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Guía de Práctica Clínica

Enfermedad de Parkinson: Tratamiento Farmacológico y Quirúrgico

3- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

En pacientes con enfermedad de Parkinson, el Ministerio de Salud sugiere NO USAR anticolinérgicos de rutina
Comentarios del panel:
►Algunos pacientes seleccionados, como por ejemplos los pacientes jóvenes sin compromiso cognitivo y con temblores o distonías, pudieran beneficiarse del uso de anticolinérgicos
►Pacientes que ya se encuentran con anticolinérgicos pudieran preferir mantenerse en tratamiento dado el aumento transitorio de los síntomas con la suspensión.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Anticolinérgicos asociados a levodopa en enfermedad de Parkinson

Pacientes: Pacientes con enfermedad de Parkinson

Intervención: Anticolinérgicos + levodopa

Comparación: Levodopa

Desenlaces

Efecto relativo (IC 95%)

Impacto

Certeza de la evidencia (GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

Función motora

(9 ensayos/ 221 pacientes) [2-10]

Los ensayos evaluaron la función motora de forma muy diversa, y ninguno utiliza las escalas en uso en la actualidad (UPDRS IV).
Ocho de 9 estudios reportaron mejoría en síntomas motores.

⊕◯◯◯1,2 Muy baja.

No está claro si la adición de anticolinérgicos al tratamiento con levodopa lleva a una mejora en la función motora, porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Sintomatología cognitiva

(9 ensayos/ 221 pacientes) [2-10]

Seis estudios reportaron un aumento de los efectos adversos cognitivos (confusión, inquietud y alteraciones de memoria), 2 no reportan diferencias y 1 no reporta el desenlace.

⊕⊕◯◯3,4 Baja

No está claro si la adición de anticolinérgicos al tratamiento con levodopa lleva a una mejora en la función motora, porque la certeza de la evidencia es muy baja

Efectos adversos que llevan a abandono del tratamiento

(5 ensayos/ 155 pacientes) [2,3,5,8-10]

Los ensayos reportaron una baja tasa de abandono.

⊕◯◯◯1,2,4 Muy baja

No está claro si el uso de anticolinérgicos se asocia a un aumento de los efectos adversos que llevan a abandono del tratamiento, porque la certeza de la evidencia es muy baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN anticolinérgicos están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON anticolinérgicos (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó en dos niveles la certeza de la evidencia porque la mayoría de los estudios fueron publicados previo a adecuada definición de criterios diagnósticos de Parkinson, e incluso se incluyeron pacientes con síndrome parkinsoniano.
2 Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo, ya que los ensayos tienen limitaciones serias, incluyendo la falta de reporte del método de aleatorización y pérdidas importantes en el seguimiento.
3 Se disminuyó la certeza de la evidencia por ser indirecta, ya que los estudios no apuntaban al grupo de edad específico y existe poca claridad sobre el uso de levodopa en algunos estudios.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, ya que algunos estudios encontraron efectos adversos cognitivos mientras otros reportaron que no habían.

Referencia

1. Regina Katzenschlager, Cristina Sampaio, João Costa, Andrew Lees. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson´s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002;(3):CD003735.
2. Vicary DJ, Horrocks PM, Rees JE, Parkes JD, Marsden CD. The treatment of patients with Parkinson’s disease receiving levodopa. A comparison of benapryzine (brizine) and benzhexol. Clin Trials J. 1973;1:3-6.
3. Norris JW, Vas CJ. Mehixene hydrochloride and parkinsonian tremor. Acta neurologica Scandinavica. 1967;43(4):535-8.
4. Piccirilli M, D’Alessandro P, Testa A, Piccinin GL, Agostini L. [Bornaprine in the treatment of parkinsonian tremor]. Rivista di neurologia. 1985;55(1):38-45.
5. Cantello R, Riccio A, Gilli M, Delsedime M, Scarzella L, Aguggia M, Bergamasco B. Bornaprine vs placebo in Parkinson disease: double-blind controlled cross-over trial in 30 patients. Italian journal of neurological sciences. 1986;7(1):139-43.
6. Tourtellotte WW, Potvin AR, Syndulko K, Hirsch SB, Gilden ER, Potvin JH, Hansch EC. Parkinson’s disease: Cogentin with Sinemet, a better response. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 1982;6(1):51-5
7. Livanainen M. KR 339 in the treatment of Parkinsonian tremor. Acta neurologica Scandinavica. 1974;50(4):469-77
8. Brumlik J, Canter G, Delatorre R, Mier M, Petrovick M, Boshes B. A critical analysis of the effects of Trihexyphenidyl (Artane) on the components of the parkinsonian syndrome. The Journal of nervous and mental disease. 1964;138:424-31.
9. Kaplan HA, Machover S, Rabiner A. A study of the effectiveness of drug therapy in parkinsonism. The Journal of nervous and mental disease. 1954;119(5):398-411
10. Whyte RK, Hunter KR, Laurence DR, Stern GM, Armitage P. Levodopa and orphenadrine hydrochloride in Parkinsonism. European journal of clinical pharmacology. 1971;4(1):18-21

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Grande: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables son grandes, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Anticolinérgicos asociados a levodopa en enfermedad de Parkinson

Pacientes: Pacientes con enfermedad de Parkinson

Intervención: Anticolinérgicos + levodopa

Comparación: Levodopa

Desenlaces

Efecto relativo (IC 95%)

Impacto

Certeza de la evidencia (GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

Función motora

(9 ensayos/ 221 pacientes) [2-10]

Los ensayos evaluaron la función motora de forma muy diversa, y ninguno utiliza las escalas en uso en la actualidad (UPDRS IV).
Ocho de 9 estudios reportaron mejoría en síntomas motores.

⊕◯◯◯1,2 Muy baja.

No está claro si la adición de anticolinérgicos al tratamiento con levodopa lleva a una mejora en la función motora, porque la certeza de la evidencia es muy baja.

Sintomatología cognitiva

(9 ensayos/ 221 pacientes) [2-10]

Seis estudios reportaron un aumento de los efectos adversos cognitivos (confusión, inquietud y alteraciones de memoria), 2 no reportan diferencias y 1 no reporta el desenlace.

⊕⊕◯◯3,4 Baja

No está claro si la adición de anticolinérgicos al tratamiento con levodopa lleva a una mejora en la función motora, porque la certeza de la evidencia es muy baja

Efectos adversos que llevan a abandono del tratamiento

(5 ensayos/ 155 pacientes) [2,3,5,8-10]

Los ensayos reportaron una baja tasa de abandono.

⊕◯◯◯1,2,4 Muy baja

No está claro si el uso de anticolinérgicos se asocia a un aumento de los efectos adversos que llevan a abandono del tratamiento, porque la certeza de la evidencia es muy baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN anticolinérgicos están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON anticolinérgicos (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó en dos niveles la certeza de la evidencia porque la mayoría de los estudios fueron publicados previo a adecuada definición de criterios diagnósticos de Parkinson, e incluso se incluyeron pacientes con síndrome parkinsoniano.
2 Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo, ya que los ensayos tienen limitaciones serias, incluyendo la falta de reporte del método de aleatorización y pérdidas importantes en el seguimiento.
3 Se disminuyó la certeza de la evidencia por ser indirecta, ya que los estudios no apuntaban al grupo de edad específico y existe poca claridad sobre el uso de levodopa en algunos estudios.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, ya que algunos estudios encontraron efectos adversos cognitivos mientras otros reportaron que no habían.

Referencia

1. Regina Katzenschlager, Cristina Sampaio, João Costa, Andrew Lees. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson´s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002;(3):CD003735.
2. Vicary DJ, Horrocks PM, Rees JE, Parkes JD, Marsden CD. The treatment of patients with Parkinson’s disease receiving levodopa. A comparison of benapryzine (brizine) and benzhexol. Clin Trials J. 1973;1:3-6.
3. Norris JW, Vas CJ. Mehixene hydrochloride and parkinsonian tremor. Acta neurologica Scandinavica. 1967;43(4):535-8.
4. Piccirilli M, D’Alessandro P, Testa A, Piccinin GL, Agostini L. [Bornaprine in the treatment of parkinsonian tremor]. Rivista di neurologia. 1985;55(1):38-45.
5. Cantello R, Riccio A, Gilli M, Delsedime M, Scarzella L, Aguggia M, Bergamasco B. Bornaprine vs placebo in Parkinson disease: double-blind controlled cross-over trial in 30 patients. Italian journal of neurological sciences. 1986;7(1):139-43.
6. Tourtellotte WW, Potvin AR, Syndulko K, Hirsch SB, Gilden ER, Potvin JH, Hansch EC. Parkinson’s disease: Cogentin with Sinemet, a better response. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 1982;6(1):51-5
7. Livanainen M. KR 339 in the treatment of Parkinsonian tremor. Acta neurologica Scandinavica. 1974;50(4):469-77
8. Brumlik J, Canter G, Delatorre R, Mier M, Petrovick M, Boshes B. A critical analysis of the effects of Trihexyphenidyl (Artane) on the components of the parkinsonian syndrome. The Journal of nervous and mental disease. 1964;138:424-31.
9. Kaplan HA, Machover S, Rabiner A. A study of the effectiveness of drug therapy in parkinsonism. The Journal of nervous and mental disease. 1954;119(5):398-411
10. Whyte RK, Hunter KR, Laurence DR, Stern GM, Armitage P. Levodopa and orphenadrine hydrochloride in Parkinsonism. European journal of clinical pharmacology. 1971;4(1):18-21

Consideraciones Adicionales

La suspensión del medicamento provoca empeoramiento de los síntomas hasta 4 semanas.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre respecto del efecto de la intervención

Evidencia de investigación

Outcomes

Importancia

Certeza de la evidencia
(GRADE)

Función motora

CRITICO

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,b

Síntomatología cognitiva

CRITICO

⨁⨁◯◯
BAJAc,d

Efectos adversos que llevan a abandono del tratamiento

IMPORTANTE

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,b,c

a. Se disminuyó la certeza de la evidencia en un nivel por riesgo de sesgo, ya que los ensayos tienen limitaciones serias, incluyendo la falta de reporte del método de aleatorización y pérdidas importantes en el seguimiento.
b. Se disminuyó en dos niveles la certeza de la evidencia porque la mayoría de los estudios fueron publicados previo a adecuada definición de criterios diagnósticos de Parkinson, e incluso se incluyeron pacientes con síndrome parkinsoniano.
c. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia, ya que algunos estudios encontraron efectos adversos cognitivos mientras otros reportaron que no habían.
d. 3 Se disminuyó la certeza de la evidencia por ser indirecta, ya que los estudios no apuntaban al grupo de edad específico y existe poca claridad sobre el uso de levodopa en algunos estudios.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Incertidumbre o variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que existe incertidumbre o variabilidad en lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encuentra evidencia respecto a valores y preferencias de los pacientes con Enfermedad de Parkinson

Consideraciones Adicionales

La suspensión del medicamento provoca empeoramiento de los síntomas hasta 4 semanas, por lo cual pacientes que ya estén tomando el medicamento pueden desear mantenerlo.

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Considerando que la intervención es “usar anticolinérgicos” y la comparación es “no usar anticolinérgicos”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables no favorece ni usar anticolinérgicos ni ni no usar anticolinérgicos

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros despreciables: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren recursos no significativos, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Difenhidramina Valor comprimido
Valor Público: $93.-
Valor Privado: $164.-

Trihexifenidilo Clorhidrato Valor Comprimido
Valor canasta GES: $30.-
Valor Público: $ 80.-
Valor Privado: $ 122.-

La dosis es máximo 4 comprimidos al día.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluído

Ningún estudio incluido: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente ningún impacto: El panel de expertos consideró que la intervención “usar anticolinérgicos” probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud si se recomendase

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente no: El panel de expertos consideró que la intervención “usar anticolinérgicos” probablemente NO es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “usar anticolinérgicos” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.