Problema de salud AUGE N° 45
Leucemia en personas de 15 años y más
Leucemia Crónica – Recomendación T7 – Juicio del Panel y Evidencia
T.7 En personas mayores de 15 años con Leucemia Linfática Crónica con deleción de 17 p el Ministerio de Salud sugiere el uso de Ibrutinib en comparación a FCR.
El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problemade salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica por la División de Prevención y Control de Enfermedades del Ministerio de Salud. La pregunta ha sido priorizada por el equipo de esta Guía, ya sea porque existía variabilidad o incertidumbre.
| Trivial | Pequeño | Moderado | Grande | Varía | No lo sé |
|---|
Moderados: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos deseables de «usar ibrutinib» en comparación a «usar Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR)» son moderados, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.
Consideraciones Adicionales
El panel de expertos considera que podría tener remisión molecular en personas que son refractarias a tratamiento de segunda línea.
Es la alternativa que queda cuando hay fracaso a tratamiento los otros Inhibidores de TKI
Evidencia de investigación
|
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab para leucemia linfática crónica |
||||||
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Pacientes |
Personas mayores de 15 años con leucemia linfática crónica con deleción de 17 p. |
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|
Intervención |
Ibrutinib |
|||||
|
Comparación |
Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) |
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|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
||
|
FCR |
Ibrutinib |
Diferencia (IC 95%) |
||||
|
Mortalidad |
RR 0,47 (0,28 a 0,76) — 1 ensayo/ 160 pacientes [1] |
426 por 1000 |
200 por 1000 |
Diferencia: 226 menos (102 a 307 menos) |
⊕⊕◯◯1,3 Baja |
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Calidad de vida |
El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado por el estudio primario. |
— |
— |
|||
|
Sobrevida libre de progresión |
RR 0,35 (0,24 a 0,51) — 1 ensayo/ 160 pacientes [1] |
704 por 1000 |
246 por 1000 |
Diferencia: 458 menos (345 a 535 menos) |
⊕◯◯◯2 Muy baja |
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab podría disminuir la progresión. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Efectos adversos severos** |
RR 1,39 (1,09 a 1,76) — 1 ensayo/ 156 pacientes [1] |
596 por 1000 |
829 por 1000 |
Diferencia: 233 más (54 a 453 más) |
⊕⊕◯◯1,3 Baja |
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab podría aumentar los efectos adversos, pero la certeza de la evidencia es baja. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON FCR está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON ibrutinib (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
**Efectos adversos severos grado 3 o 4, principalmente diarrea, vómitos, infecciones.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el ensayo no fue ciego.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto, ya que es un desenlace sustituto.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto, ya que compara ibrutinib contra rituximab y no contra FCR.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
Referencias
2. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, Coutre S, Tam CS, Mulligan SP, Jaeger U, Devereux S, Barr PM, Furman RR, Kipps TJ, Cymbalista F, Pocock C, Thornton P, Caligaris-Cappio F, Robak T, Delgado J, Schuster SJ, Montillo M, Schuh A, de Vos S, Gill D, Bloor A, Dearden C, Moreno C, Jones JJ, Chu AD, Fardis M, McGreivy J, Clow F, James DF, Hillmen P, RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. The New England journal of medicine. 2014;371(3):213-23
3. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, Bairey O, Hillmen P, Bartlett NL, Li J, Simpson D, Grosicki S, Devereux S, McCarthy H, Coutre S, Quach H, Gaidano G, Maslyak Z, Stevens DA, Janssens A, Offner F, Mayer J, O’Dwyer M, Hellmann A, Schuh A, Siddiqi T, Polliack A, Tam CS, Suri D, Cheng M, Clow F, Styles L, James DF, Kipps TJ, RESONATE-2 Investigators. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine. 2015;373(25):2425-37.
4. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, Fraser G, Silva RS, Grosicki S, Pristupa A, Janssens A, Mayer J, Bartlett NL, Dilhuydy MS, Pylypenko H, Loscertales J, Avigdor A, Rule S, Villa D, Samoilova O, Panagiotidis P, Goy A, Mato A, Pavlovsky MA, Karlsson C, Mahler M, Salman M, Sun S, Phelps C, Balasubramanian S, Howes A, Hallek M, HELIOS investigators. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. Oncology. 2016;17(2):200-211.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grande | Moderado | Pequeño | Trivial | Varía | No lo sé |
|---|
Pequeños: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos indeseables de «usar ibrutinib» en comparación a «usar Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR)» son pequeños, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.
Consideraciones Adicionales
El panel de expertos considera que los efectos adversos son manejables.
Evidencia de investigación
|
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab para leucemia linfática crónica |
||||||
|
Pacientes |
Personas mayores de 15 años con leucemia linfática crónica con deleción de 17 p. |
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|
Intervención |
Ibrutinib |
|||||
|
Comparación |
Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) |
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Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
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|
FCR |
Ibrutinib |
Diferencia (IC 95%) |
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|
Mortalidad |
RR 0,47 (0,28 a 0,76) — 1 ensayo/ 160 pacientes [1] |
426 por 1000 |
200 por 1000 |
Diferencia: 226 menos (102 a 307 menos) |
⊕⊕◯◯1,3 Baja |
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Calidad de vida |
El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado por el estudio primario. |
— |
— |
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Sobrevida libre de progresión |
RR 0,35 (0,24 a 0,51) — 1 ensayo/ 160 pacientes [1] |
704 por 1000 |
246 por 1000 |
Diferencia: 458 menos (345 a 535 menos) |
⊕◯◯◯2 Muy baja |
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab podría disminuir la progresión. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
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Efectos adversos severos** |
RR 1,39 (1,09 a 1,76) — 1 ensayo/ 156 pacientes [1] |
596 por 1000 |
829 por 1000 |
Diferencia: 233 más (54 a 453 más) |
⊕⊕◯◯1,3 Baja |
Ibrutinib comparado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab podría aumentar los efectos adversos, pero la certeza de la evidencia es baja. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo CON FCR está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON ibrutinib (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
**Efectos adversos severos grado 3 o 4, principalmente diarrea, vómitos, infecciones.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que el ensayo no fue ciego.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto, ya que es un desenlace sustituto.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto, ya que compara ibrutinib contra rituximab y no contra FCR.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
Referencias
2. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, Coutre S, Tam CS, Mulligan SP, Jaeger U, Devereux S, Barr PM, Furman RR, Kipps TJ, Cymbalista F, Pocock C, Thornton P, Caligaris-Cappio F, Robak T, Delgado J, Schuster SJ, Montillo M, Schuh A, de Vos S, Gill D, Bloor A, Dearden C, Moreno C, Jones JJ, Chu AD, Fardis M, McGreivy J, Clow F, James DF, Hillmen P, RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. The New England journal of medicine. 2014;371(3):213-23
3. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, Bairey O, Hillmen P, Bartlett NL, Li J, Simpson D, Grosicki S, Devereux S, McCarthy H, Coutre S, Quach H, Gaidano G, Maslyak Z, Stevens DA, Janssens A, Offner F, Mayer J, O’Dwyer M, Hellmann A, Schuh A, Siddiqi T, Polliack A, Tam CS, Suri D, Cheng M, Clow F, Styles L, James DF, Kipps TJ, RESONATE-2 Investigators. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine. 2015;373(25):2425-37.
4. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, Fraser G, Silva RS, Grosicki S, Pristupa A, Janssens A, Mayer J, Bartlett NL, Dilhuydy MS, Pylypenko H, Loscertales J, Avigdor A, Rule S, Villa D, Samoilova O, Panagiotidis P, Goy A, Mato A, Pavlovsky MA, Karlsson C, Mahler M, Salman M, Sun S, Phelps C, Balasubramanian S, Howes A, Hallek M, HELIOS investigators. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. Oncology. 2016;17(2):200-211.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluido |
|---|
Moderada: Existe confianza respecto del efecto de «usar ibrutinib» en comparación a «usar Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR)».
Evidencia de investigación
|
Desenlaces |
Importancia |
Certainty of the evidence |
|
Mortalidad |
CRÍTICO |
⨁⨁◯◯ |
|
Calidad de vida – no reportado |
CRÍTICO |
– |
|
Sobrevida libre de progresión |
CRÍTICO |
⨁◯◯◯ |
|
Efectos adversos severos |
CRÍTICO |
⨁⨁◯◯ |
| Incertidumbre o variabilidad importantes | Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el equipo elaborador de la Guía consideró que probablemente no hay incertidumbre o ni variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de «usar ibrutinib» y «usar Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR)».
Evidencia de investigación
No se identificaron estudios sobre valores y preferencias de las personas para responder esta pregunta
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar ibrutinib» y la comparación es «usar Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR)», el equipo elaborador de la Guía opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables probablemente favorece «usar ibrutinib».
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros despreciables | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos extensos: El equipo elaborador de la Guía consideró que los costos de «usar ibrutinib» son grandes si se compara con los costos de «usar Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR)», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.
Evidencia de investigación
A continuación se muestran los costos referenciales, es preciso considerar que estos costos fueron recogidos con el único objetivo de constituir un antecedente aproximado de ibrutinib, fludarabina, ciclofosfamida y rituximab de modo que el equipo elaborador de la Guía se pudiese pronunciar respecto a los costos de la misma. Estos precios no deben ser utilizados para otros fines.
Tabla N°1. Precio referencial de Ibrutinib, Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab. *
|
Medicamento |
$ |
|
Ibrutinib |
73.780.005 |
|
Fludarabina |
2.035.645 |
|
Ciclofosfamida |
96.163 |
|
Rituximab |
8.797.488 |
|
FCR |
10.929.295 |
*El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación(es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
– Precio de Ibrutinib obtenido de la base de datos de IMS Health 2017, actualizada a 2018.
– Precios de Fludarabina y ciclofosfamida obtenidos de la base de datos del Estudio de Verificación de Costos 2015 MINSAL. El precio fue actualizado utilizando la UF al 1 de julio 2018.
– Precio de Rituximab obtenido de Mercado Público 2018.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluido |
|---|
Probablemente favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar ibrutinib» y la comparación es «usar Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab (FCR)», el equipo elaborador de la Guía opinó que probablemente la alternativa más costo-efectiva es «usar ibrutinib».
Consideraciones Adicionales
El panel de expertos considera que los efectos adversos son manejables.
Evidencia de investigación
No se identificaron estudios de costo efectividad para responder esta pregunta.
| Reducido | Probablemente reducido | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentado | Aumentado | Varía | No lo sé |
|---|
Reducida: El equipo elaborador de la Guía consideró que la equidad en salud se reduciría si se recomendase «usar ibrutinib», dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que «usar ibrutinib» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
Consideraciones Adicionales
El panel de expertos considera que un pequeño grupo de personas podría beneficiarse de esta intervención
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que «usar ibrutinib» probablemente SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc.