Juicio del Panel y Evidencia

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta En mujeres con epilepsia en edad fértil ¿Se debe “usar ácido valproico” en comparación a «usar otro fármaco antiepiléptico (FAE)»? fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Triviales: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar ácido valproico » en comparación a «usar otro FAE» son triviales o no relevantes para las personas.

Evidencia de investigación

ÁCIDO VALPROICO COMPARADO CON OTRO FAE EN MUJERES CON EPILEPSIA EN EDAD FÉRTIL.
Pacientes Mujeres con epilepsia en edad fértil.
Intervención Ácido valproico.
Comparación Otro FAE.

Desenlaces	Efecto	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces	Efecto	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad perinatal	El desenlace mortalidad perinatal no fue medido o reportado.	—	—
Aborto	El uso de ácido valproico aumenta la chance (odds) de aborto en un 83% (OR 1,83; IC 95% 1,04 a 3,45) en comparación con no utilizar ácido valproico.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría aumentar el riesgo de aborto. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Parto prematuro	El uso de ácido valproico disminuye la chance (odds) de parto prematuro en un 4% (OR 0,96; IC 95% 0,65 a 1,37) en comparación con no utilizar ácido valproico.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría tener poco impacto sobre parto prematuro. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Malformaciones congénitas	El uso de ácido valproico aumenta la chance (odds) de malformaciones congénitas en un 193% (OR 2,93; IC 95% 2,36 a 3,69) en comparación con no utilizar ácido valproico.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría aumentar el riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Desarrollo cognitivo	Una revisión sistemática [1] evaluó desarrollo cognitivo mediante diversas escalas, presentando una diferencia de 6,58 puntos menos en CI (IQ) con intervención (DM 6,58; IC 95% 13,77 menos a 0,62 más). Si bien, el desenlace también fue medido con otras escalas tales como PIQ (Performance IQ), VIQ (Verbal IQ), Griffith Mental Development Scales, Bayley Scales of Infant and Toddler Development, los resultados fueron similares.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría disminuir el desarrollo cognitivo. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Retraso del crecimiento	El desenlace retraso del crecimiento no fue medido o reportado.	—	—

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. // RR: Riesgo relativo. // OR: Odds ratio. // DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
1 Diseño observacional.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de un metanálisis en red.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que los estudios son pequeños y con pocos eventos, por lo que incluso el network indica interpretar el ranking de las intervenciones mediante SUCRA con precaución.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

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3. Veroniki AA, Rios P, Cogo E, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R, Reynen E, Soobiah C, Thavorn K, Hutton B, Hemmelgarn BR, Yazdi F, D’Souza J, MacDonald H, Tricco AC. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breastfeeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ open. 2017;7(7):e017248.
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Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «usar ácido valproico » en comparación a «usar otro FAE» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

El panel de expertos considera que desde el punto de vista clínico los efectos adversos tales como: aborto, mal formaciones congénitas, alteraciones en el desarrollo cognitivo son considerados efectos indeseables grandes.

ÁCIDO VALPROICO COMPARADO CON OTRO FAE EN MUJERES CON EPILEPSIA EN EDAD FÉRTIL.
Pacientes Mujeres con epilepsia en edad fértil.
Intervención Ácido valproico.
Comparación Otro FAE.

Desenlaces	Efecto	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Desenlaces	Efecto	Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
Mortalidad perinatal	El desenlace mortalidad perinatal no fue medido o reportado.	—	—
Aborto	El uso de ácido valproico aumenta la chance (odds) de aborto en un 83% (OR 1,83; IC 95% 1,04 a 3,45) en comparación con no utilizar ácido valproico.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría aumentar el riesgo de aborto. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Parto prematuro	El uso de ácido valproico disminuye la chance (odds) de parto prematuro en un 4% (OR 0,96; IC 95% 0,65 a 1,37) en comparación con no utilizar ácido valproico.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría tener poco impacto sobre parto prematuro. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Malformaciones congénitas	El uso de ácido valproico aumenta la chance (odds) de malformaciones congénitas en un 193% (OR 2,93; IC 95% 2,36 a 3,69) en comparación con no utilizar ácido valproico.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría aumentar el riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Desarrollo cognitivo	Una revisión sistemática [1] evaluó desarrollo cognitivo mediante diversas escalas, presentando una diferencia de 6,58 puntos menos en CI (IQ) con intervención (DM 6,58; IC 95% 13,77 menos a 0,62 más). Si bien, el desenlace también fue medido con otras escalas tales como PIQ (Performance IQ), VIQ (Verbal IQ), Griffith Mental Development Scales, Bayley Scales of Infant and Toddler Development, los resultados fueron similares.	^1,2,3 Muy baja	El uso de ácido valproico comparado con otros FAE podría disminuir el desarrollo cognitivo. Sin embargo, existe considerable incertidumbre ya que la certeza de la evidencia es muy baja.
Retraso del crecimiento	El desenlace retraso del crecimiento no fue medido o reportado.	—	—

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. // RR: Riesgo relativo. // OR: Odds ratio. // DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
1 Diseño observacional.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de un metanálisis en red.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que los estudios son pequeños y con pocos eventos, por lo que incluso el network indica interpretar el ranking de las intervenciones mediante SUCRA con precaución.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019.

Referencias

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3. Veroniki AA, Rios P, Cogo E, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R, Reynen E, Soobiah C, Thavorn K, Hutton B, Hemmelgarn BR, Yazdi F, D’Souza J, MacDonald H, Tricco AC. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breastfeeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ open. 2017;7(7):e017248.
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16. Bromley RL, Calderbank R, Cheyne CP, Rooney C, Trayner P, Clayton-Smith J, García-Fiñana M, Irwin B, Morrow JI, Shallcross R, Baker GA, UK Epilepsy and Pregnancy Register. Cognition in school-age children exposed to levetiracetam, topiramate, or sodium valproate. Neurology. 2016;87(18):1943-1953.
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Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

Evidencia de investigación

Desenlaces	Importancia	Certainty of the evidence (GRADE)
Mortalidad Perinatal	CRÍTICO	–
Aborto	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b,c
Parto prematuro	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b,c
Mal formaciones congénitas	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b,c
Desarrollo Cognitivo	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b,c
Retraso del crecimiento	CRÍTICO	–

a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que los resultados provienen de un metanálisis en red.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que los estudios son pequeños y con pocos eventos, por lo que incluso el network indica interpretar el ranking de las intervenciones mediante SUCRA con precaución.
c. Diseño observacional

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar ácido valproico «.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables , así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar otro FAE» es la mejor alternativa.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros pequeños	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » usar ácido valproico » y » usar otro FAE» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »usar ácido valproico » no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.

Evidencia de investigación

PRECIOS REFERENCIALES
A continuación, se muestran los precios referenciales de los fármacos antiepilépticos, de modo que el equipo elaborador de la Guía se pudiese pronunciar al respecto y no debe ser utilizado para otros fines.

FAE	Cantidad	Valor unitario	Valor total mensual	Valor total anual
Ácido Valproico	180	95	17.136	205.632
Ácido Valproico de liberación prolongada	60	726	43.554	522.648
Carbamazepina	120	29	3.427	41.124
Carbamazepina de liberacion prolongada	90	884	79.575	954.900
Clonazepam	45	584	26.293	315.516
Fenitoína	90	20	1.821	21.852
Fenobarbital	45	39	1.767	21.204
Lamotrigina	60	65	3.927	47.124
Levetiracetam	120	129	15.422	185.064
Clobazam	90	584	52.586	631.032
Oxcarbazepina	60	883	52.980	635.760
Topiramato	60	489	29.345	352.140
Lacosamida	60	833	49.980	599.760
Perampanel	60	1.869	112.169	1.346.028

*El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación (es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
Fuente:
1 Mercado Público

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluido

Favorece la comparación: Tomando en cuenta la evidencia identificada y la experiencia clínica, el equipo elaborador de la guía consideró que »usar otro FAE» es la opción más costo-efectiva.

Estudio

Limitaciones

Incremental^{^[1]}

Incertidumbre

Valoración del estudio

Jentink et al., (1)

Países bajos

2012. Euros 2010

(Pesos CLP 2019)^{^[2]}

Población: Mujeres jóvenes que potencialmente desean

quedar embarazadas.

Intervenciones:

1. Lamotrigina vs Carbamazepina

2. Lamotrigina vs Acido Valproico

3. Acido Valproico vs. Carbamazepina

La información reportada no es clara en las secciones del estudio;

La metodología no se entrega con detalle;

La estimación de costos no posee un desarrollo metodológico descriptivo apropiado y con detalles;

No hay mayor información del modelo;

No se realiza mayores análisis de sensibilidad que permita entender la real robustez de los resultados (p.ej. no hacen análisis univariado).

Costos incrementales^{^[3]}

1. Lamotrigina vs Carbamazepina

EUR 147.974.989 (MM CLP 130.762)

2. Lamotrigina vs Acido Valproico

EUR 85.703.957 (MM CLP 75.735)

3. Acido Valproico vs. Carbamazepina

EUR 62.271.032

(MM CLP 55.028)

Por tanto, el ácido valproico es más costoso que carbamazepina.

Efectos incrementales^{^[4]}

1. Lamotrigina vs Carbamazepina

843 QALYs

2. Lamotrigina vs Acido Valproico

6.409 QALYs

3. Acido valproico tiene mayor pérdida de QALYs vs Carbamazepina

Razón Incremental de Costo-efectividad:

1. Lamotrigina vs Carbamazepina

EUR 175.534/QALY.

(CLP 155.115.843)

2. Lamotrigina vs Acido Valproico

EUR 13.370/QALY.

(CLP 11.814.798)

3). El ácido valproico estaba dominado por la carbamazepina en términos de costos y efectos relacionados.

Que exista dominancia implica que, desde una perspectiva económica, ácido valproico no debería ser considerado como primera opción de tratamiento en este grupo de pacientes con epilepsia parcial.

No se reporta mayor información, para el análisis de sensibilidad de este estudio. Aunque se menciona brevemente que los planos de costo efectividad fueron elaborados en base a simulaciones Monte Carlo (10.000 simulaciones), y que el análisis probabilístico fue analizado para los costos de las malformaciones y para los QALYs de las opciones de tratamiento, pero no se entrega mayores antecedentes sobre aspectos metodológicos y supuestos.

El resultado reportado para el análisis probabilístico indicó que Lamotrigina es costo-efectivo sobre Carbamazepina el 4% de las simulaciones y Lamotrigina es costo-efectivo sobre Acido valproico el 99% de las simulaciones, considerando un umbral de costo-efectividad de Eur 50.000 por QALY ganado (CLP 38.281.050).

El estudio presenta un desarrollo metodológico poco detallado y bajo con respecto a los criterios de evaluación de calidad de estudios de costo efectividad utilizando la herramienta CHEERS.

El estudio muestra que intervención Lamotrigina evaluadas con respecto a Carbamazepina y ácido valproico fue costo-efectiva desde la perspectiva de la sociedad. Además, se reporta que el ácido valproico estaba dominado por la carbamazepina en términos de costos y efectos relacionados. Es decir, Carbamazepina es costo ahorrativo con respecto al ácido valproico.

En particular a la pregunta de interés para Epilepsia: ácido valproico no sería costo efectivo

Se debe tener presente que se menciona que el estudio no fue financiado. Pero en la declaración de intereses, se señala que la mayoría de los autores tienen relación contractual con la farmacéutica GSK y Novartis.

1.- Algunos de los datos incrementales reportados en esta tabla fueron calculados al momento de realizar este informe y obtenidos de forma indirecta a partir de números extraídos del artículo, ya que no todos son informados en el estudio.
2.- Fuentes para actualización de euros y conversión a pesos: https://www.inflationtool.com/euro-netherlands?amount=62271032&year1=2010&year2=2019 ;
https://www1.oanda.com/lang/es/fx-for-business/historical-rates (últimos 6 meses 2019)
3.- Corresponden a costos totales de por vida (a partir de los 15 años) de los fármacos y de las malformaciones en el feto asociadas a los fármacos (perspectiva social, no reportan perspectiva del sistema de salud). El estudio no reporta costos unitarios o por paciente. MM CLP = millones de pesos chilenos.
4.- Se asume igual efectividad de los 3 fármacos en cuanto al tratamiento de epilepsia, por lo que las diferencias de QALYs se deben a temas de seguridad y efectos adversos en el feto: pérdidas de QALYs por riesgo de malformaciones congénitas. Acido Valproico presenta el mayor riesgo de exposición a malformación mayor congénita (7,5%) versus Carbamazepina (3,3%) y Lamotrigina (3,2% ).
Algunos de los datos incrementales reportados en esta tabla fueron calculados al momento de realizar este informe y obtenidos de forma indirecta a partir de números extraídos del artículo, ya que no todos son informados en el estudio.
Fuentes para actualización de euros y conversión a pesos: https://www.inflationtool.com/euro-netherlands?amount=62271032&year1=2010&year2=2019 ;
https://www1.oanda.com/lang/es/fx-for-business/historical-rates (últimos 6 meses 2019)
Corresponden a costos totales de por vida (a partir de los 15 años) de los fármacos y de las malformaciones en el feto asociadas a los fármacos (perspectiva social, no reportan perspectiva del sistema de salud). El estudio no reporta costos unitarios o por paciente. MM CLP = millones de pesos chilenos.
Se asume igual efectividad de los 3 fármacos en cuanto al tratamiento de epilepsia, por lo que las diferencias de QALYs se deben a temas de seguridad y efectos adversos en el feto: pérdidas de QALYs por riesgo de malformaciones congénitas. Acido Valproico presenta el mayor riesgo de exposición a malformación mayor congénita (7,5%) versus Carbamazepina (3,3%) y Lamotrigina (3,2% ).

Referencia
1. Jentink J, Boersma C, De Jongvan Den Berg LTW, Postma MJ. Economic evaluation of anti-epileptic drug therapies with specific focus on teratogenic outcomes. J Med Econ. 2012;15(5):862–8.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de búsqueda y síntesis de costo-efectividad

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la guía consideró que esta recomendación probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud, dado que que en la actualidad existe amplio acceso a ambas alternativas, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

No: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar ácido valproico » NO es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »usar ácido valproico » .

Guía de Práctica Clínica - Problema de Salud AUGE N°60

Epilepsia en el adulto