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Guía de Práctica Clínica

Síndrome de la inmunodeficiencia adquirida VIH/SIDA

5.- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

En pacientes con infección por VIH que inician tratamiento, el Ministerio de Salud SUGIERE usar inhibidores de integrasa por sobre inhibidores de proteasa.
Comentarios del panel de expertos:
►En ciertas situaciones clínicas los inhibidores de proteasa pudieran ser una primera opción efectiva
►Pacientes que están controlados con Inhibidores de proteasa con buena respuesta y que no experimenten efectos adversos pudieran mantenerse con su tratamiento.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderado: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son moderados, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Inhibidores de integrasa comparado con inhibidores de proteasa

Pacientes

Pacientes vírgenes a tratamiento (treatment-naive)

Intervención

Inhibidores de integrasa (II)

Comparación

Inhibidores de proteasa (IP)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON IP

CON II

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Ningún ensayo reportó mortalidad

Respuesta virológica

(<50 copias)

96 semanas

RR 1,00

(0,93 a 1,08)

(4 ensayos / 1895 pacientes)
[3,5,6,7]

848
por 1000

848
por 1000

Diferencia: 0 pacientes más por 1000

(59 menos a 68 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

Podría existir poca o nula diferencia en la respuesta virológica entre los inhibidores de integrasa y los inhibidores de proteasa.

Adherencia

(descontinuación por efectos adversos)

RR 0,9
(0,28 a 2,88)

(4 ensayos / 1476 pacientes)
[3,4,6,7]

20
por 1000

18
por 1000

Diferencia: 2 menos por 1000

(15 menos a 38 más)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

Probablemente existe poca o nula diferencia en adherencia entre los inhibidores de integrasa y los inhibidores de proteasa.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON inhibidores de proteasa están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON inhibidores de integrasa (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza) .
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia por I2 de 78%
2 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente

Referencia

1. Kanters S, Vitoria M, Doherty M, Socias ME, Ford N, Forrest JI, Popoff E, Bansback N, Nsanzimana S, Thorlund K, Mills EJ. Comparative efficacy and safety of first-line antiretroviral therapy for the treatment of HIV infection: a systematic review and network meta-analysis. The lancet. HIV. 2016;3(11):e510-e520.
2. Messiaen P, Wensing AM, Fun A, Nijhuis M, Brusselaers N, Vandekerckhove L. Clinical use of HIV integrase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. PloS one. 2013;8(1):e52562.
3. FLAMINGO: Molina JM, Clotet B, van Lunzen J, Lazzarin A, Cavassini M, Henry K, Kulagin V, Givens N, de Oliveira CF, Brennan C, FLAMINGO study team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study. The lancet. HIV. 2015;2(4):e127-36.
4. SPIRAL: Martínez E, Larrousse M, Llibre JM, Gutiérrez F, Saumoy M, Antela A, Knobel H, Murillas J, Berenguer J, Pich J, Pérez I, Gatell JM, SPIRAL Study Group. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS (London, England). 2010;24(11):1697-707.
5. GS-236-0103: Rockstroh JK, DeJesus E, Henry K, Molina JM, Gathe J, Ramanathan S, Wei X, Plummer A, Abram M, Cheng AK, Fordyce MW, Szwarcberg J, GS-236-0103 Study Team. A randomized, double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus coformulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2013;62(5):483-6
6. SWITCHMRK 1: Eron JJ, Young B, Cooper DA, Youle M, Dejesus E, Andrade-Villanueva J, Workman C, Zajdenverg R, Fätkenheuer G, Berger DS, Kumar PN, Rodgers AJ, Shaughnessy MA, Walker ML, Barnard RJ, Miller MD, Dinubile MJ, Nguyen BY, Leavitt R, Xu X, Sklar P, SWITCHMRK 1 and 2 investigators. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet (London, England). 2010;375(9712):396-407.
7. SWITCHMRK 2: Eron JJ, Young B, Cooper DA, Youle M, Dejesus E, Andrade-Villanueva J, Workman C, Zajdenverg R, Fätkenheuer G, Berger DS, Kumar PN, Rodgers AJ, Shaughnessy MA, Walker ML, Barnard RJ, Miller MD, Dinubile MJ, Nguyen BY, Leavitt R, Xu X, Sklar P, SWITCHMRK 1 and 2 investigators. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet (London, England). 2010;375(9712):396-407.

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos indica que los inhibidores de proteasa se asocian a alteración del perfil lipídico y del perfil hepático

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeño: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables son pequeños, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Inhibidores de integrasa comparado con inhibidores de proteasa

Pacientes

Pacientes vírgenes a tratamiento (treatment-naive)

Intervención

Inhibidores de integrasa (II)

Comparación

Inhibidores de proteasa (IP)

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON IP

CON II

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

Ningún ensayo reportó mortalidad

Respuesta virológica

(<50 copias)

96 semanas

RR 1,00

(0,93 a 1,08)

(4 ensayos / 1895 pacientes)
[3,5,6,7]

848
por 1000

848
por 1000

Diferencia: 0 pacientes más por 1000

(59 menos a 68 más)

⊕⊕◯◯1,2

Baja

Podría existir poca o nula diferencia en la respuesta virológica entre los inhibidores de integrasa y los inhibidores de proteasa.

Adherencia

(descontinuación por efectos adversos)

RR 0,9
(0,28 a 2,88)

(4 ensayos / 1476 pacientes)
[3,4,6,7]

20
por 1000

18
por 1000

Diferencia: 2 menos por 1000

(15 menos a 38 más)

⊕⊕⊕◯2

Moderada

Probablemente existe poca o nula diferencia en adherencia entre los inhibidores de integrasa y los inhibidores de proteasa.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON inhibidores de proteasa están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON inhibidores de integrasa (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza) .
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia por I2 de 78%
2 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente

Referencia

1. Kanters S, Vitoria M, Doherty M, Socias ME, Ford N, Forrest JI, Popoff E, Bansback N, Nsanzimana S, Thorlund K, Mills EJ. Comparative efficacy and safety of first-line antiretroviral therapy for the treatment of HIV infection: a systematic review and network meta-analysis. The lancet. HIV. 2016;3(11):e510-e520.
2. Messiaen P, Wensing AM, Fun A, Nijhuis M, Brusselaers N, Vandekerckhove L. Clinical use of HIV integrase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. PloS one. 2013;8(1):e52562.
3. FLAMINGO: Molina JM, Clotet B, van Lunzen J, Lazzarin A, Cavassini M, Henry K, Kulagin V, Givens N, de Oliveira CF, Brennan C, FLAMINGO study team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study. The lancet. HIV. 2015;2(4):e127-36.
4. SPIRAL: Martínez E, Larrousse M, Llibre JM, Gutiérrez F, Saumoy M, Antela A, Knobel H, Murillas J, Berenguer J, Pich J, Pérez I, Gatell JM, SPIRAL Study Group. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS (London, England). 2010;24(11):1697-707.
5. GS-236-0103: Rockstroh JK, DeJesus E, Henry K, Molina JM, Gathe J, Ramanathan S, Wei X, Plummer A, Abram M, Cheng AK, Fordyce MW, Szwarcberg J, GS-236-0103 Study Team. A randomized, double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus coformulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2013;62(5):483-6
6. SWITCHMRK 1: Eron JJ, Young B, Cooper DA, Youle M, Dejesus E, Andrade-Villanueva J, Workman C, Zajdenverg R, Fätkenheuer G, Berger DS, Kumar PN, Rodgers AJ, Shaughnessy MA, Walker ML, Barnard RJ, Miller MD, Dinubile MJ, Nguyen BY, Leavitt R, Xu X, Sklar P, SWITCHMRK 1 and 2 investigators. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet (London, England). 2010;375(9712):396-407.
7. SWITCHMRK 2: Eron JJ, Young B, Cooper DA, Youle M, Dejesus E, Andrade-Villanueva J, Workman C, Zajdenverg R, Fätkenheuer G, Berger DS, Kumar PN, Rodgers AJ, Shaughnessy MA, Walker ML, Barnard RJ, Miller MD, Dinubile MJ, Nguyen BY, Leavitt R, Xu X, Sklar P, SWITCHMRK 1 and 2 investigators. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet (London, England). 2010;375(9712):396-407.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estido incluído

Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de la intervención.

Evidencia de investigación

Desenlaces Importancia Certainty of the evidence
(GRADE)
Respuesta virológica CRÍTICO
BAJA
a,b
Descontinuacion por efectos adversos IMPORTANTE
MODERADO
b
Mortalidad – no reportado CRÍTICO
  1. a.-Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por inconsistencia por I2 de 78%
  2. b.-Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por imprecisión ya que a cada extremo del intervalo de confianza pudiese conllevar una decisión diferente

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

No hay variabilidad o incertidumbre importante: El panel de expertos consideró que no existe variabilidad o incertidumbre importante respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Para algunos encuestados, los temores acerca de sentirse enfermo como resultado de tomar medicamentos anulan las preocupaciones por la enfermedad o la muerte; aunque tienen claro que su calidad de vida se verá afectada aun cuando los medicamentos les permitan vivir más tiempo (1).

Referencia

1. Beer L, Fagan JL, Garland P, Valverde EE, Bolden B, Brady KA, Courogen M, Hillman D, Neaigus A, Bertolli J; Never In Care Project. Medication-related barriers to entering HIV care. AIDS Patient Care STDS. 2012 Apr;26(4):214-21

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos indica que los efectos adversos de los inhibidores de proteasa pueden hacerlos menos tolerables

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “inhibidores de integrasa” y la comparación es “inhibidores de proteasa”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece los “inhibidores de integrasa”

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos extensos: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren una gran cantidad de recursos, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Los siguientes valores son los últimos precios disponibles para el Ministerio de Salud 2017:
Inhibidores de Integrasa
– Lopinavir/Ritonavir 200/50 MG Frasco con 120 comprimidos: Valor total: $107.499
– Darunavir más Ritonavir 100mg:Valor total: $63.616 (Darunavir precio OPS)
– Atazanavir/cobicistat 300mg/150mg: Valor total: $181.404
Inhibidores de proteasa
– Raltegravir 60 comp: Valor total: $181.720.
– Abacavir/Lamivudina/dolutegravir: Valor total $244.466
– Elvitegravir-Tenofovir-Emtricitabina estuche 30 comp: Valor total: $239.012

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluído

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es “inhibidores de integrasa y la comparación es “inhibidores de proteasa”, el panel de experto opinó que los”inhibidores de integrasa” es claramente la alternativa más costo-efectiva

Evidencia de investigación

En un estudio realizado en España, con la visión de sistema de salud y con los costos de España (Euros), considerando tanto costos directos como indirectos de varias de las opciones terapéuticas posibles, la utilización de TDF/FTC/EVG/COBI, mostraba ser la opción más costo efectiva, con un ICEr de 10,416 en comparación de TDF/FTC+ATV/r con ICER 12.003, TDF/FTC + DVR con un ICER de 11.421 y TDF/FTC+LPV/r con un ICER de 11.907, en la misma línea el medicamento Raltegravir en combinación con ABC/3TF mostraba un ICER de 12.295, haciéndolo menos costo efectivo que las otras intervenciones. En ambos casos la diferencia más significativa fue en el precio reportado, donde el tratamiento de TDF/FTC/EVG/COBI mostraba un costo de 9.227 y una efectividad de 0,89, mientras Raltegravir en combinación con ABC/3TC mostraba un costo de 10.646 y una efectividad de 0,87 (efectividad medida como el lograr respuesta acorde a la NHS) (1).

Referencia

1. Blasco, A. J., Llibre, J. M., Berenguer, J., González-García, J., Knobel, H., Lozano, F., … Zamora, L. (2015). Costs and cost-efficacy analysis of the 2014 GESIDA/Spanish National AIDS Plan recommended guidelines for initial antiretroviral therapy in HIV-infected adults. Enfermedades Infecciosas Y Microbiologia Clinica Monografias, 33(3), 156–165.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Aumentado: El panel de expertos consideró que la equidad en salud aumentaría, dado que se identificó grupos o contextos desaventajados que podrían mejorar su situación si se recomendase la intervención “inhibidores de integrasa”.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención inhibidores de integrasa SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “inhibidores de integrasa” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.