Problema de Salud AUGE N°01
Trasplante Renal
Juicio del Panel y Evidencia
En personas con trasplante renal de alto riesgo inmunológico o Panel Reactive antibody (PRA) > 20%, el Ministerio de Salud SUGIERE la inducción con anticuerpo policlonal (timoglobulina) por sobre antagonistas de receptor IL-2 .
Comentarios del panel:
►Pacientes con un riesgo inmunológico aumentado podrían beneficiarse especialmente del uso de timoglobulina. En este sentido, la presencia de anticuerpos donantes específicos, no importando el %PRA, se considera una condición de alto riesgo inmunológico.
►El uso de timoglobulina podría reducir la probabilidad de rechazo en comparación con antagonistas de receptor IL-2. Sin embargo podría aumentar discretamente el riesgo de cáncer o infecciones.
►La selección de la terapia de inducción debiera considerar estos efectos como parte del balance riesgo-beneficio.
El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.
| Trivial | Pequeño | Moderado | Grande | Varía | No lo sé |
|---|
Varía: El equipo elaborador de la Guía consideró que existen componentes que pueden afectar de distinta manera los efectos deseables de «realizar la inducción con anticuerpo policlonal (timoglobulina) » en comparación a realizar inducción con antagonistas de receptor IL-2”
Consideraciones Adicionales
EL panel considera que la ausencia de beneficio de timoglobulina pudiese estar explicado ya que el PRA no es una buena herramienta de estratificación de riesgo por sí solo, sino que hay otros elementos que influyen en la estratificación como la presencia anticuerpo donante específico.
De esta manera, el efecto de la intervención varía dependiendo de las características propias de cada persona (presencia de anticuerpo donante específico).
En personas con anticuerpo policlonal se entrega profilaxis anti citomegalovirus lo cual puede actuar como confundente en el efecto de la intervención.
Evidencia de investigación
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Inducción con antagonistas de receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal (timoglobulina) para trasplante renal. |
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Pacientes |
Personas con trasplante renal de alto riesgo inmunológico o PRA>20%. |
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Intervención |
Inducción con antagonistas de receptor IL-2. |
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Comparación |
Inducción con anticuerpo policlonal (conejo) (Timoglobulina). |
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Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
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anticuerpo policlonal Timoglobulina |
antagonistas de receptor IL-2 |
Diferencia (IC 95%) |
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Mortalidad |
RR 1,03 (0,37 a 2,85) — 2 ensayos en una revisión sistemática [14]. |
29 |
30 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕◯◯ 1,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría tener poco impacto en mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Pérdida del injerto |
RR 1,13 (0,51 a 2,50) — 2 ensayos en una revisión sistemática [14] |
91 |
103 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕◯◯ 1 ,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría aumentar el riesgo de pérdida del injerto, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Rechazo agudo |
RR 1,04 (0,60 a 1,80) — 3 ensayos en una revisión sistemática [14] |
196 |
204 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕ ◯◯1,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría aumentar el riesgo de rechazo agudo, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Cáncer |
RR 0,21 (0,02 a 1,74) — 1 ensayos en una revisión sistemática [14] |
21 |
4 |
Diferencia: |
Muy baja ⊕◯◯◯ 1,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría disminuir el riesgo de cáncer. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Infección por CMV |
RR 2,24 (1,14 a 4,38) — 2 ensayos en una revisión sistemática [14] |
216 |
483 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕◯◯ 1,2,4
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría aumentar el riesgo de infección por CMV, pero la certeza de la evidencia es baja. |
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Infecciones severas |
El desenlace infecciones severas no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Función renal |
— 1 ensayo en una revisión sistemática [14] |
49,3 |
50,9 |
DM: 1,6 más |
Muy Baja ⊕◯◯◯ 1,2,5
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría asociarse a una mejor función renal. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95% // RR: Riesgo relativo // DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo SIN antagonistas del receptor de IL-2 está basado en el riesgo del grupo control en los estudios en el metanálisis sin estratificar por riesgo. El riesgo CON antagonistas del receptor de IL-2 (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza). En el desenlace continuo, el promedio CON antagonistas del receptor de IL-2 está basado en el promedio del grupo control del ensayo con más peso. El promedio del grupo CON antagonistas del receptor de IL-2 (y su intervalo de confianza) está calculado a partir de la diferencia de medias (y su intervalo de confianza)
**Definición de rechazo agudo basado en sospecha clínica y biopsia.
***El efecto relativo en los desenlaces mortalidad, pérdida de injerto, rechazo agudo, cáncer, infección por citomegalovirus está basado en un metanálisis en el grupo específico (bajo riesgo de rechazo). En cambio los desenlaces infecciones graves, función renal (ml/min) estàn basados en un metanálisis sin especificar por riesgo de rechazo.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en la mayoría de los ensayos no está clara la generación de secuencia de aleatorización ni ocultamiento de ésta.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto ya que un año es un seguimiento muy corto para incidencia de cáncer.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia, ya que diferentes ensayos llegaron a diferentes conclusiones (I2=59).
5 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto, ya que viene de una estimación de efecto de una población más amplia (no estratificada por riesgo). Además en el desenlace de función renal se disminuyó un nivel de certeza adicional ya que es un desenlace sustituto.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
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Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grande | Moderado | Pequeño | Trivial | Varía | No lo sé |
|---|
Varía: El equipo elaborador de la Guía consideró que existen componentes que pueden afectar de distinta manera los efectos deseables de «realizar la inducción con anticuerpo policlonal (timoglobulina) » en comparación a realizar inducción con antagonistas de receptor IL-2”
Consideraciones adicionales
El panel de expertos informa que en este caso el efecto indeseable de la interleukina también varía dependiendo de las características de las personas.
Además, la evidencia presentada respecto a cáncer es un seguimiento muy corto (1 año), por lo que el seguimiento a posterior podría aumentar el riesgo de cáncer al usar timoglobulina.
Evidencia de investigación
Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)
|
Inducción con antagonistas de receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal (timoglobulina) para trasplante renal. |
||||||
|
Pacientes |
Personas con trasplante renal de alto riesgo inmunológico o PRA>20%. |
|||||
|
Intervención |
Inducción con antagonistas de receptor IL-2. |
|||||
|
Comparación |
Inducción con anticuerpo policlonal (conejo) (Timoglobulina). |
|||||
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) — Estudios/ pacientes |
Efecto absoluto estimado* |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
||
|
anticuerpo policlonal Timoglobulina |
antagonistas de receptor IL-2 |
Diferencia (IC 95%) |
||||
|
Mortalidad |
RR 1,03 (0,37 a 2,85) — 2 ensayos en una revisión sistemática [14]. |
29 |
30 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕◯◯ 1,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría tener poco impacto en mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Pérdida del injerto |
RR 1,13 (0,51 a 2,50) — 2 ensayos en una revisión sistemática [14] |
91 |
103 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕◯◯ 1 ,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría aumentar el riesgo de pérdida del injerto, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Rechazo agudo |
RR 1,04 (0,60 a 1,80) — 3 ensayos en una revisión sistemática [14] |
196 |
204 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕ ◯◯1,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría aumentar el riesgo de rechazo agudo, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Cáncer |
RR 0,21 (0,02 a 1,74) — 1 ensayos en una revisión sistemática [14] |
21 |
4 |
Diferencia: |
Muy baja ⊕◯◯◯ 1,2
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría disminuir el riesgo de cáncer. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
|
Infección por CMV |
RR 2,24 (1,14 a 4,38) — 2 ensayos en una revisión sistemática [14] |
216 |
483 |
Diferencia: |
Baja ⊕⊕◯◯ 1,2,4
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría aumentar el riesgo de infección por CMV, pero la certeza de la evidencia es baja. |
|
Infecciones severas |
El desenlace infecciones severas no fue medido o reportado. |
— |
— |
|||
|
Función renal |
— 1 ensayo en una revisión sistemática [14] |
49,3 |
50,9 |
DM: 1,6 más |
Muy Baja ⊕◯◯◯ 1,2,5
|
Inducción con antagonistas del receptor IL-2 comparado con anticuerpo policlonal timoglobulina podría asociarse a una mejor función renal. Sin embargo, existe considerable incertidumbre dado que la certeza de la evidencia es muy baja. |
IC 95%: Intervalo de confianza del 95% // RR: Riesgo relativo // DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo SIN antagonistas del receptor de IL-2 está basado en el riesgo del grupo control en los estudios en el metanálisis sin estratificar por riesgo. El riesgo CON antagonistas del receptor de IL-2 (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza). En el desenlace continuo, el promedio CON antagonistas del receptor de IL-2 está basado en el promedio del grupo control del ensayo con más peso. El promedio del grupo CON antagonistas del receptor de IL-2 (y su intervalo de confianza) está calculado a partir de la diferencia de medias (y su intervalo de confianza)
**Definición de rechazo agudo basado en sospecha clínica y biopsia.
***El efecto relativo en los desenlaces mortalidad, pérdida de injerto, rechazo agudo, cáncer, infección por citomegalovirus está basado en un metanálisis en el grupo específico (bajo riesgo de rechazo). En cambio los desenlaces infecciones graves, función renal (ml/min) estàn basados en un metanálisis sin especificar por riesgo de rechazo.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en la mayoría de los ensayos no está clara la generación de secuencia de aleatorización ni ocultamiento de ésta.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto ya que un año es un seguimiento muy corto para incidencia de cáncer.
4 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia, ya que diferentes ensayos llegaron a diferentes conclusiones (I2=59).
5 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto, ya que viene de una estimación de efecto de una población más amplia (no estratificada por riesgo). Además en el desenlace de función renal se disminuyó un nivel de certeza adicional ya que es un desenlace sustituto.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2018.
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Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluido |
|---|
Baja: Existe cierta incertidumbre respecto del efecto de «realizar la inducción con anticuerpo policlonal (timoglobulina)» en comparación a «realizar inducción con antagonistas de receptor IL-2».
Evidencia de investigación
|
Desenlaces |
Importancia |
Certainty of the evidence |
|
Mortalidad – at 1 year |
CRÍTICO |
⨁⨁◯◯ |
|
Rechazo agudo – at 1 year |
CRÍTICO |
⨁⨁◯◯ |
|
Incidencia de cáncer – at 1 year |
CRÍTICO |
⨁◯◯◯ |
|
Infección por CMV – at 1 year |
CRÍTICO |
⨁⨁◯◯ |
|
Función renal – at 1 year |
CRÍTICO |
⨁◯◯◯ |
|
Pérdida de injerto |
CRÍTICO |
⨁⨁◯◯ |
a. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en la mayoría de los ensayos no está clara la generación de secuencia de aleatorización ni ocultamiento de ésta.
b. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
c. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto ya que un año es un seguimiento muy corto para incidencia de cáncer.
d. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por inconsistencia, ya que diferentes ensayos llegaron a diferentes conclusiones (I2=59).
e. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por indirecto, ya que viene de una estimación de efecto de una población más amplia (no estratificada por riesgo). Además en el desenlace de función renal se disminuyó un nivel de certeza adicional ya que es un desenlace sustituto.
| Incertidumbre o variabilidad importantes | Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
Incertidumbre o variabilidad importantes: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el equipo elaborador de la Guía consideró que existe incertidumbre o variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona correctamente informada de los efectos deseables e indeseables de «realizar la inducción con anticuerpo policlonal (timoglobulina)» versus «realizar inducción con antagonistas de receptor IL-2».
Consideraciones Adicionales
El panel de expertos consideró que este estudio no responde la pregunta debido a que el periodo de inducción es muy corto e intrahospitalario.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de valores y preferencias de los pacientes
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Varía: El equipo elaborador de la Guía consideró que existen componentes que pueden afectar de distinta manera el balance entre efectos deseables e indeseables.
Consideraciones Adicionales
El panel de expertos considera que los efectos varían dependiendo de las características de cada persona.
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros despreciables | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos y ahorros despreciables: El equipo elaborador de la Guía consideró que al «usar inducción con Antagonistas de recepetor IL-2» los costos y ahorros son despreciables si se compara con los costos de «usar inducción con anticuerpo policlonal (timoglobulina)», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.
Evidencia de investigación
A continuación se muestran los precios referenciales de las prestaciones sanitarias de realizar inducción con Antagonistas de receptor IL-2 y usar Anticuerpo Policlonal (conejo) (Timoglobulina) como tratamiento de inducción en personas con trasplante renal de alto riesgo inmunológico o PRA>20%, de modo que el equipo elaborador de la Guía se pudiese pronunciar al respecto y no debe ser utilizado para otros fines.
Tabla N° 1 Precios referenciales
|
Ítem |
Usar un Antagonistas de receptor IL-2 como tratamiento de inducción |
Anticuerpo Policlonal (conejo) (Timoglobulina) como tratamiento de inducción |
|
Basiliximab (Frasco ampolla 20 mg liofilizado+ ampolla de 5 ml solvente)1. Tratamiento: día cero del trasplante y día 4 |
Día 0 y día 4 $ 1.174.720 cada unidad x 2 veces= $2.349.4411 |
—– |
|
TIMOGLOBULINA (ATG) ampollas de 25mg liofilizado *Dosis: 1-3mg/kg (dosis máxima 6mg/kg). |
—– |
Para una persona de 70 kg/peso Cada ampolla contiene 25mg Indicación: 3mg por 2 días aprox 8 ampollas por día Se requieren aprox 17 ampollas para alcanzar dosis máxima de 6mg/peso
$164.083 cada ampolla de 25 mg x 17 Ampollas $2.789.4111
|
|
Total |
$2.349.4411 |
$ 2.789.4111 |
• Información obtenida de canasta GES
El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de la(s) prestación (es) sanitaria(s), dependerá del tipo de seguro de cada paciente.
Referencias:
1.Mercado público. Precio más IVA.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluido |
|---|
Probablemente Favorece la comparación: Considerando que la intervención es » de realizar inducción con Antagonistas de receptor IL-2″ y la comparación es «usar inducción con anticuerpo policlonal (timoglobulina)», el equipo elaborador de la Guía opinó que claramente la alternativa más costo-efectiva es «usar con anticuerpo policlonal (timoglobulina)».
Consideraciones Adicionales
|
Autor |
Cremaschi (2017) (1) |
|
País, moneda |
Alemania, euros. |
|
Población |
Pacientes adultos con trasplante de riñón (deceased donor high risk) PRA > 20% |
|
Comparación |
Timoglobulina (de conejo) versus Basiliximab. |
|
Perspectiva |
Sistema de salud alemán |
|
Horizonte temporal |
10 año |
|
Costo del tratamiento |
Se proyecta un ahorro acumulado a los 10 años de €4.259 en favor de timoglobulina al compararse con basiliximab |
|
RCEI |
Timoglobulina resultaría ser dominante en términos de costo efectividad en relación a basiliximab |
|
Análisis de sensibilidad |
No realizado. |
|
Financiamiento |
Financiado por SANOFI. |
|
Umbral de pago del país |
No reportado. |
|
Conclusiones del estudio |
Timoglobulina provee un modesto incremento en QALYs y un menor costo en el largo plazo al compararse con basiliximab en pacientes trasplantados de riñón de alto riesgo. |
|
Autor |
Gharibi (2017) (2) |
|
País, moneda |
Estados Unidos, US |
|
Población |
Pacientes con trasplante de riñón. Pacientes de alto riesgo (PRA > 20%). (age>60 years, panel reactive antibody>20%, African American race, Kidney Donor Profile Index>50%, cold ischemia time>24 hours) |
|
Comparación |
IL2-RA r-ATG |
|
Perspectiva |
Tercer pagador |
|
Horizonte temporal |
3 años. |
|
Costo del tratamiento |
IL2-RA tiene un costo de US$ 154.268 y timoglobulina de US$ 157.567 |
|
RCEI |
EL RCEI es de US$ 54.983 por año de vida después de trasplante (0.06 años más) al comparar r-ATG versus IL2-RA. |
|
Análisis de sensibilidad |
Los resultados resultan ser sensibles a las estimaciones de sobrevida post trasplante. |
|
Financiamiento |
Autores declaran conflictos de interés con Novartis, Immucor y Alexion. |
|
Umbral de pago del país |
No reportado |
|
Conclusiones del estudio |
Autores se inclinan por r-ATG, sin embargo, en grupo específico analizado es dudoso si intervención resulta ser costo efectiva. |
1. Cremaschi L, von Versen R, Benzing T, Wiesener M, Zink N, Milkovich G, et al. Induction therapy with rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab after kidney transplantation: a health economic analysis from a German perspective. Transpl Int. Wiley Online Library; 2017;30(10):1011–9.
2. Gharibi Z, Ayvaci MUS, Hahsler M, Giacoma T, Gaston RS, Tanriover B. Cost-Effectiveness of Antibody-Based Induction Therapy in Deceased Donor Kidney Transplantation in the United States. Transplantation. NIH Public Access; 2017;101(6):1234–41.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de costo-efectividad y de costos
| Reducido | Probablemente reducido | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentado | Aumentado | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente reducida: El equipo elaborador de la Guía consideró que la equidad en salud se probablemente se reduciría si se recomendase «usar inducción con Antagonistas de receptor IL-2», dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente no: El equipo elaborador de la Guía consideró que «usar inducción con Antagonistas de receptor IL-2″probablemente no es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que «usar inducción con Antagonistas de receptor IL-2» SÍ es factible implementar, contemplando la capacidad de la red asistencial, los recursos humanos disponibles a nivel país, recursos financieros, etc.