1- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Moderado: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son moderados, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Amantadina para enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras
Pacientes: Enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras
Intervención: Amantadina (agregada al tratamiento con levodopa**)
Comparación: Placebo o no tratamiento (manteniendo tratamiento de base)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*				Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Amantadina	CON Amantadina	Diferencia (IC 95%)
UPDRS IV	— (8 ensayos/ 298 pacientes) [4-11]	8 puntos	6,2 puntos		DM: 1,80 menos (2,65 menos a 0,96 menos)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	La amantadina podría llevar a una mejoría de los síntomas, pero la certeza de la evidencia es baja, aunque la magnitud de este beneficio es de significado clínico discutible.

Efectos adversos	RR 1,86 (1,38 a 2,52) (7 ensayos/ 254 pacientes) [5,7,8,12-14]	480 por 1000	893 por 1000		Diferencia: 413 pacientes más por 1000 (182 a 730)	⊕⊕⊕◯² Moderada	La amantadina probablemente aumenta los efectos adversos.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group
*Los riesgos SIN Amantadina están basados en los riesgos del grupo control en los estudios en el caso de los desenlaces dicotómicos, y en los desenlaces continuos en la mediana de riesgo en el grupo control. El riesgo CON Amantadina (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza) en los desenlaces dicotómicos, y en la diferencia de medias en el caso de los continuos.
** Criterio de inclusión es pacientes con discinesias inducidas por Levodopa. Durante el ensayo los pacientes mantuvieron su farmacoterapia de base.
1 Se disminuyó un nivel de certeza por inconsistencia por I2 de 78% evidenciada en el metanálisis
2 Se disminuyó un nivel de certeza por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.

Referencia

1. Niall J Crosby, Katherine Deane, Carl E Clarke. Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(2):CD003467.
2. Kong M, Ba M, Ren C, Yu L, Dong S, Yu G, Liang H. An updated meta-analysis of amantadine for treating dyskinesia in Parkinson’s disease. Oncotarget. 2017;8(34):57316-57326.
3. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-Methyl-D-Aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques. 2012;39(4):465-72.
4. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s disease. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2004;75(1):141-3.
5. Sawada H, Oeda T, Kuno S, Nomoto M, Yamamoto K, Yamamoto M, Hisanaga K, Kawamura T, and Amantadine Study Group. Amantadine for dyskinesias in Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010;5:e15298.
6. Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, Bonnet AM, Brefel-Courbon C, Damier P, Dellapina E, Destée A, Durif F, Galitzky M, Lebouvier T, Meissner W, Thalamas C, Tison F, Salis A, Sommet A, Viallet F, Vidailhet M, Rascol O, NS-Park CIC Network. Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: the AMANDYSK trial. Neurology. 2014;82(4):300-7.
7. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, Sethi K, Isaacson S, Truong D, Struck L, Ruby AE, McClure NL, Went GT, Stempien MJ. Amantadine extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease (EASED Study). Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2015;30(6):788-95
8. Luginger E, Wenning GK, Bösch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2000;15(5):873-8
9. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, Hochschorner G, Ransmayr G, Schwingenschuh P, Ott E, Kloiber I, Haubenberger D, Auff E, Poewe W. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2010;25(10):1357-63
10. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clinical neuropharmacology. 2000;23(2):82-5.
11. da Silva-Júnior FP, Braga-Neto P, Sueli Monte F, de Bruin VM. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Parkinsonism & related disorders. 2005;11(7):449-52
12. Verhagen Metman, L, Del Dotto, P, Van den Munckhof, P, Fang, J, Mouradian, MM, Chase, TN. Amantadin zur Behandlung von Dyskinesien und motorischen Fluktuationen beim Morbus Parkinson. NERVENHEILKUNDE. 1998;17:480-484.
13. Del Dotto P, Pavese N, Gambaccini G, Bernardini S, Metman LV, Chase TN, Bonuccelli U. Intravenous amantadine improves levadopa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2001;16(3):515-20.
14. Goetz CG, Stebbins GT, Chung KA, Hauser RA, Miyasaki JM, Nicholas AP, Poewe W, Seppi K, Rascol O, Stacy MA, Nutt JG, Tanner CM, Urkowitz A, Jaglin JA, Ge S. Which dyskinesia scale best detects treatment response?. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2013;28(3):341-6.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Moderado: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables son moderados, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Amantadina para enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras
Pacientes: Enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras
Intervención: Amantadina (agregada al tratamiento con levodopa**)
Comparación: Placebo o no tratamiento (manteniendo tratamiento de base)
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*				Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		SIN Amantadina	CON Amantadina	Diferencia (IC 95%)
UPDRS IV	— (8 ensayos/ 298 pacientes) [4-11]	8 puntos	6,2 puntos		DM: 1,80 menos (2,65 menos a 0,96 menos)	⊕⊕◯◯^1,2 Baja	La amantadina podría llevar a una mejoría de los síntomas, pero la certeza de la evidencia es baja, aunque la magnitud de este beneficio es de significado clínico discutible.

Efectos adversos	RR 1,86 (1,38 a 2,52) (7 ensayos/ 254 pacientes) [5,7,8,12-14]	480 por 1000	893 por 1000		Diferencia: 413 pacientes más por 1000 (182 a 730)	⊕⊕⊕◯² Moderada	La amantadina probablemente aumenta los efectos adversos.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group
*Los riesgos SIN Amantadina están basados en los riesgos del grupo control en los estudios en el caso de los desenlaces dicotómicos, y en los desenlaces continuos en la mediana de riesgo en el grupo control. El riesgo CON Amantadina (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza) en los desenlaces dicotómicos, y en la diferencia de medias en el caso de los continuos.
** Criterio de inclusión es pacientes con discinesias inducidas por Levodopa. Durante el ensayo los pacientes mantuvieron su farmacoterapia de base.
1 Se disminuyó un nivel de certeza por inconsistencia por I2 de 78% evidenciada en el metanálisis
2 Se disminuyó un nivel de certeza por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.

Referencia

1. Niall J Crosby, Katherine Deane, Carl E Clarke. Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003;(2):CD003467.
2. Kong M, Ba M, Ren C, Yu L, Dong S, Yu G, Liang H. An updated meta-analysis of amantadine for treating dyskinesia in Parkinson’s disease. Oncotarget. 2017;8(34):57316-57326.
3. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-Methyl-D-Aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques. 2012;39(4):465-72.
4. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s disease. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2004;75(1):141-3.
5. Sawada H, Oeda T, Kuno S, Nomoto M, Yamamoto K, Yamamoto M, Hisanaga K, Kawamura T, and Amantadine Study Group. Amantadine for dyskinesias in Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010;5:e15298.
6. Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, Bonnet AM, Brefel-Courbon C, Damier P, Dellapina E, Destée A, Durif F, Galitzky M, Lebouvier T, Meissner W, Thalamas C, Tison F, Salis A, Sommet A, Viallet F, Vidailhet M, Rascol O, NS-Park CIC Network. Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: the AMANDYSK trial. Neurology. 2014;82(4):300-7.
7. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, Sethi K, Isaacson S, Truong D, Struck L, Ruby AE, McClure NL, Went GT, Stempien MJ. Amantadine extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease (EASED Study). Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2015;30(6):788-95
8. Luginger E, Wenning GK, Bösch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2000;15(5):873-8
9. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, Hochschorner G, Ransmayr G, Schwingenschuh P, Ott E, Kloiber I, Haubenberger D, Auff E, Poewe W. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2010;25(10):1357-63
10. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clinical neuropharmacology. 2000;23(2):82-5.
11. da Silva-Júnior FP, Braga-Neto P, Sueli Monte F, de Bruin VM. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Parkinsonism & related disorders. 2005;11(7):449-52
12. Verhagen Metman, L, Del Dotto, P, Van den Munckhof, P, Fang, J, Mouradian, MM, Chase, TN. Amantadin zur Behandlung von Dyskinesien und motorischen Fluktuationen beim Morbus Parkinson. NERVENHEILKUNDE. 1998;17:480-484.
13. Del Dotto P, Pavese N, Gambaccini G, Bernardini S, Metman LV, Chase TN, Bonuccelli U. Intravenous amantadine improves levadopa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2001;16(3):515-20.
14. Goetz CG, Stebbins GT, Chung KA, Hauser RA, Miyasaki JM, Nicholas AP, Poewe W, Seppi K, Rascol O, Stacy MA, Nutt JG, Tanner CM, Urkowitz A, Jaglin JA, Ge S. Which dyskinesia scale best detects treatment response?. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2013;28(3):341-6.

Consideraciones Adicionales

Pacientes frágiles como adultos mayores y/o con trastorno cognitivo podrían tener efectos adversos de mayor importancia o más frecuentes.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de la intervención.

Evidencia de investigación

Outcomes	Importance	Certainty of the evidence (GRADE)
UPDRS IV	CRÍTICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a
Efectos adversos	IMPORTANTE	⨁⨁⨁◯ MODERADO^b

a. Se observó considerable inconsistencia (I2=78%), aunque esta se produce por estudios con mayor y menor efecto
b. Pequeño número de pacientes incluidos en los estudio

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Incertidumbre o variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que existe incertidumbre o variabilidad en lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encuentra evidencia respecto a valores y preferencias de los pacientes con epilepsia y diskinesia, en cuanto a tratamiento de amantadina+levodopa o sólo levodopa.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “adicionar amantadina al tratamiento con levodopa” y la comparación es “tratamiento con levodopa solamente”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece “adicionar amantadina al tratamiento con levodopa”

Consideraciones Adicionales

Pacientes frágiles como adultos mayores y/o con trastorno cognitivo podrían tener efectos adversos de mayor importancia o más frecuentes.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos moderados: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren recursos moderados, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Amantadina Valor comprimido
Valor Público: $220.-
Valor Privado: $259.-
Entre $13.000 – $15.000 al mes

Consideraciones Adicionales

Si bien para el mayor porcentaje de la población pudiese ser moderado, podría haber pacientes que fuese un costo extenso.
Además, actualmente está considerado en el modo decreto GES que facilitará su acceso.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Ningún estudio incluído: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés.

Consideraciones Adicionales

Está sujeto a incorporación de amantadina en decreto GES.

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Aumentada: El panel de expertos consideró que la equidad en salud aumentaría, dado que se identificó grupos o contextos desaventajados que podrían mejorar su situación si se recomendase la intervención usar amantadina.

Consideraciones Adicionales

Está sujeto a incorporación de amantadina en decreto GES.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “adicionar amantadina al tratamiento con levodopa” SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “adicionar amantadina al tratamiento con levodopa” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Guía de Práctica Clínica

Enfermedad de Parkinson: Tratamiento Farmacológico y Quirúrgico