Menú Principal

Problema de Salud AUGE N°08

Cáncer de Mama

ETD9-2019

En personas con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales (+) y HER2 (-) que han progresado a otra línea de tratamiento hormonal, el Ministerio de Salud SUGIERE usar inhibidores de ciclina (CDK) en adición a la hormonoterapia, por sobre usar sólo hormonoterapia.

Comentarios del panel:
El panel refiere que el alto costo del fármaco sería la principal brecha para poder implementar esta intervención.

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas con cáncer de mama RH (+) HER2 (-) metastasico que han progresado a otra línea de tratamiento hormonal ¿Se debe “usar hormonoterapia+ inhibidores de CDK” en comparación a “sólo hormonoterapia”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» en comparación a «usar solo hormonoterapia.» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

El panel refiere que de acuerdo a la evidencia presentada, si bien no tendría un impacto importante en mejorar la calidad de vida, tampoco se observa que la deteriora.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

Inhibidor de CDK

SIN 

Inhibidor de CDK

Diferencia

(IC 95%)

Sobrevida globala

 

HR 0,72 

(0,64 a 0,82)

 

7 estudios 

4. 062 personas

34,9 meses

28 meses

 

6,9 meses

más

⊕⊕⊕⊕

Alta

 

El uso de inhibidores del CDK aumenta la sobrevida global.

Calidad de vidab,c

 

DM 1,22

(-2,78 a 5,23)

 

2 estudios

1.186 personas

1,22 puntos más 

(2,78 menos a 5,23 más)

⊕⊕◯◯d,e

Baja

 

El uso de inhibidores de la CDK podría no tener impacto en la calidad de vida. 

Efectos adversos grado 3 y 4

RR 4.31

(3.85 a 4.83)

 

8 estudios

4.555 personas

660

por cada 1000

153 

por cada 1000

507 más 

por 1000 

(de 436 más a 587 más)

⊕⊕⊕⊕f

Alta

 

El uso de inhibidores de la CDK aumenta los efectos adversos.

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Efecto absoluto estimado a partir de la mediana de la diferencias entre medianas de sobrevida. En este caso, corresponde al estudio PALOMA-3(40)
b. Evaluada con la encuesta de calidad de vida European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL Questionnaire Core 30 (QLQ-C30)
c. La diferencia mínima importante de la escala EORTC QLQ-C30 es de 5 puntos (46)
d. Se disminuyó un nivel de certeza en la evidencia por inconsistencia (I2=67%)
e. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza en torno al efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o perjudicial
f. Si bien se observó inconsistencia entre los resultados de los estudios, no se disminuyó la certeza de la evidencia dado que en todos los estudios se observó un aumento significativo y de magnitud importante de los efectos adversos grados 3 y 4 (neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, infecciones)

Referencias

1. Y. M, J. L, H. W, Nie G. Incidence and risk of neutropenia with palbociclib in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(15 Supplement 1 PG-). Available from: http://meetinglibrary.asco.org/record/144977/abstract NS –
2. N. H, M. B, D. S, B. H, L. Z, E. R, et al. PCN28 cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6I) in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) advanced/metastatic breast cancer (A/MBC reservaste es por eso primera propina. Value Heal [Internet]. 2020;23(Supplement 1 PG-S27):S27.
3. A. R-E, G. H-R, Landaverde D U. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in combination with fulvestrant for previously treated metastatic hormone receptor-positive breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Cancer Treat Res Commun [Internet]. 2020;23((Ramos-Esquivel) Departamento de Oncologia Medica. Hospital San Juan de Dios, San Jose, Costa Rica(Ramos-Esquivel, Hernandez-Romero, Landaverde) Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, San Jose, Costa Rica(Landaverde) Departamento de Oncologia Med PG-100175):100175.
4. A. T, K.Z. T, Y.Y. T, A. N. Risk of gastrointestinal and hepatic toxicities in patients with hormone receptorpositive HER2-negative breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(15 Supplement 1).
5. I.A. M, R. O, N.S. K. Targeted combination therapy with fulvestrant (FUL) for second-line (2L) treatment of hormone receptor-positive (HR+) advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(15 Supplement 1).
6. S. L, K.S. S, L. K, Abdel-Rahman O. AO – Lasheen Omar; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5117-2502 SO http://orcid. org/000.-0002-7991-2701 AO-A-R. Fatigue, alopecia and stomatitis among patients with breast cancer receiving cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther [Internet]. 2017;17(9):851–6.
7. K.S. S, S. L, L. K. Gastrointestinal adverse effects of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors in breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Drug Saf [Internet]. 2017;8(11):337–47. Available from: http://www.uk.sagepub.com/journals/Journal201944
8. Z.H. X, H. Z, D. W, L. X. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in combination with endocrine therapy versus endocrine therapy only for advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Transl Cancer Res [Internet]. 2020;9(2):657–68.
9. F. D, C. S, V. R, G. S, F. BA. CDK 4/6 inhibitors plus endocrine therapy in ER positive metastatic breast cancer (MBC): Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Oncol [Internet]. 2019;30(Supplement 3).
10. J. L, F. F, L. Y, M. H, Y. L, Q. M, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2 negative advanced breast cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. Breast Cancer Res Treat [Internet]. 2020;180(1):21–32.
11. K.Z. T, S. B, M.H. Z, M. Q, F. H, S. A, et al. Risk of venous thromboembolism with abemaciclib based regimen versus other CDK 4/6 inhibitor containing regimens in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer. Cancer Res [Internet]. 2019;79(4 Supplement 1).
12. K.Z. T, S. B, M.H. Z, A.M. T, M. Q, F. H, et al. Updated meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) to determine the CDK 4/6 inhibitors associated venous thromboembolism (VTE) risk in hormone receptor-positive breast cancer (BC) patients. Ann Oncol [Internet]. 2018;29(Supplement 8).
13. T.M. B, S. C. Treatment of advanced HR+/HER2- breast cancer with new targeted agents in combination with endocrine therapy: a review of efficacy and tolerability based on available randomized trials on everolimus, ribociclib, palbociclib and abemaciclib. Acta Oncol (Madr) [Internet]. 2019;58(2):147–53.
14. Y. D, G. M, W. L, T. W, Y. Z. CDK4/6 Inhibitors in Combination With Hormone Therapy for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Breast Cancer [Internet]. 2018;18(5):e943–53.
15. G. C, S. X, S. F, C. Y. The efficacy and safety of targeted therapy plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor positive advanced breast cancer: A meta-analysis of randomized-control trials. PLoS One [Internet]. 2018;13(9):e0204202.
16. O. P-L, A.A. D, R. A, O. L, E. D, E. P, et al. Systematic literature review of clinical trials of endocrine therapies for premenopausal women with metastatic HR+ HER2- breast cancer. Breast J [Internet]. 2019;25(5):880–8.
17. A. G, C. S, V. R, F. D. Efficacy of CDK 4/6 inhibitors in ER positive metastatic breast cancer: Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
18. K. R, G. F, C. DA, X. L, M.V. T, Ekinci E. AO – Trivedi Ekim; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8606-6179 MV. O http://orcid. org/000.-0002-0585-5580 AO-E. Ribociclib in HR+/HER2- Advanced or Metastatic Breast Cancer Patients. Ann Pharmacother [Internet]. 2019;53(5):501–9.
19. L. K, K.S. S, S. L, O. A-R. Hematological adverse effects in breast cancer patients treated with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer [Internet]. 2018;25(1):17–27.
20. Y. W, Y. Y, S. L, Q. O. Cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors in HR+/HER2- advanced breast cancer. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
21. C. M, C. C, G. B, L. C, E. Z, M. M, et al. CDK4/6 inhibitors in advanced hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat [Internet]. 2018;172(1):9–21.
22. R. Y, K. T, S. S, A. S, S. B, M. Q, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to evaluate the risk of health-related quality of life events in patients with hormone receptor-positive her2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw [Internet]. 2019;17(3–5).
23. L. G, Y. H, X. C, Q. L, B. W, Ma X. AO – Ma XO http://orcid. org/000.-0002-9148-5001. Safety and efficacy profile of cyclin-dependent kinases 4/6 inhibitor palbociclib in cancer therapy: A meta-analysis of clinical trials. Cancer Med [Internet]. 2019;8(4):1389–400.
24. M. Z, K.Z. T, A. T, M.M. H, S. R, F.L. H. Risk of hematological toxicities and febrile neutropenia in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(31 Supplement 1):207.
25. F.R. W, A. V, D. M, C. C. Systematic review and network meta-analysis comparing palbociclib with chemotherapy agents for the treatment of postmenopausal women with HR-positive and HER2-negative advanced/metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat [Internet]. 2017;166(1):167–77.
26. K.G.M. B, E.J.A. M. The effect of addition of cyclindependent kinase 4 & 6 (CDK 4/6) inhibitor to endocrine therapy in the cardiovascular toxicity in advanced breast cancer patients: A systematic review and metaanalysis. J Glob Oncol [Internet]. 2019;5(Supplement):134.
27. M. Z, K.Z. T, A. T, M.M. H, Y.Y. T, A. N. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to evaluate the risk of gastrointestinal and hepatic toxicities in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(31 Supplement 1):209.
28. S. S, A. S, S. B, F. M-D, N. A, Y.M. M, et al. CDK 4/6 inhibitor-associated hematologic toxicities and febrile neutropenia in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw [Internet]. 2019;17(3–5).
29. T. L, A. F, E. L, L. M. Efficacy of abemaciclib, palbociclib and ribociclib among the older compared with younger women in HR-positive/HER2- negative, advanced breast cancer. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
30. K.Z. T, M.H. Z, A.M. T, C. J, S. R, F. H. Incidence of venous thromboembolism in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Res [Internet]. 2018;78(4 Supplement 1).
31. M.M. H, K.Z. T, M. Z, A. T, P. D, F.L. H. Risk of health-related quality of life events from pain and fatigue among patients with hormone receptor-positive HER-2 negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitor. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(31 Supplement 1):215. Available from: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.31_suppl.215
32. L. W, S. G, D. L, X. R, Z. S, W. W, et al. CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy improve overall survival in advanced HR+/HER2- breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Breast J [Internet]. 2019;
33. A. T, M. V, I. S, E. M, C. I, E. B, et al. First-Line Treatment for Endocrine-Sensitive Bone-Only Metastatic Breast Cancer: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Breast Cancer [Internet]. 2019;19(6):e701–16. Available from: http://www.journals.elsevier.com/clinical-breast-cancer
34. C. M, M. M, G. B, C. C, L. C, M.M. L, et al. CDK inhibitors in advanced HR+ Her 2- breast cancer: A systematic review and metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
35. K.F. H, P. R. First-line CDK4/6 inhibitor treatment for HR+, HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res [Internet]. 2018;78(13 Supplement 1). Available from: http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/13_Supplement/1615
36. A. T, M. V, I. S, C. I, E. B, F. P, et al. First-line treatment for endocrine sensitive bone-only metastatic breast cancer: Is more always better? Ann Oncol [Internet]. 2018;29(Supplement 8).
37. A. R-E, H. H-S, M.-F. S. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors as first-line treatment for post-menopausal metastatic hormone receptor-positive breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis of phase III randomized clinical trials. Breast Cancer [Internet]. 2018;25(4):479–88.
38. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):25-35. doi:10.1016/S1470-2045(14)71159-3
39. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936. doi:10.1056/NEJMoa1607303
40. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Apr;17 (4):e136] [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Jul;17 (7):e270]. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0
41. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2582]. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748. doi:10.1056/NEJMoa1609709
42. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465-2472. doi:10.1200/JCO.2018.78.9909
43. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-915. doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4
44. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. doi:10.1200/JCO.2017.73.7585
45. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155
46. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B et al. The European Organisation for Research and treatment of Cancer QLQ-c30: A quality-of life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365–376.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» en comparación a «usar solo hormonoterapia.» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Consideraciones Adicionales

El panel menciona que los efectos adversos reportados son más bien de tipo hematológicos, pero no son perceptibles por la persona y son facilmente reversibles.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

Inhibidor de CDK

SIN 

Inhibidor de CDK

Diferencia

(IC 95%)

Sobrevida globala

 

HR 0,72 

(0,64 a 0,82)

 

7 estudios 

4. 062 personas

34,9 meses

28 meses

 

6,9 meses

más

⊕⊕⊕⊕

Alta

 

El uso de inhibidores del CDK aumenta la sobrevida global.

Calidad de vidab,c

 

DM 1,22

(-2,78 a 5,23)

 

2 estudios

1.186 personas

1,22 puntos más 

(2,78 menos a 5,23 más)

⊕⊕◯◯d,e

Baja

 

El uso de inhibidores de la CDK podría no tener impacto en la calidad de vida. 

Efectos adversos grado 3 y 4

RR 4.31

(3.85 a 4.83)

 

8 estudios

4.555 personas

660

por cada 1000

153 

por cada 1000

507 más 

por 1000 

(de 436 más a 587 más)

⊕⊕⊕⊕f

Alta

 

El uso de inhibidores de la CDK aumenta los efectos adversos.

RR: Riesgo relativo.
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Efecto absoluto estimado a partir de la mediana de la diferencias entre medianas de sobrevida. En este caso, corresponde al estudio PALOMA-3(40)
b. Evaluada con la encuesta de calidad de vida European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL Questionnaire Core 30 (QLQ-C30)
c. La diferencia mínima importante de la escala EORTC QLQ-C30 es de 5 puntos (46)
d. Se disminuyó un nivel de certeza en la evidencia por inconsistencia (I2=67%)
e. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza en torno al efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o perjudicial
f. Si bien se observó inconsistencia entre los resultados de los estudios, no se disminuyó la certeza de la evidencia dado que en todos los estudios se observó un aumento significativo y de magnitud importante de los efectos adversos grados 3 y 4 (neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, infecciones)

Referencias

1. Y. M, J. L, H. W, Nie G. Incidence and risk of neutropenia with palbociclib in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(15 Supplement 1 PG-). Available from: http://meetinglibrary.asco.org/record/144977/abstract NS –
2. N. H, M. B, D. S, B. H, L. Z, E. R, et al. PCN28 cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6I) in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) advanced/metastatic breast cancer (A/MBC reservaste es por eso primera propina. Value Heal [Internet]. 2020;23(Supplement 1 PG-S27):S27.
3. A. R-E, G. H-R, Landaverde D U. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in combination with fulvestrant for previously treated metastatic hormone receptor-positive breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Cancer Treat Res Commun [Internet]. 2020;23((Ramos-Esquivel) Departamento de Oncologia Medica. Hospital San Juan de Dios, San Jose, Costa Rica(Ramos-Esquivel, Hernandez-Romero, Landaverde) Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, San Jose, Costa Rica(Landaverde) Departamento de Oncologia Med PG-100175):100175.
4. A. T, K.Z. T, Y.Y. T, A. N. Risk of gastrointestinal and hepatic toxicities in patients with hormone receptorpositive HER2-negative breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(15 Supplement 1).
5. I.A. M, R. O, N.S. K. Targeted combination therapy with fulvestrant (FUL) for second-line (2L) treatment of hormone receptor-positive (HR+) advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(15 Supplement 1).
6. S. L, K.S. S, L. K, Abdel-Rahman O. AO – Lasheen Omar; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5117-2502 SO http://orcid. org/000.-0002-7991-2701 AO-A-R. Fatigue, alopecia and stomatitis among patients with breast cancer receiving cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther [Internet]. 2017;17(9):851–6.
7. K.S. S, S. L, L. K. Gastrointestinal adverse effects of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors in breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Drug Saf [Internet]. 2017;8(11):337–47. Available from: http://www.uk.sagepub.com/journals/Journal201944
8. Z.H. X, H. Z, D. W, L. X. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in combination with endocrine therapy versus endocrine therapy only for advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Transl Cancer Res [Internet]. 2020;9(2):657–68.
9. F. D, C. S, V. R, G. S, F. BA. CDK 4/6 inhibitors plus endocrine therapy in ER positive metastatic breast cancer (MBC): Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Oncol [Internet]. 2019;30(Supplement 3).
10. J. L, F. F, L. Y, M. H, Y. L, Q. M, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2 negative advanced breast cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. Breast Cancer Res Treat [Internet]. 2020;180(1):21–32.
11. K.Z. T, S. B, M.H. Z, M. Q, F. H, S. A, et al. Risk of venous thromboembolism with abemaciclib based regimen versus other CDK 4/6 inhibitor containing regimens in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer. Cancer Res [Internet]. 2019;79(4 Supplement 1).
12. K.Z. T, S. B, M.H. Z, A.M. T, M. Q, F. H, et al. Updated meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) to determine the CDK 4/6 inhibitors associated venous thromboembolism (VTE) risk in hormone receptor-positive breast cancer (BC) patients. Ann Oncol [Internet]. 2018;29(Supplement 8).
13. T.M. B, S. C. Treatment of advanced HR+/HER2- breast cancer with new targeted agents in combination with endocrine therapy: a review of efficacy and tolerability based on available randomized trials on everolimus, ribociclib, palbociclib and abemaciclib. Acta Oncol (Madr) [Internet]. 2019;58(2):147–53.
14. Y. D, G. M, W. L, T. W, Y. Z. CDK4/6 Inhibitors in Combination With Hormone Therapy for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Breast Cancer [Internet]. 2018;18(5):e943–53.
15. G. C, S. X, S. F, C. Y. The efficacy and safety of targeted therapy plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor positive advanced breast cancer: A meta-analysis of randomized-control trials. PLoS One [Internet]. 2018;13(9):e0204202.
16. O. P-L, A.A. D, R. A, O. L, E. D, E. P, et al. Systematic literature review of clinical trials of endocrine therapies for premenopausal women with metastatic HR+ HER2- breast cancer. Breast J [Internet]. 2019;25(5):880–8.
17. A. G, C. S, V. R, F. D. Efficacy of CDK 4/6 inhibitors in ER positive metastatic breast cancer: Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
18. K. R, G. F, C. DA, X. L, M.V. T, Ekinci E. AO – Trivedi Ekim; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8606-6179 MV. O http://orcid. org/000.-0002-0585-5580 AO-E. Ribociclib in HR+/HER2- Advanced or Metastatic Breast Cancer Patients. Ann Pharmacother [Internet]. 2019;53(5):501–9.
19. L. K, K.S. S, S. L, O. A-R. Hematological adverse effects in breast cancer patients treated with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer [Internet]. 2018;25(1):17–27.
20. Y. W, Y. Y, S. L, Q. O. Cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors in HR+/HER2- advanced breast cancer. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
21. C. M, C. C, G. B, L. C, E. Z, M. M, et al. CDK4/6 inhibitors in advanced hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat [Internet]. 2018;172(1):9–21.
22. R. Y, K. T, S. S, A. S, S. B, M. Q, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to evaluate the risk of health-related quality of life events in patients with hormone receptor-positive her2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw [Internet]. 2019;17(3–5).
23. L. G, Y. H, X. C, Q. L, B. W, Ma X. AO – Ma XO http://orcid. org/000.-0002-9148-5001. Safety and efficacy profile of cyclin-dependent kinases 4/6 inhibitor palbociclib in cancer therapy: A meta-analysis of clinical trials. Cancer Med [Internet]. 2019;8(4):1389–400.
24. M. Z, K.Z. T, A. T, M.M. H, S. R, F.L. H. Risk of hematological toxicities and febrile neutropenia in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(31 Supplement 1):207.
25. F.R. W, A. V, D. M, C. C. Systematic review and network meta-analysis comparing palbociclib with chemotherapy agents for the treatment of postmenopausal women with HR-positive and HER2-negative advanced/metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat [Internet]. 2017;166(1):167–77.
26. K.G.M. B, E.J.A. M. The effect of addition of cyclindependent kinase 4 & 6 (CDK 4/6) inhibitor to endocrine therapy in the cardiovascular toxicity in advanced breast cancer patients: A systematic review and metaanalysis. J Glob Oncol [Internet]. 2019;5(Supplement):134.
27. M. Z, K.Z. T, A. T, M.M. H, Y.Y. T, A. N. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to evaluate the risk of gastrointestinal and hepatic toxicities in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(31 Supplement 1):209.
28. S. S, A. S, S. B, F. M-D, N. A, Y.M. M, et al. CDK 4/6 inhibitor-associated hematologic toxicities and febrile neutropenia in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw [Internet]. 2019;17(3–5).
29. T. L, A. F, E. L, L. M. Efficacy of abemaciclib, palbociclib and ribociclib among the older compared with younger women in HR-positive/HER2- negative, advanced breast cancer. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
30. K.Z. T, M.H. Z, A.M. T, C. J, S. R, F. H. Incidence of venous thromboembolism in patients with hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Res [Internet]. 2018;78(4 Supplement 1).
31. M.M. H, K.Z. T, M. Z, A. T, P. D, F.L. H. Risk of health-related quality of life events from pain and fatigue among patients with hormone receptor-positive HER-2 negative metastatic breast cancer treated with CDK 4/6 inhibitor. J Clin Oncol [Internet]. 2017;35(31 Supplement 1):215. Available from: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.31_suppl.215
32. L. W, S. G, D. L, X. R, Z. S, W. W, et al. CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy improve overall survival in advanced HR+/HER2- breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Breast J [Internet]. 2019;
33. A. T, M. V, I. S, E. M, C. I, E. B, et al. First-Line Treatment for Endocrine-Sensitive Bone-Only Metastatic Breast Cancer: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Breast Cancer [Internet]. 2019;19(6):e701–16. Available from: http://www.journals.elsevier.com/clinical-breast-cancer
34. C. M, M. M, G. B, C. C, L. C, M.M. L, et al. CDK inhibitors in advanced HR+ Her 2- breast cancer: A systematic review and metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol [Internet]. 2018;36(15 Supplement 1).
35. K.F. H, P. R. First-line CDK4/6 inhibitor treatment for HR+, HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res [Internet]. 2018;78(13 Supplement 1). Available from: http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/13_Supplement/1615
36. A. T, M. V, I. S, C. I, E. B, F. P, et al. First-line treatment for endocrine sensitive bone-only metastatic breast cancer: Is more always better? Ann Oncol [Internet]. 2018;29(Supplement 8).
37. A. R-E, H. H-S, M.-F. S. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors as first-line treatment for post-menopausal metastatic hormone receptor-positive breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis of phase III randomized clinical trials. Breast Cancer [Internet]. 2018;25(4):479–88.
38. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):25-35. doi:10.1016/S1470-2045(14)71159-3
39. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936. doi:10.1056/NEJMoa1607303
40. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Apr;17 (4):e136] [published correction appears in Lancet Oncol. 2016 Jul;17 (7):e270]. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0
41. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2582]. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748. doi:10.1056/NEJMoa1609709
42. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465-2472. doi:10.1200/JCO.2018.78.9909
43. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-915. doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4
44. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. doi:10.1200/JCO.2017.73.7585
45. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155
46. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B et al. The European Organisation for Research and treatment of Cancer QLQ-c30: A quality-of life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365–376.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Moderada: Existe incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen pocos estudios o estos tienen limitaciones.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
 (GRADE)

Sobrevida global

CRÍTICO

⨁⨁⨁⨁
 ALTA
a

Calidad de Vida

CRÍTICO

⨁⨁⨁
 MODERADO
b,c,d,e

Efectos adversos serios

IMPORTANTE

⨁⨁⨁⨁
 ALTA
f

a. Efecto absoluto estimado a partir de la mediana de las diferencias entre medianas de sobrevida. En este caso, corresponde al estudio PALOMA-3
b. Se disminuyó un nivel de certeza en la evidencia por inconsistencia (I2=67%)
c. Evaluada con la encuesta de calidad de vida European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL Questionnaire Core 30 (QLQ-C30)
d. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza en torno al efecto absoluto probablemente cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o perjudicial
e. La diferencia mínima importante de la escala EORTC QLQ-C30 es de 5 puntos
f. Si bien se observó inconsistencia entre los resultados de los estudios, no se disminuyó la certeza de la evidencia dado que en todos los estudios se observó un aumento significativo y de magnitud importante de los efectos adversos grados 3 y 4 (neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, infecciones)

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)».

Consideraciones Adicionales

Panel desestimó evidencia indirecta presentada

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que evalúen directamente valores y preferencias de mujeres con cáncer de mama RH (+) HER2 (-)”, respecto a “usar hormonoterapia+ inhibidores de CDK” en comparación a “solo hormoneterapia”.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» es la mejor alternativa».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos importantes Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» y «usar solo hormonoterapia.» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Tabla N° 1 Precios referenciales

ítem

Precio Unitario Prestación más IVA.
 O valor Intervención sanitaria

Usar hormonoterapia más     inhibidores de CDK

Sólo usar Hormonoterapia

Hormonoterapia para cáncer de mama

$104.030

$1.248.3691

$1.248.369

Ribociclib 200 MG VO

$54.221

$44.407.130

 

 

 

$ 45.655.490

$ 1.248.369

Referencias:
1Precio obtenido de la base de datos de Valorización por Canastas MAI GES 2019.. Este precio agrupa varias prestaciones. Indicación: cálculo en base a 1 año de tratamiento.
2 Precio de compra de Establecimientos de Salud Públicos a través de plataforma Mercado Público 2019. Adjudicación 2019 (el precio incluye IVA). Indicación: Ribociclib inicia con 600 mg día vía oral por 3 semanas, luego descansa una, hasta la progresión o toxicidad. Cálculo en base a 13 ciclos.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría si se recomendase »usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» , dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

El panel refiere que desde el punto de vista clínico esta es una intervención aceptable tanto por el tratante como por las personas, sin embargo dado el alto costo del fármaco, el financiador podría no estar tan de acuerdo

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »usar hormonoterapia+ inhibidores de ciclinas (CDK)» .

Consideraciones Adicionales

El panel considera que el alto costo del medicamento sería la principal brecha para poder implementar esta intervención.