3- Recomendación / Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Trivial: El panel de expertos consideró que los efectos deseables son triviales (o que no eran relevantes), en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Inhibidores de fosfodiesterasa-5 versus bloqueadores alfa
Pacientes	Crecimiento prostático benigno y síntomas del tracto urinario inferior (STUI)
Intervención	inhibidores de la fosfodiesterasa 5
Comparación	Alfabloqueadores
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON alfabloqueadores	CON Inhibidores fosfodiesterasa	Diferencia (IC 95%)

International Prostate Symptom Score (I-PSS)	— (3 estudios / 742 pacientes) [7-9]	5,9 puntos menos con respecto al basal	5,83 puntos menos con respecto al basal	DM: -0,07 (-2,12 a 2,23)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	Probablemente no hay diferencias en la efectividad de los alfabloqueadores y los inhibidores de la fosfodiesterasa.

Efectos adverso	RR 0,99 (0,38 a 2,56) (3 estudios / 742 pacientes) [7-9]	252 por 1000	249 por 1000	Diferencia: 3 pacientes menos (156 menos a 393 más)	⊕⊕◯◯^1,3,4 Baja	No está claro si existe diferencia en cuanto al riesgo de efectos adversos, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON alfabloqueadores están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON inhibidores de fosfodiesterasa (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por riesgo de sesgo de los estudios primarios.
2 La diferencia mínima importante para el score IPSS es de 3 puntos, por lo tanto se consideró que la diferencia de hasta 2 puntos no constituye una diferencia importante para los pacientes (PLoS One. 2015; 10(8): e0135484)
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia entre los diferentes estudios.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que el intervalo de confianza alrededor de los efectos absolutos no excluye que exista un beneficio o daño significativo para los pacientes

Referencia

1. Brasure M, MacDonald R, Dahm P, Olson CM, Nelson VA, Fink HA, Risk M, Rwabasonga B, Wilt TJ. Newer Medications for Lower Urinary Tract Symptoms Attributed to Benign Prostatic Hyperplasia: A Review. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2016;
2. Yan H, Zong H, Cui Y, Li N, Zhang Y. The efficacy of PDE5 inhibitors alone or in combination with alpha-blockers for the treatment of erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. The journal of sexual medicine. 2014;11(6):1539-45.
3. Wang XH, Wang X, Shi MJ, Li S, Liu T, Zhang XH. Systematic review and meta-analysis on phosphodiesterase 5 inhibitors and α-adrenoceptor antagonists used alone or combined for treatment of LUTS due to BPH. Asian journal of andrology. 2015;17(6):1022-32.
4. Füllhase C, Chapple C, Cornu JN, De Nunzio C, Gratzke C, Kaplan SA, Marberger M, Montorsi F, Novara G, Oelke M, Porst H, Roehrborn C, Stief C, McVary KT. Systematic review of combination drug therapy for non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. European urology. 2013;64(2):228-43.
5. Wang X, Wang X, Li S, Meng Z, Liu T, Zhang X. Comparative effectiveness of oral drug therapies for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and network meta-analysis. PloS one. 2014;9(9):e107593.
6. Dahm P, Brasure M, MacDonald R, Olson CM, Nelson VA, Fink HA, Rwabasonga B, Risk MC, Wilt TJ. Comparative Effectivenes of Newer Medications for Lower Urinary Tract Symptoms Attributed to Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-analysis. European urology. 2016;71(4):570-581.
7. Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial. European urology. 2012;61(5):917-25.
8. Yokoyama O, Yoshida M, Kim SC, Wang CJ, Imaoka T, Morisaki Y, Viktrup L. Tadalafil once daily for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a randomized placebo- and tamsulosin-controlled 12-week study in Asian men. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association. 2013;20(2):193-201.
9. Singh DV, Mete UK, Mandal AK, Singh SK. A comparative randomized prospective study to evaluate efficacy and safety of combination of tamsulosin and tadalafil vs. tamsulosin or tadalafil alone in patients with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. The journal of sexual medicine. 2014;11(1):187-96.
10. Abolyosr A, Elsagheer GA, Abdel-Kader MS, Hassan AM, Abou-Zeid AM. Evaluation of the effect of sildenafil and/or doxazosin on Benign prostatic hyperplasia-related lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Urology annals. 2013;5(4):237-40.
11. Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. European urology. 2007;51(6):1717-23.
12. Kumar S, Kondareddy C, Ganesamoni R, Nanjappa B, Singh SK. Randomized Controlled Trial to Assess the Efficacy of the Combination Therapy of Alfuzosin and Tadalafil in Patients with Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Lower urinary tract symptoms. 2014;6(1):35-40.
13. Liguori G, Trombetta C, De Giorgi G, Pomara G, Maio G, Vecchio D, Ocello G, Ollandini G, Bucci S, Belgrano E. Efficacy and safety of combined oral therapy with tadalafil and alfuzosin: an integrated approach to the management of patients with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Preliminary report. The journal of sexual medicine. 2009;6(2):544-52.
14. Tuncel A, Nalcacioglu V, Ener K, Aslan Y, Aydin O, Atan A. Sildenafil citrate and tamsulosin combination is not superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. World journal of urology. 2010;28(1):17-22.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Trivial: El panel de expertos consideró que los efectos indeseables son triviales (o que no eran relevantes), en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

Inhibidores de fosfodiesterasa-5 versus bloqueadores alfa
Pacientes	Crecimiento prostático benigno y síntomas del tracto urinario inferior (STUI)
Intervención	inhibidores de la fosfodiesterasa 5
Comparación	Alfabloqueadores
Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado*			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON alfabloqueadores	CON Inhibidores fosfodiesterasa	Diferencia (IC 95%)

International Prostate Symptom Score (I-PSS)	— (3 estudios / 742 pacientes) [7-9]	5,9 puntos menos con respecto al basal	5,83 puntos menos con respecto al basal	DM: -0,07 (-2,12 a 2,23)	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada	Probablemente no hay diferencias en la efectividad de los alfabloqueadores y los inhibidores de la fosfodiesterasa.

Efectos adverso	RR 0,99 (0,38 a 2,56) (3 estudios / 742 pacientes) [7-9]	252 por 1000	249 por 1000	Diferencia: 3 pacientes menos (156 menos a 393 más)	⊕⊕◯◯^1,3,4 Baja	No está claro si existe diferencia en cuanto al riesgo de efectos adversos, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC: Intervalo de confianza del 95%.
RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
GRADE: grados de evidencia del GRADE Working Group (ver más adelante).
*Los riesgos CON alfabloqueadores están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON inhibidores de fosfodiesterasa (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
1 Se disminuyó un nivel de certeza de la evidencia por riesgo de sesgo de los estudios primarios.
2 La diferencia mínima importante para el score IPSS es de 3 puntos, por lo tanto se consideró que la diferencia de hasta 2 puntos no constituye una diferencia importante para los pacientes (PLoS One. 2015; 10(8): e0135484)
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia entre los diferentes estudios.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia ya que el intervalo de confianza alrededor de los efectos absolutos no excluye que exista un beneficio o daño significativo para los pacientes

Referencia

1. Brasure M, MacDonald R, Dahm P, Olson CM, Nelson VA, Fink HA, Risk M, Rwabasonga B, Wilt TJ. Newer Medications for Lower Urinary Tract Symptoms Attributed to Benign Prostatic Hyperplasia: A Review. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2016;
2. Yan H, Zong H, Cui Y, Li N, Zhang Y. The efficacy of PDE5 inhibitors alone or in combination with alpha-blockers for the treatment of erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. The journal of sexual medicine. 2014;11(6):1539-45.
3. Wang XH, Wang X, Shi MJ, Li S, Liu T, Zhang XH. Systematic review and meta-analysis on phosphodiesterase 5 inhibitors and α-adrenoceptor antagonists used alone or combined for treatment of LUTS due to BPH. Asian journal of andrology. 2015;17(6):1022-32.
4. Füllhase C, Chapple C, Cornu JN, De Nunzio C, Gratzke C, Kaplan SA, Marberger M, Montorsi F, Novara G, Oelke M, Porst H, Roehrborn C, Stief C, McVary KT. Systematic review of combination drug therapy for non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. European urology. 2013;64(2):228-43.
5. Wang X, Wang X, Li S, Meng Z, Liu T, Zhang X. Comparative effectiveness of oral drug therapies for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and network meta-analysis. PloS one. 2014;9(9):e107593.
6. Dahm P, Brasure M, MacDonald R, Olson CM, Nelson VA, Fink HA, Rwabasonga B, Risk MC, Wilt TJ. Comparative Effectivenes of Newer Medications for Lower Urinary Tract Symptoms Attributed to Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-analysis. European urology. 2016;71(4):570-581.
7. Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial. European urology. 2012;61(5):917-25.
8. Yokoyama O, Yoshida M, Kim SC, Wang CJ, Imaoka T, Morisaki Y, Viktrup L. Tadalafil once daily for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a randomized placebo- and tamsulosin-controlled 12-week study in Asian men. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association. 2013;20(2):193-201.
9. Singh DV, Mete UK, Mandal AK, Singh SK. A comparative randomized prospective study to evaluate efficacy and safety of combination of tamsulosin and tadalafil vs. tamsulosin or tadalafil alone in patients with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. The journal of sexual medicine. 2014;11(1):187-96.
10. Abolyosr A, Elsagheer GA, Abdel-Kader MS, Hassan AM, Abou-Zeid AM. Evaluation of the effect of sildenafil and/or doxazosin on Benign prostatic hyperplasia-related lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Urology annals. 2013;5(4):237-40.
11. Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. European urology. 2007;51(6):1717-23.
12. Kumar S, Kondareddy C, Ganesamoni R, Nanjappa B, Singh SK. Randomized Controlled Trial to Assess the Efficacy of the Combination Therapy of Alfuzosin and Tadalafil in Patients with Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Lower urinary tract symptoms. 2014;6(1):35-40.
13. Liguori G, Trombetta C, De Giorgi G, Pomara G, Maio G, Vecchio D, Ocello G, Ollandini G, Bucci S, Belgrano E. Efficacy and safety of combined oral therapy with tadalafil and alfuzosin: an integrated approach to the management of patients with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Preliminary report. The journal of sexual medicine. 2009;6(2):544-52.
14. Tuncel A, Nalcacioglu V, Ener K, Aslan Y, Aydin O, Atan A. Sildenafil citrate and tamsulosin combination is not superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. World journal of urology. 2010;28(1):17-22.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluído

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de la intervención.

Evidencia de investigación

Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Certeza de la evidencia (GRADE)


International Prostate Symptom Score (I-PSS)	CRÍTICO	⊕⊕⊕◯^1,2 Moderada

Efectos adversos	IMPORTANTE	⊕⊕◯◯^1,3,4 Baja

a. Los estudios tienen limitaciones serias.
b. La diferencia mínima importante para el score IPSS es de 3 puntos, por lo tanto se consideró que la diferencia de hasta 2 puntos no constituye una diferencia importante para los pacientes (PLoS One. 2015; 10(8): e0135484.)
c. El intervalo de confianza alrededor de los efectos absolutos no excluye que exista un beneficio o daño significativo para los pacientes.
d. Inconsistencia entre los estudios.

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Incertidumbre o variabilidad importantes: El panel de expertos consideró que existe incertidumbre o variabilidad respecto a lo que la mayoría de los pacientes podrían llegar a elegir, en función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

No se encontró evidencia de valores y preferencias para esta pregunta. Sin embargo se aporta evidencia respecto de las preferencias de los pacientes en relación a los síntomas, efectos adversos, tiempos y momento de la cirugía.

Un estudio aplicó una encuesta a pacientes (N°100) con un promedio de edad de 52 años que se atiende de manera ambulatoria en Irlanda para obtener las preferencias de los pacientes en relación a los tratamientos usados en la hiperplasia benigna de próstata. De estos 100 pacientes 3, habían sido tratados previamente, 2 había sido operados y 11 indicaron que tenían retención urinaria aguda. Los resultados del estudio indican que los pacientes preferirían recibir tratamiento que no hacerlo, esperan tener que esperar poco tiempo para el alivio de los síntomas, el 69.5% de los encuestados prefieren un tratamiento médico para la reducción del tamaño de la próstata, un 85% prefiere reducir el riesgo de la retención urinaria aguda o la cirugía después de 2 años de recibir tratamiento médico y un 30.5% prefiere terapia médica para evitar que la próstata siga agrandándose. En el ámbito sexual, los efectos colaterales menos deseados son la impotencia (93%), seguido de un 87% para la disminución de la libido y un 77.3% para la eyaculación anormal. Otros efectos incluyeron el dolor de cabeza y los mareos. Respecto al tiempo de espera para el alivio de los síntomas, el 97% de la población prefiere esperar poco tiempo y el 3% estaría dispuesto a esperar más. Finalmente los pacientes prefieren tratamientos de menor costo (1).

Referencia

1. Eberth B, Watson V, Ryan M, Hughes J, Barnett G. Does one size fit all? Investigating heterogeneity in men’s preferences for benign prostatic hyperplasia treatment using mixed logit analysis. McDonald KM, editor. Med Decis Making [Internet]. 2009 Nov 4 [cited 2017 Aug 21];29(6):707–15.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Considerando que la intervención es “Inhibidores de la fosfodiesterasa 5” y la comparación es “alfabloqueadores”, el panel de experto opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables no favorece ninguna de las dos.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos moderados: El panel de expertos consideró que para implementar la intervención se requieren recursos moderados, en función de los antecedentes recolectados, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de la investigación

Canasta que contiene los siguiente medicamentos

Valor canasta GES 2016

Valor Mercado Público 2017

Valor privado IMS Health

Doxazosina

Dutasterida

Finasteride

Tamsulosina

Tamsulosina/dutasterida

$253.352

$91.980

$307.025

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluído

Ningún estudio incluído: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés.

Evidencia de investigación

No se encontraron estudios de costo efectividad que abordaran esta pregunta

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente reducido: El panel de expertos consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría, dado que se identificó grupos o contextos que podrían verse perjudicados si se recomendase la intervención “Inhibidores de la fosfodiesterasa 5”

Consideraciones Adicionales

El panel precisa que mientras ni esté no esté garantizada esta prestación dentro de régimen de Garantías Explícitas de Salud (GES), aumentará la inequidad.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente sí: El panel de expertos consideró que la intervención “Inhibidores de la fosfodiesterasa 5” probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos servicios de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: El panel de expertos consideró que la intervención “Inhibidores de la fosfodiesterasa 5” SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, preferencias de los pacientes, etc.

Guía de Práctica Clínica

Estudio, Manejo Médico y Quirúrgico de Pacientes con Crecimiento Prostático Benigno Sintomático