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Guía de Práctica Clínica

Retinopatía Diabética

1- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

En pacientes con retinopatía diabética proliferativa de alto riesgo, el Ministerio de Salud SUGIERE panfotocoagulación retinal más antiangiogénicos por sobre panfotocoagulación.
Comentarios del Panel de Expertos:
►El tipo de antiangiogénico a utilizar queda a consideración del clínico, paciente y recursos disponibles. Considerar el uso de corticoides de depósito intravitreo.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Grandes: El panel de expertos consideró que los efectos deseables de realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF) son grandes, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

PFC versus PFC + anti VEGF para la retinopatía diabética proliferativa

Pacientes

Retinopatía diabética proliferativa

Intervención

Panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF)

Comparación

Panfotocoagulación (PFC)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

PFC

CON

anti-VEFG + PFC

Diferencia

(IC 95%)

Agudeza visual

(4 estudios/ 357 ojos) [3-6]

0,36

0,3

DM: 0,06 menos (0,14 menos a 0,02 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

El uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación podría resultar en poca o nula diferencia en términos de agudeza visual.

Regresión de la retinopatía diabética proliferativa

(Medido en área media de fuga de fluoresceína)

(2 estudios / 39 ojos)

[5,6]

10

5,24

DM: 4,76 menos

(11,74 menos a 2,22 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

El uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación podría resultar en poca o nula diferencia en términos de regresión de la retinopatía diabética proliferativa.

Presencia de hemorragia vítrea o preretinal

RR 0.35 (0.17 a 0.73)

(2 estudios / 322 ojos)

[3,4]

163 por 1000

57 por 1000

Diferencia: 106 pacientes menos por 1000

(44 a 135 menos)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

El uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación probablemente resulta en menor presencia de hemorragia vítrea o pre-retinal.

Efectos adversos

(2 estudios / 322 ojos)

[3,4]

Glaucoma neovascular

RR: 1,09 (IC: 0,07-17,21)

Desprendimiento de retina

RR: 0,9 (IC: 0,44-2,25)

Accidente cerebrovascular

RR: 3,26 (IC: 0,13 -79,34)

Endolftamitis

RR: 0,36 (IC: 0,01 – 8,82)

Hipertensión arterial

RR: 0,47 (IC: 0,12 – 1M76)

⊕◯◯◯2,3

Muy baja

No está claro si el uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación aumenta los efectos adversos porque la certeza de la evidencia es muy baja

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN anti-VEFG están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON PFC (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo debido a la no aplicación de ciego en todos los estudios.
3 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por muy amplio intervalo de confianza que conlleva decisiones muy opuestas a cada extremo.

Referencia

1. Martinez-Zapata MJ, Martí-Carvajal AJ, Solà I, Pijoán JI, Buil-Calvo JA, Cordero JA, Evans JR. Anti‐vascular endothelial growth factor for proliferative diabetic retinopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;11(11):CD008721
2. Simunovic MP, Maberley DA. ANTI-VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR THERAPY FOR PROLIFERATIVE DIABETIC RETINOPATHY: A Systematic Review and Meta-Analysis. Retina (Philadelphia, Pa.). 2015;35(10):1931-42.
3. Cho WB, Moon JW, Kim HC. Intravitreal triamcinolone and bevacizumab as adjunctive treatments to panretinal photocoagulation in diabetic retinopathy. The British journal of ophthalmology. 2010;94(7):858-63.
4. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network*. Randomized clinical trial evaluating intravitreal ranibizumab or saline for vitreous hemorrhage from proliferative diabetic retinopathy. JAMA ophthalmology. 2013;131(3):283-93.
5. ERGÜR, Özkan, BAYHAN, Hasan Ali, KÜRKÇÜOĞLU, Piraye, TAKMAZ, Tamer, GÜRDAL, Canan, CAN, İzzet. Comparison of Panretinal Photocoagulation (PRP) with PRP Plus Intravitreal Bevacizumab in the Treatment of Proliferative Diabetic Retinopathy. Retina-Vitreus. 2009;17(4):273-7.
6. Filho JA, Messias A, Almeida FP, Ribeiro JA, Costa RA, Scott IU, Jorge R. Panretinal photocoagulation (PRP) versus PRP plus intravitreal ranibizumab for high-risk proliferative diabetic retinopathy. Acta ophthalmologica. 2011;89(7):e567-72.
7. Mirshahi A, Roohipoor R, Lashay A, Mohammadi SF, Abdoallahi A, Faghihi H. Bevacizumab-augmented retinal laser photocoagulation in proliferative diabetic retinopathy: a randomized double-masked clinical trial. European journal of ophthalmology. 2008;18(2):263-9.
8. Preti RC, Vasquez Ramirez LM, Ribeiro Monteiro ML, Pelayes DE, Takahashi WY. Structural and functional assessment of macula in patients with high-risk proliferative diabetic retinopathy submitted to panretinal photocoagulation and associated intravitreal bevacizumab injections: a comparative, randomised, controlled trial. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. International journal of ophthalmology. Zeitschrift für Augenheilkunde. 2013;230(1):1-8.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Triviales: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables de realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF) son triviales (o que no eran relevantes), en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

PFC versus PFC + anti VEGF para la retinopatía diabética proliferativa

Pacientes

Retinopatía diabética proliferativa

Intervención

Panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF)

Comparación

Panfotocoagulación (PFC)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON

PFC

CON

anti-VEFG + PFC

Diferencia

(IC 95%)

Agudeza visual

(4 estudios/ 357 ojos) [3-6]

0,36

0,3

DM: 0,06 menos (0,14 menos a 0,02 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

El uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación podría resultar en poca o nula diferencia en términos de agudeza visual.

Regresión de la retinopatía diabética proliferativa

(Medido en área media de fuga de fluoresceína)

(2 estudios / 39 ojos)

[5,6]

10

5,24

DM: 4,76 menos

(11,74 menos a 2,22 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

El uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación podría resultar en poca o nula diferencia en términos de regresión de la retinopatía diabética proliferativa.

Presencia de hemorragia vítrea o preretinal

RR 0.35 (0.17 a 0.73)

(2 estudios / 322 ojos)

[3,4]

163 por 1000

57 por 1000

Diferencia: 106 pacientes menos por 1000

(44 a 135 menos)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

El uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación probablemente resulta en menor presencia de hemorragia vítrea o pre-retinal.

Efectos adversos

(2 estudios / 322 ojos)

[3,4]

Glaucoma neovascular

RR: 1,09 (IC: 0,07-17,21)

Desprendimiento de retina

RR: 0,9 (IC: 0,44-2,25)

Accidente cerebrovascular

RR: 3,26 (IC: 0,13 -79,34)

Endolftamitis

RR: 0,36 (IC: 0,01 – 8,82)

Hipertensión arterial

RR: 0,47 (IC: 0,12 – 1M76)

⊕◯◯◯2,3

Muy baja

No está claro si el uso de panfotocoagulación más antiangiogénicos comparado con panfotocoagulación aumenta los efectos adversos porque la certeza de la evidencia es muy baja

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos SIN anti-VEFG están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON PFC (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo debido a la no aplicación de ciego en todos los estudios.
3 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por muy amplio intervalo de confianza que conlleva decisiones muy opuestas a cada extremo.

Referencia

1. Martinez-Zapata MJ, Martí-Carvajal AJ, Solà I, Pijoán JI, Buil-Calvo JA, Cordero JA, Evans JR. Anti‐vascular endothelial growth factor for proliferative diabetic retinopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;11(11):CD008721
2. Simunovic MP, Maberley DA. ANTI-VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR THERAPY FOR PROLIFERATIVE DIABETIC RETINOPATHY: A Systematic Review and Meta-Analysis. Retina (Philadelphia, Pa.). 2015;35(10):1931-42.
3. Cho WB, Moon JW, Kim HC. Intravitreal triamcinolone and bevacizumab as adjunctive treatments to panretinal photocoagulation in diabetic retinopathy. The British journal of ophthalmology. 2010;94(7):858-63.
4. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network*. Randomized clinical trial evaluating intravitreal ranibizumab or saline for vitreous hemorrhage from proliferative diabetic retinopathy. JAMA ophthalmology. 2013;131(3):283-93.
5. ERGÜR, Özkan, BAYHAN, Hasan Ali, KÜRKÇÜOĞLU, Piraye, TAKMAZ, Tamer, GÜRDAL, Canan, CAN, İzzet. Comparison of Panretinal Photocoagulation (PRP) with PRP Plus Intravitreal Bevacizumab in the Treatment of Proliferative Diabetic Retinopathy. Retina-Vitreus. 2009;17(4):273-7.
6. Filho JA, Messias A, Almeida FP, Ribeiro JA, Costa RA, Scott IU, Jorge R. Panretinal photocoagulation (PRP) versus PRP plus intravitreal ranibizumab for high-risk proliferative diabetic retinopathy. Acta ophthalmologica. 2011;89(7):e567-72.
7. Mirshahi A, Roohipoor R, Lashay A, Mohammadi SF, Abdoallahi A, Faghihi H. Bevacizumab-augmented retinal laser photocoagulation in proliferative diabetic retinopathy: a randomized double-masked clinical trial. European journal of ophthalmology. 2008;18(2):263-9.
8. Preti RC, Vasquez Ramirez LM, Ribeiro Monteiro ML, Pelayes DE, Takahashi WY. Structural and functional assessment of macula in patients with high-risk proliferative diabetic retinopathy submitted to panretinal photocoagulation and associated intravitreal bevacizumab injections: a comparative, randomised, controlled trial. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. International journal of ophthalmology. Zeitschrift für Augenheilkunde. 2013;230(1):1-8.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF).

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certainty of the evidence
(GRADE)

Agudeza visual

IMPORTANTE

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Regresión de retinopatía diabética proliferativa
evaluado con : Área media de fuga de fluoresceína

IMPORTANTE

⨁⨁◯◯
BAJAa,b

Presencia de hemorragia vitrea o prerretinal

CRÍTICO

⨁⨁⨁◯
MODERADOa

Efectos adversos

IMPORTANTE

⨁◯◯◯
MUY BAJAa,c

a. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por riesgo de sesgo dado por el uso de secuencia de randomización inadecuada y porque varios estudios no respetaron ciego.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia dado que los intervalos de confianza son muy amplios
c. Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por muy amplio intervalo de confianza que conlleva decisiones muy opuestas a cada extremo.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

En estudio clínico aleatorizado evalúo con una escala visual de dolor a 30 pacientes con de retinopatía diabética proliferativa de alto riesgo. Diecisiete recibieron PRPplus (fotocoagulación panretiniana más ranibizumab intravitrea) y 14 PRP (fotocoagulación panretiniana). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos con respecto al género, la hemoglobina glicosilada y la duración de la enfermedad. Con un puntaje de dolor con escala de 0 (“sin dolor en absoluto”) a 100 (“el dolor más intenso sentido”), el dolor medio para el grupo con inyección intravítrea (± EE) fue de 4,7 ± 2,1 y fue significativamente menor (p <0,0001) que el dolor medio de la fotocoagulación panretiniana sola (60,8 ± 7,8). Doce de 17 pacientes del grupo PRP-plus indicaron un puntaje de dolor de intensidad de cero, mientras que el puntaje mínimo encontrado en el grupo de PRP fue de 10,5. El estudio concluye que hay mayor comodidad para el paciente cuando el tratamiento se realiza con una inyección intravítrea (1).

Referencia

1. Lucena CRF de A, Ramos Filho JA, Messias AMV, Silva JA da, Almeida FPP de, Scott IU, et al. Panretinal photocoagulation versus intravitreal injection retreatment pain in high-risk proliferative diabetic retinopathy. Arq Bras Oftalmol [Internet]. 2013 Feb [cited 2017 Oct 17];76(1):18–20. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27492013000100006&lng=en&nrm=iso&tlng=en

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos considera que el mayor temor de los pacientes es la inyección intraocular. No obstante, luego de la primera inyección esto pudiese bajar considerablemente.

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF)” y la comparación es “realizar sólo panfotocoagulación (PFC)”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF).

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos moderados: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF) se requieren recursos moderados, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

FONASA (PÚBLICO)
Panfotocoagulación: Consulta integral de especialidades en medicina interna y subespecialidades, oftalmologia, neurología, oncologia (hospital alta complejidad/CDT): $9.310 (valor 2017).
Retinopatía proliferativa (diabetica, hipertensiva y otras) pantofotocoagulación tratamiento completo (incluye endofotocoagulación intraquirúrgica) FONASA Nivel 3: $269.550 (valor 2017)
Angiografía de retina o iris (con fluorescencia o sim) cada ojo: $18.050 (valor 2017)
Avastin (valor público)

Costos por anti VEGF:
$17.000 medicamento por dosis
$40.000 a $70.000 por derecho de pabellón
$17.000 por médico
$40.000 por OCT
$7.000 por insumo
Total: $174.000

VALORES PRIVADO
Consulta oftalmológica: $37.364 (valor 2017)
Pantofotocoagulación retinopatía proliferativa: cada ojo $600.000 (valor 2017)
Angiografía retinal spectralis con fluorescencia: por ojo $29.000 (valor 2017)
Antiangiongénicos: Avastin 100mg/4ml por frasco ampolla $396.315 (valor 2015)

Consideraciones Adicionales

El Fondo Nacional de Salud (FONASA) no tiene codificada la prestación de inyección de anti VEGF, inyección de corticoides y tomografía de coherencia óptica (OCT). Elementos que el panel considera vital para la aplicabilidad de esta recomendación.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF)” y la comparación es “realizar sólo panfotocoagulación (PFC)”, el panel de experto opinó que claramente la alternativa más costo-efectiva es realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF).

Evidencia de investigación

Estudio estadounidense concluye que el pantofotocoagulación retinal (PFR) comparado con Ranibizumab intravítreo (RIV) como tratamiento primario (no exclusivo) para retinopatía diabética proliferativa es menos costoso en 2 años, pero ambos están por debajo del costo aceptado por AVAC O QUALY (USD 50.000- USD 100.000). Sin embargo, durante un tiempo de vida restante promedio, la diferencia de costo entre PFR e RIV aumenta, y el re-tratamiento con IVR entre 18 a 21 años después del tratamiento inicial supera el umbral de costo-utilidad de USD 100.000 (1).

Referencia

1. Lin J, Chang JS, Smiddy WE. Cost Evaluation of Panretinal Photocoagulation versus Intravitreal Ranibizumab for Proliferative Diabetic Retinopathy. Ophthalmology [Internet]. 2016 Sep [cited 2017 Oct 26];123(9):1912–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27425822

Consideraciones Adicionales

El panel de experto considera que la evidencia encontrada es poco aplicable a Chile por las diferencias en salud y economía.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Reducida: El panel de expertos consideró que la equidad en salud se reduciría, dado que se identificó grupos o contextos que serían perjudicados si se realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF).

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF) SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos consideró que realizar panfotocoagulación (PFC) + antiangiogénicos (anti-VEGF) probablemente SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc

Consideraciones Adicionales

El Fondo Nacional de Salud (FONASA) no tiene codificada ni financiada esta prestación de inyección de anti VEGF, inyección de corticoides y tomografía de coherencia óptica (OCT). Elementos que el panel considera vital para la aplicabilidad de esta recomendación.