Guía de Práctica Clínica - Problema de Salud AUGE N°70
Cáncer Colorectal en personas de 15 años y más
Recomendación – T6 / Juicio del Panel y Evidencia
T.6.En personas con diagnóstico de cáncer colorrectal en etapa IV, sin tratamiento previo, el Ministerio de Salud SUGIERE usar bevacizumab más quimioterapia por sobre sólo quimioterapia.
Comentarios del Panel de Expertos:
►La indicación de tratamiento debe basarse en una discusión interdisciplinaria. Esta decisión debiese ser individualizada según el balance riesgo/beneficio y los valores y preferencias de cada paciente.
►El beneficio de bevacizumab es independiente del estado de mutación RAS.
►Los efectos adversos de bevacizumab pueden ser graves y pueden implicar complicaciones quirúrgicas y eventos cardiovasculares, entre otros.
El panel de expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.
| Triviales | Pequeños | Moderados | Grandes | Varía | No lo sé |
|---|
Moderados: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos deseables de «usar bevacizumab más quimioterapia» en comparación a «realizar sólo quimioterapia» son moderados, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.
Evidencia de investigación
|
Quimioterapia más bevacizumab comparado con quimioterapia para cáncer colorrectal |
||||||
|
Pacientes |
Personas con diagnóstico de cáncer colorrectal en etapa IV, sin tratamiento previo. |
|||||
|
Intervención |
Quimioterapia más bevacizumab |
|||||
|
Comparación |
Quimioterapia |
|||||
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
||
|
Quimioterapia |
Quimioterapia más bevacizumab |
Diferencia (IC 95%) |
||||
|
Mortalidad |
RR 0,82 — 3600 pacientes/ 7 ensayos [31-34,36,37,39] |
384 |
315 |
Diferencia: |
⊕⊕◯◯1,2 Baja |
La adición de bevacizumab a quimioterapia podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Progresión de la enfermedad |
HR 0,61 — 8 ensayos [31-37, 39] |
300 |
196 |
Diferencia: |
⊕◯◯◯1,2,3 Muy baja
|
La adición de bevacizumab a quimioterapia podría disminuir la progresión. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Efectos adversos severos |
RR 1,13 — 2946 pacientes/ 6 ensayos [31-35,37] |
707 |
799 |
Diferencia: |
⊕⊕◯◯1,2 Baja |
La adición de bevacizumab a quimioterapia podría aumentar los efectos adversos severos, pero la certeza de la evidencia es baja. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
HR: Hazard ratio.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON QUIMIOTERAPIA está basado en el riesgo del grupo control en los estudios y en el desenlace sobrevida libre de progresión está basado en el ensayo con mayor peso [37]. El riesgo CON QUIMIOTERAPIA MÁS BEVACIZUMAB (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que una proporción alta de los ensayos tienen limitaciones, en especial en relación al sesgo de desempeño y detección.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia, ya que diferentes ensayos presentaron distintas conclusiones (I2>58).
3 Se disminuyó un nivel de certeza por ser indirecta, ya que sobrevida de libre progresión corresponde a un desenlace sustituto.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
Referencias
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17. Loupakis F, Bria E, Vaccaro V, Cuppone F, Milella M, Carlini P, Cremolini C, Salvatore L, Falcone A, Muti P, Sperduti I, Giannarelli D, Cognetti F. Magnitude of benefit of the addition of bevacizumab to first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: meta-analysis of randomized clinical trials. Journal of experimental & clinical cancer research : CR. 2010;29:58.
18. Lv C, Wu S, Zheng D, Wu Y, Yao D, Yu X. The Efficacy of Additional Bevacizumab to Cytotoxic Chemotherapy Regimens for the Treatment of Colorectal Cancer: An Updated Meta-Analysis for Randomized Trials. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals. 2013;28(7):501-9.
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37. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F, Couture F, Sirzén F, Cassidy J. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(12):2013-9.
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39. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, Cummins MM, Zannino D, van Hazel GA, Robinson B, Broad A, Ganju V, Ackland SP, Forgeson G, Cunningham D, Saunders MP, Stockler MR, Chua Y, Zalcberg JR, Simes RJ, Price TJ. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(19):3191-8.
40. Feliu J, Safont MJ, Salud A, Losa F, García-Girón C, Bosch C, Escudero P, López R, Madroñal C, Bolaños M, Gil M, Llombart A, Castro-Carpeño J, González-Barón M. Capecitabine and bevacizumab as first-line treatment in elderly patients with metastatic colorectal cancer. British journal of cancer. 2010;102(10):1468-73.
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Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grandes | Moderados | Pequeños | Triviales | Varía | No lo sé |
|---|
Moderados: El panel de expertos de la Guía estimó que los efectos indeseables de «usar bevacizumab más quimioterapia» en comparación a «realizar sólo quimioterapia» son moderados, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud. Los efectos adverso de bevacizumab pueden ser graves y pueden implicar complicaciones quirúrgicas y eventos cardiovasculares, entre otros.
Evidencia de investigación
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Quimioterapia más bevacizumab comparado con quimioterapia para cáncer colorrectal |
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Pacientes |
Personas con diagnóstico de cáncer colorrectal en etapa IV, sin tratamiento previo. |
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Intervención |
Quimioterapia más bevacizumab |
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Comparación |
Quimioterapia |
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Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
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Quimioterapia |
Quimioterapia más bevacizumab |
Diferencia (IC 95%) |
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Mortalidad |
RR 0,82 — 3600 pacientes/ 7 ensayos [31-34,36,37,39] |
384 |
315 |
Diferencia: |
⊕⊕◯◯1,2 Baja |
La adición de bevacizumab a quimioterapia podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. |
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Progresión de la enfermedad |
HR 0,61 — 8 ensayos [31-37, 39] |
300 |
196 |
Diferencia: |
⊕◯◯◯1,2,3 Muy baja
|
La adición de bevacizumab a quimioterapia podría disminuir la progresión. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Efectos adversos severos |
RR 1,13 — 2946 pacientes/ 6 ensayos [31-35,37] |
707 |
799 |
Diferencia: |
⊕⊕◯◯1,2 Baja |
La adición de bevacizumab a quimioterapia podría aumentar los efectos adversos severos, pero la certeza de la evidencia es baja. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
HR: Hazard ratio.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON QUIMIOTERAPIA está basado en el riesgo del grupo control en los estudios y en el desenlace sobrevida libre de progresión está basado en el ensayo con mayor peso [37]. El riesgo CON QUIMIOTERAPIA MÁS BEVACIZUMAB (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que una proporción alta de los ensayos tienen limitaciones, en especial en relación al sesgo de desempeño y detección.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia, ya que diferentes ensayos presentaron distintas conclusiones (I2>58).
3 Se disminuyó un nivel de certeza por ser indirecta, ya que sobrevida de libre progresión corresponde a un desenlace sustituto.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
Referencias
2. Anna Dorothea ADW Wagner, Dirk Arnold, Axel AG Grothey, Johannes Haerting, Susanne Unverzagt. Anti‐angiogenic therapies for metastatic colorectal cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;(3):CD005392.
3. Bekaii-Saab T, Wu C. Seeing the forest through the trees: a systematic review of the safety and efficacy of combination chemotherapies used in the treatment of metastatic colorectal cancer. Critical reviews in oncology/hematology. 2014;91(1):9-34.
4. Botrel TE, Clark LG, Paladini L, Clark OA. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy compared to chemotherapy alone in previously untreated advanced or metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC cancer. 2016;16(1):677.
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14. Kumachev A, Yan M, Berry S, Ko YJ, Martinez MC, Shah K, Chan KK. A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Biologic Agents in the First Line Setting for Advanced Colorectal Cancer. PloS one. 2015;10(10):e0140187.
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40. Feliu J, Safont MJ, Salud A, Losa F, García-Girón C, Bosch C, Escudero P, López R, Madroñal C, Bolaños M, Gil M, Llombart A, Castro-Carpeño J, González-Barón M. Capecitabine and bevacizumab as first-line treatment in elderly patients with metastatic colorectal cancer. British journal of cancer. 2010;102(10):1468-73.
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Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluído |
|---|
Muy Baja: Existe considerable incertidumbre respecto del efecto de «usar bevacizumab más quimioterapia» en comparación a «realizar sólo quimioterapia». Se estableció la certeza general de la evidencia considerando el nivel de certeza más bajo de los desenlaces reportados. Todos los desenlaces reportados fueron considerados críticos para el paciente.
Evidencia de investigación
|
Desenlaces |
Importancia |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
|
Sobrevida libre de progresión |
Crítico |
⨁◯◯◯ |
|
Mortalidad |
Crítico |
⨁⨁◯◯ |
|
Efectos adversos severos |
Crítico |
⨁⨁◯◯ |
a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que una proporción alta de los ensayos tienen limitaciones, en especial en relación al sesgo de desempeño y detección.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia, ya que diferentes ensayos presentaron distintas conclusiones (I>58).
c. Se disminuyó un nivel de certeza por ser indirecta, ya que sobrevida de libre progresión corresponde a un desenlace sustituto.
| Incertidumbre o variabilidad importantes | Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el panel de expertos de la Guía consideró que posiblemente existe incertidumbre o variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de «usar bevacizumab más quimioterapia» y «realizar sólo quimioterapia».
Evidencia de investigación
Se identificó 1 estudio que evaluara los valores y preferencias de pacientes con cáncer colorectal estadio IV respecto a tratarse con «quimioterapia más bevacizumab» en comparación a «sólo quimioterapia”.
Fu et al (1) solicitaron a 107 pacientes diagnosticados con cáncer colorectal avanzado (sistema tumoral-metástasis en estadio III o IV) calificaran la importancia de 15 eventos adversos relacionados con el tratamiento médico que pueden surgir como consecuencia de la quimioterapia o la terapia biológica en la toma de decisiones sobre el tratamiento, tales como accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, perforación gastrointestinal, depresión, fatiga, hipertensión, neuropatía, coágulos de sangre en pulmón o piernas, sangrado (tos con sangre, hemorragias estomacales o nasales), náuseas/vómitos, diarrea, dolor, fatiga, pérdida de cabello, erupción cutánea y cambios en la piel, y problemas de la función sexual.
Para decidir el régimen de tratamiento, el 76% participantes con cáncer colorectal en estadio IV consideraron que el accidente cerebrovascular eran «muy o extremadamente importantes», 74% el infarto de miocardio, 78% el coágulo de sangre en los pulmones o las piernas y 64% la perforación gastrointestinal.
Sin embargo, estaban menos dispuestos a tolerar eventos adversos no agudos y menos clínicamente graves, relacionados con los síntomas, capacidad funcional a largo plazo y la calidad de vida en general: problemas sexuales (0,70), neuropatía (0,73), depresión (0,75) y dolor (0,78), todos oscilan entre 0 menos tolerado a 1 más tolerado.
A modo general, Meropol et al. (2) realizó una encuesta computarizada a 68 pacientes con cáncer colorectal avanzado para analizar la importancia de la duración de la vida en comparación con la calidad de vida en general, la mayoría calificaron ambos resultados por igual, sin embargo, prefirieron la duración de la vida por sobre la calidad de vida.
Referencias
2. Meropol NJ, Egleston BL, Buzaglo JS, Benson AB, Cegala DJ, Diefenbach MA, et al. Cancer patient preferences for quality and length of life. Cancer [Internet]. 2008 Dec 15 [cited 2018 Sep 26];113(12):3459–66. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18988231
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar bevacizumab más quimioterapia» y la comparación es «realizar sólo quimioterapia», el panel de expertos de la Guía opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece «usar bevacizumab más quimioterapia».
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros despreciables | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos extensos: El panel de expertos de la Guía consideró que los costos de «usar bevacizumab más quimioterapia» son grandes si se compara con los costos de «realizar sólo quimioterapia», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.
Evidencia de investigación
A continuación se muestran los costos referenciales, es preciso considerar que estos costos fueron recogidos con el único objetivo de constituir un antecedente aproximado.
|
El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de las prestaciones sanitarias, dependerá del tipo de seguro de cada paciente. |
||
|
ítem |
Quimioterapia más Bevacizumab |
sólo quimioterapia |
|
Quimioterapia riesgo intermedio alto costo, por ciclo (FOLFOX o FOLFIRI-bevacixumab)1* |
$ 2.635.608 |
– |
|
Quimioterapia Paliativa: Estadío IV, Cualquier T, Cualquier N y M1; Colon Metastásico. |
– |
$ 687.050 |
* Se estimó un costo mensual de Bevacizumab 5 mg/kg cada 15 días (considerando peso corporal típico de 70 kg), al usarlo con FOLFOX o FOLFIRI.
Referencias:
1. Precio de compra de Establecimientos de Salud Públicos a través de plataforma Mercado Público. Adjudicación 2018 (el precio incluye IVA).
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluído |
|---|
Probablemente favorece la comparación: Considerando que la intervención es «usar bevacizumab más quimioterapia» y la comparación es «realizar sólo quimioterapia», el panel de expertos de la Guía opinó que probablemente la alternativa más costo-efectiva es «realizar sólo quimioterapia».
| Reducida | Probablemente reducida | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentada | Aumentada | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente reducida: El panel de expertos de la Guía consideró que la equidad en salud se probablemente se reduciría si se recomendase «usar bevacizumab más quimioterapia», dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Varía: El panel de expertos de la Guía considera que existen componentes que pueden afectar de distinta manera la aceptación de la intervención “usar bevacizumab más quimioterapia» por las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Varía: El panel de expertos de la Guía considera que existen componentes que pueden afectar de distinta manera la factibilidad de implementación de «usar bevacizumab más quimioterapia» (la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc.).