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Guía de Práctica Clínica

Hipertensión Arterial Primaria o Esencial en personas de 15 años y más.

T5 – Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

T5.- En personas mayores de 15 años con hipertensión arterial, el Ministerio de Salud SUGIERE el inicio de tratamiento farmacológico combinado por sobre el inicio con monoterapia.
Comentarios del Panel de Expertos:
►Para esta recomendación, se consideró los medicamentos combinados no necesariamente con dosis fija, ya que los costos de éstos son mayores y no estan cubiertos por GES, por lo que la factibilidad e implementabilidad son menores.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Triviales: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos deseables de “iniciar el tratamiento farmacológico combinado” en comparación a ” iniciar con monoterapia” son triviales o no relevantes, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.

Evidencia de investigación

Iniciar tratamiento farmacológico con monoterapia comparado con combinado en pacientes con hipertensión arterial

Población

personas mayores de 15 años con hipertensión arterial

Intervención

Iniciar tratamiento farmacológico combinado

Comparación

Iniciar tratamiento farmacológico con monoterapia

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

Monoterapia

combinado

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

(seguimiento 12 a 36 meses)

RR: 1,35

(0,08 a 21,71)

3 ensayos/ 568 pacientes [2-4]

3 por 1000

4 por 1000

Diferencia: 1 más por 1000 (3 menos a 62 más)

⊕⊕◯◯1

Baja

La terapia combinada podría aumentar la mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de este efecto, y, además, la diferencia podría ser demasiado pequeña para ser considerada importante por las personas hipertensas.

Eventos cardiovasculares

(seguimiento 12 a 36 meses)

RR: 0,98

(0,19 a 5,02)

3 ensayos/ 568 pacientes [2-4]

9 por 1000

9 por 1000

Diferencia: 0 menos por 1000

(7 menos a 36 más)

⊕⊕◯◯1

Baja

La terapia combinada podría no disminuir los eventos cardiovasculares. Sin embargo, existe considerable incertidumbre.

Efectos adversos graves

(seguimiento 12 a 36 meses)**

RR: 0,77

(0,31 a 1,92)

3 ensayos /568 pacientes [2-4]

176 por 1000

136 por 1000

Diferencia: 40 menos por 1000

(122 menos a 162 más)

⊕⊕◯◯1

Baja

La terapia combinada podría reducir el riesgo de efectos adversos graves. Sin embargo, existe considerable incertidumbre.

RR: Riesgo relativo.
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON monoterapia está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON combinado (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
**Definido por International Conference on Harmonisation Guidelines [5], que incluye cualquier evento que conduzca a la muerte, que ponía en peligro la vida, requirió hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, dio lugar a una discapacidad persistente o significativa, o una anomalía congénita / defecto de nacimiento.
1 Se disminuyó la certeza de evidencia dos niveles por imprecisión, dado que el número estudiado de pacientes es muy pequeño y el intervalo de confianza es amplio.
Fecha de elaboración de la tabla: Julio, 2018

Referencia

1. Garjón J, Saiz LC, Azparren A, Elizondo JJ, Gaminde I, Ariz MJ, Erviti J. First-line combination therapy versus first-line monotherapy for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;1:CD010316
2. Mallion JM, Chamontin B, Asmar R, De Leeuw PW, O’Brien E, Duprez D, O’Rourke MF, Rahn KH, Romero R, Battegay E, Hitzenberger G, Safar ME, REASON Project. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide first-line combination in hypertensive patients: the REASON study. American journal of hypertension. 2004;17(3):245-51
3. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva A, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. Journal of hypertension. 2011;29(2):207-16
4. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, Ritz E, Ruilope L, Jermendy G, Widimsky J, Sareli P, Taton J, Rull J, Erdogan G, De Leeuw PW, Ribeiro A, Sanchez R, Mechmeche R, Nolan J, Sirotiakova J, Hamani A, Scheen A, Hess B, Luger A, Thomas SM, Preterax in Albuminuria Regression (PREMIER) Study Group. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979). 2003;41(5):1063-71
5. International Conference on Harmonisation. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. ICH Harmonised Tripartite Guideline CPMP/ICH/377/95. London: European Medicines Agency, 1995.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Triviales: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos indeseables de “iniciar de tratamiento farmacológico combinado” en comparación a ” iniciar con monoterapia” son triviales o no relevantes, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.
En personas mayores podría existir mayor frecuencia de efectos adversos según los fármacos en cada combinación utilizada.

Evidencia de investigación

La terapia combinada podría reducir el riesgo de efectos adversos graves, sin embargo, existe considerable incertidumbre.

Referencia

1. Garjón J, Saiz LC, Azparren A, Elizondo JJ, Gaminde I, Ariz MJ, Erviti J. First-line combination therapy versus first-line monotherapy for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;1:CD010316
2. Mallion JM, Chamontin B, Asmar R, De Leeuw PW, O’Brien E, Duprez D, O’Rourke MF, Rahn KH, Romero R, Battegay E, Hitzenberger G, Safar ME, REASON Project. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring efficacy of perindopril/indapamide first-line combination in hypertensive patients: the REASON study. American journal of hypertension. 2004;17(3):245-51
3. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva A, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. Journal of hypertension. 2011;29(2):207-16
4. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, Ritz E, Ruilope L, Jermendy G, Widimsky J, Sareli P, Taton J, Rull J, Erdogan G, De Leeuw PW, Ribeiro A, Sanchez R, Mechmeche R, Nolan J, Sirotiakova J, Hamani A, Scheen A, Hess B, Luger A, Thomas SM, Preterax in Albuminuria Regression (PREMIER) Study Group. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979). 2003;41(5):1063-71
5. International Conference on Harmonisation. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. ICH Harmonised Tripartite Guideline CPMP/ICH/377/95. London: European Medicines Agency, 1995.

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 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de “iniciar de tratamiento farmacológico combinado” en comparación a ” iniciar con monoterapia”.

Evidencia de investigación


Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia
(GRADE)

Mortalidad

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa

Eventos cardiovasculares

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa

Efectos adversos serios

CRÍTICO

⨁⨁◯◯
BAJAa

a. Se disminuyó la certeza de evidencia dos niveles por imprecisión, dado que el número estudiado de pacientes es muy pequeño y el intervalo de confianza es amplio.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el equipo elaborador de la Guía consideró que probablemente no hay incertidumbre o ni variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de “iniciar de tratamiento farmacológico combinado” y ” iniciar con monoterapia”. La mayoría de las personas escogerían tratamiento farmacológico combinado.

Evidencia de investigación

Se encontró un estudio que no responde directamente la pregunta desde la perspectiva de los pacientes, pero sí permite pronosticar cómo la terapia farmacológica llevada a cabo con menor número de comprimidos, contribuye a mejorar el cumplimiento del tratamiento antihipertensivo y la persistencia de los pacientes en la terapia.
Un metanálisis evaluó si el uso de combinación de 2 agentes antihipertensivos (en un solo comprimido) tenía beneficios adicionales en el tratamiento antihipertensivo en términos de cumplimiento farmacológico, persistencia y disminución de la presión arterial y disminución de la incidencia de efectos adversos en comparación con la utilización de la misma combinación de antihipertensivos, en la misma dosis, pero administrada de forma separada (en dos comprimidos libres). La relevancia de la pregunta surgió debido a que la mayoría los pacientes hipertensos requiere 2 agentes para lograr el control de la presión arterial (1).
La combinación de antihipertensivos en un solo comprimido se asoció a una mejoría sustancial y significativa en el cumplimiento de la terapia en comparación al uso de la misma combinación de fármacos libres (OR: 1,21; IC95%: 1,03-1,43; p< 0,05) (1). La guía de práctica clínica 2013 para el manejo de hipertensión arterial de la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología (2013 ESH/ESC) señala que se favorece el uso de combinaciones de dos fármacos antihipertensivos a dosis fijas en una sola tableta, ya que reducen la cantidad de píldoras que deben tomarse diariamente, mejora la adherencia (que desafortunadamente es baja en hipertensión), y aumenta la tasa de control de la presión arterial (2).

1. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety and effectiveness of fixed dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010; 55:399–407.
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013; 34:2159–2219.

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 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Considerando que la intervención es “iniciar de tratamiento farmacológico combinado” y la comparación es ” iniciar con monoterapia”, el equipo elaborador de la Guía opinó que la costo-efectividad no favorece ninguna de las dos alternativas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros despreciables: El equipo elaborador de la Guía consideró que los costos y ahorros de “iniciar de tratamiento farmacológico combinado” son despreciables si se compara con ” iniciar con monoterapia”, en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.
Los costos de los fármacos de combinación con dosis fijas son mayores que la monoterapia o combinados sin dosis fija. Además, su financiamiento no está cubierta por GES.
Para este juicio, se decidió no considerar la dosis fija.

Evidencia de investigación

Tabla. Precios referenciales *

El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación (es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
*Precio referencial por comprimido.
**Precio referencial por caja de comprimidos.

1. Precio CENABAST
2. Ejemplos de terapia combinada disponible en Chile y rangos de precios.
2.a. Normaten plus. www.farmazon.cl
2.b. Corodin D forte. www.farmazon.cl
2.c. Coveram. Ferrerchile. http://www.ferrerchile.cl/productos/coveram.html
2.d. Amplex. www.farmazon.cl
2.e. Vartalan AMD; www.farmazon.cl
2.f. Valaxam D. www.farmazon.cl
2.g. EurocorD. www.farmazon.cl
2.h. Concor AM. www.farmazon.cl
3. Mercado Público

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se realizó la búsqueda de estudios que abordaran la costo-efectividad, ya que la intervención evaluada no es considerada de alto costo (Anual $2.418.399 y Mensual $201.533) (1).

Referencia
1. Ministerio de Salud. Decreto 80: Determinar umbral nacional de costo anual al que se refiere el artículo 6° de la Ley 20.850 [Internet]. Santiago; 2015 Nov.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El equipo elaborador de la Guía consideró que la equidad en salud se probablemente se reduciría si se recomendase “iniciar de tratamiento farmacológico combinado”, dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
El financiamiento de la intervención no está cubierto por GES.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que “iniciar de tratamiento farmacológico combinado” SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que “iniciar de tratamiento farmacológico combinado” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc.