Guía de Práctica Clínica - Problema de Salud AUGE N°60
Epilepsia en el adulto
Juicio del Panel y Evidencia
En personas con epilepsia resistente a dos fármacos anti-epilépticos (FAEs) indicados como monoterapia, el Ministerio de Salud SUGIERE usar un tercer fármaco como monoterapia por sobre asociar fármacos (biterapia)
Comentarios del panel:
-En casos de epilepsia resistente a los fármacos, el panel considera que es importante realizar un esfuerzo diagnóstico para identificar el tipo de epilepsia y síndrome específico para así seleccionar el fármaco que resulte más apropiado, considerando la potencial eficacia así como los posibles efectos adversos y las interacciones con otros fármacos.
El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En personas con epilepsia resistentes a dos FAEs de primera línea dados en monoterapia ¿Se debe “iniciar biterapia” en comparación a “probar un tercer FAE en monoterapia”?
fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.
| Trivial | Pequeño | Moderado | Grande | Varía | No lo sé |
|---|
Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables «iniciar biterapia» en comparación a «probar un tercer FAE en monoterapia » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas.
Consideraciones Adicionales
Consideraciones Adicionales: El panel de expertos considera que en personas con epilepsia que son resistentes a monoterapia existen combinaciones de fármacos (por ejemplo lamotrigina más ácido valproico) que podrían ser beneficiosas en el control de crisis.
Evidencia de investigación
Pacientes Personas con epilepsia resistentes a dos FAEs de primera línea dados en monoterapia.
Intervención Iniciar biterapia.
Comparación Probar un tercer FAE en monoterapia.
|
Desenlaces** |
Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
||
|
CON en monoterapia |
CON |
Diferencia (IC 95%) |
||||
|
Libre de crisis |
HR 1,06 (0,68 a 1,66) — 157 pacientes / 1 ensayo [6] |
160 por 1000 |
169 por 1000 |
Diferencia: 9 más (48 menos a 91 más) |
Muy baja |
Iniciar biterapia podría aumentar o disminuir el riesgo de crisis en comparación a monoterapia con un tercer FAE. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Control de crisis |
El desenlace control de crisis no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Tasa de respuesta |
El desenlace tasa de respuesta no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Adherencia |
HR 0,98 (0,52 a 1,83) — 157 pacientes / 1 ensayo [6] |
600 por 1000 |
593 por 1000 |
Diferencia: 7 menos (221 menos a 213 más) |
Muy baja |
Iniciar biterapia podría aumentar o disminuir la adherencia en comparación a monoterapia con un tercer FAE . Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Calidad de vida |
El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Efectos adversos*** |
RR 1,39 (0,97 a 1,98) — 157 pacientes / 1 ensayo [6] |
370 por 1000 |
515 por 1000 |
Diferencia: 145 más (11 menos a 363 más) |
Moderada |
Iniciar biterapia comparado con probar un tercer FAE en monoterapia probablemente aumenta efectos adversos como deterioro cognitivo, astenia, irritabilidad, agresividad, somnolencia, náusea o trastornos gastrointestinales y cefalea. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. // RR: Riesgo relativo. // HR: Hazard ratio.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos CON tercer FAE están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON biterapia (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error)
** Seguimiento promedio de 12 meses (entre 1 a 50 meses).
***Efectos adversos totales, donde los más comunes fueron deterioro cognitivo, astenia, irritabilidad, agresividad, somnolencia, náusea o trastornos gastrointestinales y cefalea.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que el ensayo no fue ciego.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que solo el 40% de los pacientes del estudio presentan resistencia a 2 FAE y no se presentaron resultados separados para este subgrupo. Además, el ensayo incluye niños (14%) . En el desenlace efectos se decidió no disminuir certeza ya que los efectos adversos son propios de la intervención y no debieran variar por el riesgo basal de la población.
3 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva a una decisión muy diferente. Además corresponde a ensayo único con pocos pacientes y eventos.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva a una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.
Referencias
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, Harden C, Bourgeois B, Bautista JF, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Neurology. 10 de julio de 2018;91(2):82.
3. NICE National Institute for Health and Care Excellence. [internet] Epilepsies: diagnosis and management. 2018.
4. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77.
5. Ministerio de Trabajo, Salud y asuntos sociales de Georgia. [Diagnóstico y tratamiento de Epilepsia. Recomendación nacional para la práctica clínica. (Guía)]. 2017
6. Beghi E, Gatti G, Tonini C, Ben-Menachem E, Chadwick DW, Nikanorova M, Gromov SA, Smith PE, Specchio LM, Perucca E; BASE Study Group. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: a multicentre, randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res. 2003 Nov;57(1):1-13.
7. Berg AT, Levy SR, Testa FM, D’Souza R. Remission of epilepsy after two drug failures in children: a prospective study. Ann Neurol. 2009 May;65(5):510-9.
8. Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Hauser WA, French JA. Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Ann Neurol. 2007 Oct;62(4):382-9.
9. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure. 2000 Oct;9(7):464-8.
10. Kwan P, Brodie M. (2006) Issues of medical intractability for surgical candidacy. In: The treatment of epilepsy: Principles and practice, 4th, Wyllie E, Gupta A, Lachhwani D. (Eds), Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; 983-991.
11. Kwan P, Brodie MJ. (2000) Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med;342(5):314–319.
12. Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol. 2007 Oct;62(4):375-81.
13. Mohanraj R, Brodie MJ. Diagnosing refractory epilepsy: response to sequential treatment schedules. Eur J Neurol. 2006 Mar;13(3):277-82.
14. Deckers CL, Genton P, Sills GJ, Schmidt D. Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review. Epilepsy Res. 2003 Feb;53(1-2):1-17.
15. Kwan P, Sperling MR. Refractory seizures: try additional antiepileptic drugs (after two have failed) or go directly to early surgery evaluation? Epilepsia. 2009 Sep;50 Suppl 8:57-62.
16. Błaszczyk B, Miziak B, Czuczwar P, Wierzchowska-Cioch E, Pluta R, Czuczwar SJ. A viewpoint on rational and irrational fixed-drug combinations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Aug;11(8):761-771
17. Mercadé Cerdá JM, Mauri Llerda JA, Becerra Cuñat JL, Parra Gomez J, Molins Albanell A, Viteri Torres C, et al. Pronóstico de la epilepsia. Inicio del tratamiento crónico farmacológico. Neurología. 2015;30(6):367-74.
18. Semah F, Thomas P, Coulbaut S, Derambure P. Early add-on treatment vs alternative monotherapy in patients with partial epilepsy. Epileptic Disord. 2014 Jun;16(2):165-74.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grande | Moderado | Pequeño | Trivial | Varía | No lo sé |
|---|
Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «iniciar biterapia» en comparación a «probar un tercer FAE en monoterapia» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.
Pacientes Personas con epilepsia resistentes a dos FAEs de primera línea dados en monoterapia.
Intervención Iniciar biterapia.
Comparación Probar un tercer FAE en monoterapia.
|
Desenlaces** |
Efecto relativo (IC 95%) — Pacientes/ estudios |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
||
|
CON en monoterapia |
CON |
Diferencia (IC 95%) |
||||
|
Libre de crisis |
HR 1,06 (0,68 a 1,66) — 157 pacientes / 1 ensayo [6] |
160 por 1000 |
169 por 1000 |
Diferencia: 9 más (48 menos a 91 más) |
Muy baja |
Iniciar biterapia podría aumentar o disminuir el riesgo de crisis en comparación a monoterapia con un tercer FAE. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Control de crisis |
El desenlace control de crisis no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Tasa de respuesta |
El desenlace tasa de respuesta no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Adherencia |
HR 0,98 (0,52 a 1,83) — 157 pacientes / 1 ensayo [6] |
600 por 1000 |
593 por 1000 |
Diferencia: 7 menos (221 menos a 213 más) |
Muy baja |
Iniciar biterapia podría aumentar o disminuir la adherencia en comparación a monoterapia con un tercer FAE . Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Calidad de vida |
El desenlace calidad de vida no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Efectos adversos*** |
RR 1,39 (0,97 a 1,98) — 157 pacientes / 1 ensayo [6] |
370 por 1000 |
515 por 1000 |
Diferencia: 145 más (11 menos a 363 más) |
Moderada |
Iniciar biterapia comparado con probar un tercer FAE en monoterapia probablemente aumenta efectos adversos como deterioro cognitivo, astenia, irritabilidad, agresividad, somnolencia, náusea o trastornos gastrointestinales y cefalea. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. // RR: Riesgo relativo. // HR: Hazard ratio.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos CON tercer FAE están basados en los riesgos del grupo control en los estudios. El riesgo CON biterapia (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su margen de error)
** Seguimiento promedio de 12 meses (entre 1 a 50 meses).
***Efectos adversos totales, donde los más comunes fueron deterioro cognitivo, astenia, irritabilidad, agresividad, somnolencia, náusea o trastornos gastrointestinales y cefalea.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que el ensayo no fue ciego.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que solo el 40% de los pacientes del estudio presentan resistencia a 2 FAE y no se presentaron resultados separados para este subgrupo. Además, el ensayo incluye niños (14%) . En el desenlace efectos se decidió no disminuir certeza ya que los efectos adversos son propios de la intervención y no debieran variar por el riesgo basal de la población.
3 Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva a una decisión muy diferente. Además corresponde a ensayo único con pocos pacientes y eventos.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva a una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.
Referencias
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, Harden C, Bourgeois B, Bautista JF, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Neurology. 10 de julio de 2018;91(2):82.
3. NICE National Institute for Health and Care Excellence. [internet] Epilepsies: diagnosis and management. 2018.
4. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77.
5. Ministerio de Trabajo, Salud y asuntos sociales de Georgia. [Diagnóstico y tratamiento de Epilepsia. Recomendación nacional para la práctica clínica. (Guía)]. 2017
6. Beghi E, Gatti G, Tonini C, Ben-Menachem E, Chadwick DW, Nikanorova M, Gromov SA, Smith PE, Specchio LM, Perucca E; BASE Study Group. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: a multicentre, randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res. 2003 Nov;57(1):1-13.
7. Berg AT, Levy SR, Testa FM, D’Souza R. Remission of epilepsy after two drug failures in children: a prospective study. Ann Neurol. 2009 May;65(5):510-9.
8. Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Hauser WA, French JA. Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Ann Neurol. 2007 Oct;62(4):382-9.
9. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure. 2000 Oct;9(7):464-8.
10. Kwan P, Brodie M. (2006) Issues of medical intractability for surgical candidacy. In: The treatment of epilepsy: Principles and practice, 4th, Wyllie E, Gupta A, Lachhwani D. (Eds), Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; 983-991.
11. Kwan P, Brodie MJ. (2000) Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med;342(5):314–319.
12. Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol. 2007 Oct;62(4):375-81.
13. Mohanraj R, Brodie MJ. Diagnosing refractory epilepsy: response to sequential treatment schedules. Eur J Neurol. 2006 Mar;13(3):277-82.
14. Deckers CL, Genton P, Sills GJ, Schmidt D. Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review. Epilepsy Res. 2003 Feb;53(1-2):1-17.
15. Kwan P, Sperling MR. Refractory seizures: try additional antiepileptic drugs (after two have failed) or go directly to early surgery evaluation? Epilepsia. 2009 Sep;50 Suppl 8:57-62.
16. Błaszczyk B, Miziak B, Czuczwar P, Wierzchowska-Cioch E, Pluta R, Czuczwar SJ. A viewpoint on rational and irrational fixed-drug combinations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Aug;11(8):761-771
17. Mercadé Cerdá JM, Mauri Llerda JA, Becerra Cuñat JL, Parra Gomez J, Molins Albanell A, Viteri Torres C, et al. Pronóstico de la epilepsia. Inicio del tratamiento crónico farmacológico. Neurología. 2015;30(6):367-74.
18. Semah F, Thomas P, Coulbaut S, Derambure P. Early add-on treatment vs alternative monotherapy in patients with partial epilepsy. Epileptic Disord. 2014 Jun;16(2):165-74.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluido |
|---|
Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.
|
Desenlaces |
Importancia |
Certainty of the evidence |
|
Libre de crisis |
CRÍTICO |
⨁◯◯◯ |
|
Adherencia |
CRÍTICO |
⨁◯◯◯ |
|
Calidad de vida |
CRÍTICO |
– |
|
Efectos adversos |
CRÍTICO |
⨁⨁⨁◯ |
a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo ya que el ensayo no fue ciego
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que solo el 40% de los pacientes del estudio presentan resistencia a 2 FAE y no se presentaron resultados separados para este subgrupo. Además, el ensayo incluye niños (14%) . En el desenlace efectos se decidió no disminuir certeza ya que los efectos adversos son propios de la intervención y no debieran variar por el riesgo basal de la población
c. Se disminuyó dos niveles de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva a una decisión muy diferente. Además corresponde a ensayo único con pocos pacientes y eventos.
d. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza lleva a una decisión diferente.
| Incertidumbre o variabilidad importantes | Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » iniciar biterapia».
Consideraciones Adicionales
Consideraciones Adicionales: El panel de expertos considera que podrían haber personas que pudiesen optar por el uso de monoterapia y otros que por seguridad preferirían optar por la biterapia.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «probar un tercer FAE en monoterapia» probablemente es la mejor alternativa en la mayoría de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «iniciar biterapia».
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros pequeños | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre »iniciar biterapia» y » probar un tercer FAE en monoterapia» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »iniciar biterapia» no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.
Evidencia de investigación
PRECIOS REFERENCIALES
A continuación, se muestran los precios referenciales de los fármacos antiepilépticos, de modo que el equipo elaborador de la Guía se pudiese pronunciar al respecto y no debe ser utilizado para otros fines.
|
FAE |
Cantidad |
Valor unitario |
Valor total mensual |
Valor total anual |
|
Ácido Valproico |
180 |
95 |
17.136 |
205.632 |
|
Ácido Valproico de liberación prolongada |
60 |
726 |
43.554 |
522.648 |
|
Carbamazepina |
120 |
29 |
3.427 |
41.124 |
|
Carbamazepina de liberacion prolongada |
90 |
884 |
79.575 |
954.900 |
|
Clonazepam |
45 |
584 |
26.293 |
315.516 |
|
Fenitoína |
90 |
20 |
1.821 |
21.852 |
|
Fenobarbital |
45 |
39 |
1.767 |
21.204 |
|
Lamotrigina |
60 |
65 |
3.927 |
47.124 |
|
Levetiracetam |
120 |
129 |
15.422 |
185.064 |
|
Clobazam |
90 |
584 |
52.586 |
631.032 |
|
Oxcarbazepina |
60 |
883 |
52.980 |
635.760 |
|
Topiramato |
60 |
489 |
29.345 |
352.140 |
|
Lacosamida |
60 |
833 |
49.980 |
599.760 |
|
Perampanel |
60 |
1.869 |
112.169 |
1.346.028 |
El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación (es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
Fuente:
1 Mercado Público 2019
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluido |
|---|
Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Informe de búsqueda y síntesis de costo-efectividad
| Reducido | Probablemente reducido | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentado | Aumentado | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la guía consideró que esta recomendación probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud, dado que que en la actualidad existe amplio acceso a ambas alternativas, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »iniciar biterapia» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »iniciar biterapia» .