)

⊕⊕⊕◯1

Moderada

Ambas intervenciones probablemente tienen un efecto similar sobre mortalidad.

Respuesta virológica

96 semanas

RR 1,04
(0,99 a 1,09)

(4 ensayos / 1562 pacientes)

[5,7-9]

801
por 1000

833
por 1000

Diferencia: 32 pacientes más por 1000

(8 menos a 72 más)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

Ambas intervenciones probablemente tienen un efecto similar sobre la respuesta virológica.

Adherencia
(discontinuación por efectos adversos)

RR 2,30

(1,60 a 3,31)

(6 ensayos / 2466 pacientes)

[5-10]

77
por 1000

178
por 1000

Diferencia: 101 pacientes más por 1000

(46 a 179 más)

⊕⊕⊕⊕

Alta

La adherencia al esquema con inhibidor de integrasa es mejor que al esquema con inhibidor de transcriptasa reversa no nucleósido.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON NNRTi están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON InSTI (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, debido al amplio intervalo de confianza. No se disminuyeron dos niveles ya que la concordancia con el resto de los desenlaces hace que el no efecto sea la hipótesis más probable.
2 Se decidió disminuir un nivel de certeza de evidencia ya que el intervalo de confianza alrededor del efecto absoluto es amplio y no es claro si los inhibidores de la integrasa generan un aumento de la respuesta virológica o bien no producen diferencia en comparación a NNRTI

Referencia

1. Kryst J, Kawalec P, Pilc A. Efavirenz-Based Regimens in Antiretroviral-Naive HIV-Infected Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PloS one. 2015;10(5):e0124279.
2. Messiaen P, Wensing AM, Fun A, Nijhuis M, Brusselaers N, Vandekerckhove L. Clinical use of HIV integrase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. PloS one. 2013;8(1):e52562.
3. You J, Wang H, Huang X, Qin Z, Deng Z, Luo J, Wang B, Li M. Therapy-Emergent Drug Resistance to Integrase Strand Transfer Inhibitors in HIV-1 Patients: A Subgroup Meta-Analysis of Clinical Trials. PloS one. 2016;11(8):e0160087.
4. Kanters S, Vitoria M, Doherty M, Socias ME, Ford N, Forrest JI, Popoff E, Bansback N, Nsanzimana S, Thorlund K, Mills EJ. Comparative efficacy and safety of first-line antiretroviral therapy for the treatment of HIV infection: a systematic review and network meta-analysis. The lancet. HIV. 2016;3(11):e510-e520.
5. STARTMRK Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, Pollard RB, Madruga JV, Berger DS, Zhao J, Xu X, Williams-Diaz A, Rodgers AJ, Barnard RJ, Miller MD, DiNubile MJ, Nguyen BY, Leavitt R, Sklar P, STARTMRK investigators. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2009;374(9692):796-806.
6. GS-236-014 Cohen C, Elion R, Ruane P, Shamblaw D, DeJesus E, Rashbaum B, Chuck SL, Yale K, Liu HC, Warren DR, Ramanathan S, Kearney BP. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS (London, England). 2011;25(6):F7-12.
7. Protocol 004 Murray JM, Emery S, Kelleher AD, Law M, Chen J, Hazuda DJ, Nguyen BY, Teppler H, Cooper DA. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS (London, England). 2007;21(17):2315-21.
8. SPRING-1 van Lunzen J, Maggiolo F, Arribas JR, Rakhmanova A, Yeni P, Young B, Rockstroh JK, Almond S, Song I, Brothers C, Min S. Once daily dolutegravir (S/GSK1349572) in combination therapy in antiretroviral-naive adults with HIV: planned interim 48 week results from SPRING-1, a dose-ranging, randomised, phase 2b trial. The Lancet. Infectious diseases. 2012;12(2):111-8.
9. GS-US-236-0102 Sax PE, DeJesus E, Mills A, Zolopa A, Cohen C, Wohl D, Gallant JE, Liu HC, Zhong L, Yale K, White K, Kearney BP, Szwarcberg J, Quirk E, Cheng AK, GS-US-236-0102 study team. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet (London, England). 2012;379(9835):2439-48.
10. SINGLE Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, Duiculescu D, Eberhard A, Gutiérrez F, Hocqueloux L, Maggiolo F, Sandkovsky U, Granier C, Pappa K, Wynne B, Min S, Nichols G, SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. The New England journal of medicine. 2013;369(19):1807-18.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de la intervención.

Evidencia de investigación

Desenlaces Importancia Calidad de la evidencia
(GRADE)
Mortalidad CRÍTICO
MODERADO
a
Complicaciones asociadas al VIH
evaluado con : Respuesta virológica
CRÍTICO
MODERADO
b
Adherencia
evaluado con : discontinuación por efectos adversos
IMPORTANTE
ALTA
  1. a.-El intervalo de confianza al rededor del efecto absoluto es amplio y no es claro si los inhibidores de la integrasa generan un aumento de la mortalidad importante o bien no producen diferencia en comparación a NNRTI
  2. b.-El intervalo de confianza al rededor del efecto absoluto es amplio y no es claro si los inhibidores de la integrasa generan un aumento de la respuesta virológica o bien no producen diferencia en comparación a NNRTI

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

En un estudio, algunas de las creencias manifestadas por los entrevistados es que los profesionales de salud prescriben medicamentos que son experimentales y que las personas que aceptan estos tratamientos aceptan ser tratados como conejillos de india. Esta percepción a veces empeoraba por la sensación de que el médico no trata a la persona, sino que la enfermedad (1).

Para algunos encuestados, los temores acerca de sentirse enfermo como resultado de tomar medicamentos anulan las preocupaciones por la enfermedad o la muerte; aunque tienen claro que su calidad de vida se verá afectada aun cuando los medicamentos les permitan vivir más tiempo (1).

Referencia

1. Beer L, Fagan JL, Garland P, Valverde EE, Bolden B, Brady KA, Courogen M, Hillman D, Neaigus A, Bertolli J; Never In Care Project. Medication-related barriers to entering HIV care. AIDS Patient Care STDS. 2012 Apr;26(4):214-21

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos considera que los pacientes probablemente prefieren los medicamentos nuevos.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es “inhibidores de integrasa” y la comparación es “Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTI”), el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece los “inhibidores de integrasa”

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren una gran cantidad de recursos, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Los siguientes valores son los últimos precios disponibles para el Ministerio de Salud 2017:
– Rilpivirina/tenofovir/emtricitabina: Valor totalpor frasco: $162.896
– Tenofovir/emtricitabina/efavirens:Valor total por frasco: $6.300(precio OPS)
– Dolutegravir: Valor total por frasco: $198.492
– abacavir/lamivudina/dolutegravir: Valor total Frasco: $244.466
– Tenofovir/emtricitabina/elvitegravir: Valor total frasco: $239.012
– Raltegravir Valor total Frasco : $181.722

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluído

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “inhibidores de integrasa” y la comparación es “Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTI”)”, el panel de experto opinó que los “inhibidores de integrasa” es claramente la alternativa más costo-efectiva

Dolutegravir fue dominante sobre variadas estrategias terapéuticas en Canadá, Francia y España desde el punto de vista del sistema de salud. La única excepción fue en Francia, cuando se comparó con Efavirenz se obtuvo un ICER de 6936 €/QALY, que igual fue costo efectivo (1).

En general, los ITRNN son más costo efectivos, con la excepción del nuevo fármaco Dolutegravir (2), (3).

En otro estudio, con una simulación de Markov que plantea variados outcomes clínicos hasta la muerte realizado en Italia desde la perspectiva sistema nacional de salud Dolutegravir resultó costo efectivo vs Efavirenz (ICER: 33,664 €/QALY).

En otro estudio, con una simulación de Markov que plantea variados outcomes clínicos hasta la muerte realizado en Italia desde ña perspectiva sistema nacional de salud, Efavirenz (ICER 16.181-16945 €/QALY) resultó más costo efectivo que Raltegravir (ICER 25.637 €/QALY) (6).

Referencia

1. Moreno Guillen S, Losa García JE, Berenguer Berenguer J, Martínez Sesmero JM, Cenoz Gomis S, Graefenhain R, et al. Cost-utility analysis of the fixed-dose combination of dolutegravir/abacavir/lamivudine as initial treatment of HIV+ patients in Spain. Farm Hosp [Internet]. 2017;41(5):601–10
2. Despiégel N, Anger D, Martin M, Monga N, Cui Q, Rocchi A, Pulgar S, Gilchrist
3. K, Refoios Camejo R. Cost-Effectiveness of Dolutegravir in HIV-1 Treatment-Naive and Treatment-Experienced Patients in Canada. Infect Dis Ther. 2015 Sep;4(3):337-53.
4. Pialoux G, Marcelin A-G, Cawston H, Guilmet C, Finkielsztejn L, Laurisse A, et al. Cost-effectiveness of dolutegravir/abacavir/lamivudine in HIV-1 treatment-Naive (TN) patients in France. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2017 Jul;1–9.
5. Restelli U, Rizzardini G, Antinori A, Lazzarin A, Bonfanti M, Bonfanti P, et al. Cost-effectiveness analysis of dolutegravir plus backbone compared with raltegravir plus backbone, darunavir+ritonavir plus backbone and efavirenz/tenofovir/emtricitabine in treatment naive and experienced HIV-positive patients. Ther Clin Risk Manag. 2017;13:787–97.
6. Colombo GL, Di Matteo S, Antinori A, Medaglia M, Murachelli S, Rizzardini G. Economic evaluation of initial antiretroviral therapy for HIV-infected patients: an update of Italian guidelines. Clinicoecon Outcomes Res. 2013 Oct;5:489–96.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Aumentado: El panel de expertos consideró que la equidad en salud aumentaría, dado que se identificó grupos o contextos desaventajados que podrían mejorar su situación si se recomendase la intervención “inhibidores de integrasa”.

Evidencia de investigación

La prevalencia de VIH en distintas poblaciones:
– Hombres que tienen sexo con hombres: 15.4%
– Trabajadoras sexuales: 1.1%

Por otro lado, el 42% de los casos confirmados en 2016 se concentra entre las edades de 20 a 29 años

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos indica que hoy en día existe inequidad entre el sistema de salud público y privado. Esta inequidad probablemente va disminuir si se recomiendan los inhibidores de integrasa.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “inhibidores de integrasa” SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “inhibidores de integrasa” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.