Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides ¿Se debe “usar tocilizumab precozmente” en comparación a “no usar”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Grandes: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «Usar tocilizumab precozmente» en comparación a «No usar» son grandes.

Evidencia de investigación

ADICIONAR TOCILIZUMAB PRECOZMENTE EN PERSONAS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Pacientes Personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides
Intervención Adicionar tocilizumab precozmente
Comparación No adicionar

Desenlaces**	Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces**		SIN tocilizumab	CON tocilizumab	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	RR 3,50 (0,19 a 66,04) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	0 por 1000	1 por 1000	Diferencia: 1 más (0 a 11 más)	^1,2 Baja	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides podría tener poco impacto en la mortalidad pero la certeza de la evidencia es baja.
Actividad de la enfermedad (ACR 30)***	RR 3,95 (1,31 a 2,96) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	217 por 1000	856 por 1000	Diferencia: 639 más (310 a 1746 más)	¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente disminuye la actividad de la enfermedad (ACR 30)
Actividad de la enfermedad (ACR 50)***	RR 6,00 (3,12 a 11,53) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	133 por 1000	800 por 1000	Diferencia: 667 más (283 a 1404 más)	¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente disminuye la actividad de la enfermedad (ACR 50)
Actividad de la enfermedad (ACR 70)***	RR 7,07 (3,27 a 15,27) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	100 por 1000	707 por 1000	Diferencia: 607 más (227 a 1427 más)	¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente disminuye la actividad de la enfermedad (ACR 70)
Calidad de vida	Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.
Eventos adversos: Síndrome de activación macrofágica	Ninguno de los dos ensayos [12,19] (155 pacientes) reportó eventos de activación macrofágica.				¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente tiene poco impacto en el riesgo de síndrome de activación macrofágico.
Eventos adversos: infecciones	RR 1,97 (1,31 a 2,96) — 112 pacientes/ 1 ensayo [12]	405 por 1000	799 por 1000	Diferencia: 394 más (126 a 795 más)	¹ Alta	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides aumenta el riesgo de infecciones.
Remisión	Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.				—	—

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN tocilizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON tocilizumab (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento entre 6 a 12 semanas.
***Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [23] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que no está clara la generación de secuencia aleatoria ni el ocultamiento de esta. En el desenlace infecciones se decidió no disminuir ya que en ausencia de sesgo se reforzaría la conclusión de mayor riesgo con la intervención.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

Referencias

1. Amarilyo, Gil, Tarp, Simon, Foeldvari, Ivan, Cohen, Neta, Pope, Tracy D., Woo, Jennifer M.P., Christensen, Robin, Furst, Daniel E.. Biological agents in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: A meta-analysis of randomized withdrawal trials. Seminars in Arthritis & Rheumatism. 2016;46(3):312-318.
2. Decelle K, Horton ER. Tocilizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. The Annals of pharmacotherapy. 2012;46(6):822-9.
3. Diener C, Horneff G. Comparison of adverse events of biologicals for treatment of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. Expert opinion on drug safety. 2019;18(8):719-732.
4. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, Thieda P, Lohr KN. Biologics for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and critical analysis of the evidence. Clinical rheumatology. 2008;27(1):67-76.
5. Herlin T. Tocilizumab: The evidence for its place in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Core evidence. 2010;4:181-9.
6. Kemper AR, Coeytaux R, Sanders GD, Van Mater H, Williams JW, Gray RN, Irvine RJ, Kendrick A. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2011;
7. oeleman MJH, van Maarseveen EM, Swart JF. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England). 2019;58(10):1839-1849.
8. Otten MH, Anink J, Spronk S, van Suijlekom-Smit LW. Efficacy of biological agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review using indirect comparisons. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(11):1806-12.
9. Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC, Burmester GR, Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Gabay C, Gibofsky A, Gomez-Reino JJ, Jones G, Kvien TK, Murikama MM, Nishimoto N, Smolen JS. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(4):583-9.
10. Shepherd J, Cooper K, Harris P, Picot J, Rose M. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of abatacept, adalimumab, etanercept and tocilizumab for treating juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England). 2016;20(34):1-222.
11. Tarp S, Amarilyo G, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, Pope TD, Furst DE. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology (Oxford, England). 2016;55(4):669-79.
12. TENDER. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, Cuttica R, Ravelli A, Schneider R, Woo P, Wouters C, Xavier R, Zemel L, Baildam E, Burgos-Vargas R, Dolezalova P, Garay SM, Merino R, Joos R, Grom A, Wulffraat N, Zuber Z, Zulian F, Lovell D, Martini A, PRINTO, PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2385-95.
13. Choy EH, Isenberg DA, Garrood T, Farrow S, Ioannou Y, Bird H, Cheung N, Williams B, Hazleman B, Price R, Yoshizaki K, Nishimoto N, Kishimoto T, Panayi GS. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthritis and rheumatism. 2002;46(12):3143-50.
14. TOWARD. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, Woodworth T, Gomez-Reino JJ. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis and rheumatism. 2008;58(10):2968-80.
15. CHERISH. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, Keane C, Harari O, Kenwright A, Lu P, Cuttica R, Keltsev V, Xavier RM, Calvo I, Nikishina I, Rubio-Pérez N, Alexeeva E, Chasnyk V, Horneff G, Opoka-Winiarska V, Quartier P, Silva CA, Silverman E, Spindler A, Baildam E, Gámir ML, Martin A, Rietschel C, Siri D, Smolewska E, Lovell D, Martini A, De Benedetti F, Paediatric Rheumatology International Trials Organisation PRINTO, Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Annals of the rheumatic diseases. 2015;74(6):1110-7.
16. OPTION. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, Woodworth T, Alten R. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371(9617):987-97.
17. RADIATE. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, Alecock E, Lee J, Kremer J. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Annals of the rheumatic diseases. 2008;67(11):1516-23.
18. CHARISMA. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G, Emery P, Raemen F, Petersen J, Smolen J, Thomson D, Kishimoto T. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis and rheumatism. 2006;54(9):2817-29.
19. Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, Iwata N, Umebayashi H, Murata T, Miyoshi M, Tomiita M, Nishimoto N, Kishimoto T. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371(9617):998-1006.
20. Yasuoka R, Iwata N, Abe N, Kohagura T, Nakaseko H, Shimizu M, Kawabe S. Risk factors for hypersensitivity reactions to tocilizumab introduction in systemic juvenile idiopathic arthritis. Modern rheumatology. 2019;29(2):324-327.
21. Yokota S, Itoh Y, Morio T, Origasa H, Sumitomo N, Tomobe M, Tanaka K, Minota S. Tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis in a real-world clinical setting: results from 1 year of postmarketing surveillance follow-up of 417 patients in Japan. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(9):1654-60.
22. Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Iwata N, Katakura S, Mori M, Woo P, Nishimoto N, Yoshizaki K, Kishimoto T. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism. 2005;52(3):818-25.
23. Ruperto N, Martini A. Networking in pediatrics: the example of the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Arch Dis Child 2011;96: 596-601.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «Usar tocilizumab precozmente» en comparación a «No usar» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

Modificar mortalidad: se deben presentar los resultados independientes, especificando las causas de mortalidad y explicitando el n de cada rama.
El panel de experto menciona no haber observado aún eventos de mortalidad atribuibles al uso de tocilizumab.
Se debe considerar el riesgo de neutropenia con el uso de este fármaco.

Evidencia de investigación

ADICIONAR TOCILIZUMAB PRECOZMENTE EN PERSONAS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Pacientes Personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides
Intervención Adicionar tocilizumab precozmente
Comparación No adicionar

Desenlaces**	Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces**		SIN tocilizumab	CON tocilizumab	Diferencia (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad	RR 3,50 (0,19 a 66,04) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	0 por 1000	1 por 1000	Diferencia: 1 más (0 a 11 más)	^1,2 Baja	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides podría tener poco impacto en la mortalidad pero la certeza de la evidencia es baja.
Actividad de la enfermedad (ACR 30)***	RR 3,95 (1,31 a 2,96) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	217 por 1000	856 por 1000	Diferencia: 639 más (310 a 1746 más)	¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente disminuye la actividad de la enfermedad (ACR 30)
Actividad de la enfermedad (ACR 50)***	RR 6,00 (3,12 a 11,53) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	133 por 1000	800 por 1000	Diferencia: 667 más (283 a 1404 más)	¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente disminuye la actividad de la enfermedad (ACR 50)
Actividad de la enfermedad (ACR 70)***	RR 7,07 (3,27 a 15,27) — 155 pacientes/ 2 ensayos [12,19]	100 por 1000	707 por 1000	Diferencia: 607 más (227 a 1427 más)	¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente disminuye la actividad de la enfermedad (ACR 70)
Calidad de vida	Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.
Eventos adversos: Síndrome de activación macrofágica	Ninguno de los dos ensayos [12,19] (155 pacientes) reportó eventos de activación macrofágica.				¹ Moderada	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides probablemente tiene poco impacto en el riesgo de síndrome de activación macrofágico.
Eventos adversos: infecciones	RR 1,97 (1,31 a 2,96) — 112 pacientes/ 1 ensayo [12]	405 por 1000	799 por 1000	Diferencia: 394 más (126 a 795 más)	¹ Alta	Usar tocilizumab en personas con artritis idiopática juvenil sistémica en tratamiento con corticoides aumenta el riesgo de infecciones.
Remisión	Este desenlace no fue reportado en la evidencia analizada.				—	—

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.// RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos SIN tocilizumab están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON tocilizumab (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error).
**Seguimiento entre 6 a 12 semanas.
***Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [23] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que no está clara la generación de secuencia aleatoria ni el ocultamiento de esta. En el desenlace infecciones se decidió no disminuir ya que en ausencia de sesgo se reforzaría la conclusión de mayor riesgo con la intervención.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Noviembre, 2019.

Referencias

1. Amarilyo, Gil, Tarp, Simon, Foeldvari, Ivan, Cohen, Neta, Pope, Tracy D., Woo, Jennifer M.P., Christensen, Robin, Furst, Daniel E.. Biological agents in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: A meta-analysis of randomized withdrawal trials. Seminars in Arthritis & Rheumatism. 2016;46(3):312-318.
2. Decelle K, Horton ER. Tocilizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. The Annals of pharmacotherapy. 2012;46(6):822-9.
3. Diener C, Horneff G. Comparison of adverse events of biologicals for treatment of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. Expert opinion on drug safety. 2019;18(8):719-732.
4. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, Thieda P, Lohr KN. Biologics for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and critical analysis of the evidence. Clinical rheumatology. 2008;27(1):67-76.
5. Herlin T. Tocilizumab: The evidence for its place in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Core evidence. 2010;4:181-9.
6. Kemper AR, Coeytaux R, Sanders GD, Van Mater H, Williams JW, Gray RN, Irvine RJ, Kendrick A. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2011;
7. oeleman MJH, van Maarseveen EM, Swart JF. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford, England). 2019;58(10):1839-1849.
8. Otten MH, Anink J, Spronk S, van Suijlekom-Smit LW. Efficacy of biological agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review using indirect comparisons. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(11):1806-12.
9. Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC, Burmester GR, Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Gabay C, Gibofsky A, Gomez-Reino JJ, Jones G, Kvien TK, Murikama MM, Nishimoto N, Smolen JS. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(4):583-9.
10. Shepherd J, Cooper K, Harris P, Picot J, Rose M. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of abatacept, adalimumab, etanercept and tocilizumab for treating juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England). 2016;20(34):1-222.
11. Tarp S, Amarilyo G, Foeldvari I, Christensen R, Woo JM, Cohen N, Pope TD, Furst DE. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology (Oxford, England). 2016;55(4):669-79.
12. TENDER. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, Cuttica R, Ravelli A, Schneider R, Woo P, Wouters C, Xavier R, Zemel L, Baildam E, Burgos-Vargas R, Dolezalova P, Garay SM, Merino R, Joos R, Grom A, Wulffraat N, Zuber Z, Zulian F, Lovell D, Martini A, PRINTO, PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. The New England journal of medicine. 2012;367(25):2385-95.
13. Choy EH, Isenberg DA, Garrood T, Farrow S, Ioannou Y, Bird H, Cheung N, Williams B, Hazleman B, Price R, Yoshizaki K, Nishimoto N, Kishimoto T, Panayi GS. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthritis and rheumatism. 2002;46(12):3143-50.
14. TOWARD. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, da Silva NA, Alecock E, Woodworth T, Gomez-Reino JJ. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis and rheumatism. 2008;58(10):2968-80.
15. CHERISH. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, Keane C, Harari O, Kenwright A, Lu P, Cuttica R, Keltsev V, Xavier RM, Calvo I, Nikishina I, Rubio-Pérez N, Alexeeva E, Chasnyk V, Horneff G, Opoka-Winiarska V, Quartier P, Silva CA, Silverman E, Spindler A, Baildam E, Gámir ML, Martin A, Rietschel C, Siri D, Smolewska E, Lovell D, Martini A, De Benedetti F, Paediatric Rheumatology International Trials Organisation PRINTO, Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Annals of the rheumatic diseases. 2015;74(6):1110-7.
16. OPTION. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, Woodworth T, Alten R. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371(9617):987-97.
17. RADIATE. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, Alecock E, Lee J, Kremer J. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Annals of the rheumatic diseases. 2008;67(11):1516-23.
18. CHARISMA. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G, Emery P, Raemen F, Petersen J, Smolen J, Thomson D, Kishimoto T. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis and rheumatism. 2006;54(9):2817-29.
19. Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, Iwata N, Umebayashi H, Murata T, Miyoshi M, Tomiita M, Nishimoto N, Kishimoto T. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371(9617):998-1006.
20. Yasuoka R, Iwata N, Abe N, Kohagura T, Nakaseko H, Shimizu M, Kawabe S. Risk factors for hypersensitivity reactions to tocilizumab introduction in systemic juvenile idiopathic arthritis. Modern rheumatology. 2019;29(2):324-327.
21. Yokota S, Itoh Y, Morio T, Origasa H, Sumitomo N, Tomobe M, Tanaka K, Minota S. Tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis in a real-world clinical setting: results from 1 year of postmarketing surveillance follow-up of 417 patients in Japan. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(9):1654-60.
22. Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Iwata N, Katakura S, Mori M, Woo P, Nishimoto N, Yoshizaki K, Kishimoto T. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis and rheumatism. 2005;52(3):818-25.
23. Ruperto N, Martini A. Networking in pediatrics: the example of the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Arch Dis Child 2011;96: 596-601.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluido

Baja: Existe incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen pocos estudios o estos tienen limitaciones.

Evidencia de investigación

Desenlaces*	Importancia	Certeza de la evidencia (GRADE)
Desenlaces*	Importancia	Certeza de la evidencia (GRADE)
Mortalidad	Crítico	^1,2 Baja
Actividad de la enfermedad (ACR 30)**	Crítico	¹ Moderada
Actividad de la enfermedad (ACR 50)**	Crítico	¹ Moderada
Actividad de la enfermedad (ACR 70)**	Crítico	¹ Moderada
Calidad de vida	Crítico
Eventos adversos: Síndrome de activación macrofágica	Crítico	¹ Moderada
Eventos adversos: infecciones	Crítico	¹ Alta
Remisión	Crítico	—

*Seguimiento entre 6 a 12 semanas.
**Actividad de la enfermedad, evaluado a través de los pacientes que presentaron respuesta JIA ACR 30, JIA ACR 50, JIA ACR 70, definida como ausencia de fiebre y mejora mayor o igual al 30%, 50% y 70%, respectivamente, en 3 o más de las 6 variables evaluadas en JIA core set [23] y enfermedad inactiva (que considera síntomas de artritis idiopática juvenil sistémica), con la posibilidad de que no más de 1 variable haya empeorado por sobre un 30%.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que no está clara la generación de secuencia aleatoria ni el ocultamiento de esta. En el desenlace infecciones se decidió no disminuir ya que en ausencia de sesgo se reforzaría la conclusión de mayor riesgo con la intervención.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «Usar tocilizumab precozmente».

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa ni indirecta para todas la estrategias de búsqueda realizadas.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «Usar tocilizumab precozmente» es la mejor alternativa».

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros pequeños	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «Usar tocilizumab precozmente» y «No usar» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «Usar tocilizumab precozmente» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem	Presentación	Posología	Precio unitario	Cantidad anual	Precio anual adicionar tocilizumab precozmente
Tocilizumab¹	162mg /0.9ml Jer. Precarg	mayores de 30 kg 8 mg por kg/mes (40 kg)/mes	$150.503	48	$7.224.144
Administración²	–		$18.960	12	$227.520

Fuente:
(1) Precio obtenido desde Mercado Público 2019.
(2) Elaboración FONASA 2019.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Evidencia de investigación

No se encontraron estudios que respondieran la pregunta de costo-efectividad.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costo-efectividad

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Varía: El equipo elaborador de la guía consideró que el impacto en la equidad en salud de recomendar »Usar tocilizumab precozmente» es variable en distintos contextos.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »Usar tocilizumab precozmente» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente SI es factible implementar »Usar tocilizumab precozmente» .

Consideraciones Adicionales

Barreras de recursos humanos (bajo número de especialistas formados), acceso, costos y resistencias locales.

Problema de Salud AUGE N°63

Artritis Idiopática Juvenil