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Problema de Salud AUGE N°75

Tratamiento de personas de 15 años y más con Trastorno Bipolar

Juicio del Panel y Evidencia

En personas con depresión bipolar mixta, el Ministerio de Salud RECOMIENDA usar antipsicóticos atípicos como monoterapia por sobre no usar.
Comentarios del panel:
► La recomendación se refiere al tratamiento de la fase aguda.

El Panel de Expertos analizó y debatió cada uno de las preguntas de la “Tabla de la evidencia a la decisión”, considerando tanto la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes. Una vez consensuada la postura del panel respecto a las preguntas, emitieron un juicio seleccionando la opción de respuesta que mejor representaba la opinión del conjunto (destacada con color). Finalmente cuando el panel emitió su juicio sobre todas las preguntas, se emitió la recomendación.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Moderados: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos deseables de «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» en comparación a «no usar» son moderados, considerando la evidencia y experiencia clínica del equipo.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

antipsicóticos atípicos como monoterapia en personas con depresión bipolar mixta

Pacientes

Personas con depresión bipolar mixta. 

Intervención

Antipsicóticos atípicos como monoterapia.

Comparación

No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

Antipsicóticos atípicos

CON

Antipsicóticos atípicos

Diferencia

(IC 95%)

Síntomas maníacos**

4 ensayos/

818 pacientes

 [2,4-6]

4,90

puntos menos

 7,48

puntos menos

DM: 2,58 menos

 (3,41 a 1,76 menos)

⊕⊕⊕1,2

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente disminuye los síntomas maníacos.

Síntomas depresivos

 Escala MADRS***

2 ensayos/

281 pacientes

 [6,7]

13 

puntos menos

20,49

puntos menos

DM: 7,49 menos 

(7,76 a 7,22 menos)

⊕⊕⊕1,2

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente disminuye los síntomas depresivos.

Síntomas depresivos. Escala HAD-21***

2 ensayos/

249 pacientes

 [2,4]

4,45 

puntos menos

5,81

puntos menos

DM: 1,36 menos

 (4,72 menos a 2,01 más)

⊕⊕◯◯1,2,3

Baja

El uso de antipsicóticos atípicos podría disminuir los síntomas depresivos, pero la certeza de la evidencia es baja.

Remisión de los síntomas

****

RR: 1,91

(1,49 a 2,44)

3 ensayos/

639 pacientes

 [5,6,7]

230 

por 1000

439 

por 1000

Diferencia: 209 más

(113 a 331 más)

⊕⊕⊕1

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente aumenta la remisión de los síntomas.

Efectos adversos

*****

RR: 1,15

(1,02 a 1,30)

2 ensayos/

567 pacientes

 [5,6]

526 

por 1000

605 

por 1000

Diferencia: 79 más

(11 a 158 más)

⊕⊕⊕1

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente aumenta los eventos adversos.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95% // RR: Riesgo relativo // DM: Diferencia de media.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo SIN antipsicóticos atípicos está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON antipsicóticos atípicos (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
**Síntomas maníacos fueron medidos según el Young Mania Rating Scale (YMRS). Esta es una escala de 11 ítems destinada a la medición continua de la intensidad de los síntomas maníacos. Esta puntuación total oscila entre 0 y 60 puntos. En general se acepta que una puntuación: menor o igual a 6 es compatible con eutimia: entre 7 y 20 es compatible con episodio mixto; mayor de 20 es compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad del cuadro maníaco. La escala Hamilton 21-item depression scale está diseñado para evaluar la severidad de la depresión en pacientes. Cada ítem tiene entre tres y cinco posibles respuestas, con una puntuación de 0-2 o de 0-4 respectivamente. La puntuación total va de 0 a 52.
***Síntomas depresivos fueron medidos según el Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) y Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria 21.
**** La tasa de remisión del trastorno bipolar fue establecida de acuerdo a una puntuación total de YMRS ≤12 y la puntuación total de HAMD ≤7.
*****Los eventos adversos incluyó cualquier evento adverso observado por el investigador o informado espontáneamente por el paciente durante el período de tratamiento.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en varios estudios no está clara la generación de la secuencia aleatoria y el ocultamiento de esta.
2 Se decidió no disminuir certeza de evidencia por inconsistencia ya que si bien existe una elevada inconsistencia estadística (I2 de 94%), las decisiones en cada estudio conservan el mismo sentido.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Enero, 2019.

Referencias

1. Tohen M, McIntyre RS, Kanba S, Fujikoshi S, Katagiri H. Efficacy of olanzapine in the treatment of bipolar mania with mixed features defined by DSM-5. Journal of affective disorders. 2014;168:136-41.
2. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG, Sanger T, Risser R, Zhang F, Toma V, Francis J, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzipine HGGW Study Group. Archives of general psychiatry. 2000;57(9):841-9.
3. Katagiri H, Takita Y, Tohen M, Higuchi T, Kanba S, Takahashi M. Efficacy and safety of olanzapine in the treatment of Japanese patients with bipolar I disorder in a current manic or mixed episode: a randomized, double-blind, placebo- and haloperidol-controlled study. Journal of affective disorders. 2012;136(3):476-84.
4. Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, Tollefson GD, Chengappa KN, Daniel DG, Petty F, Centorrino F, Wang R, Grundy SL, Greaney MG, Jacobs TG, David SR, Toma V. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Olanzapine HGEH Study Group. The American journal of psychiatry. 1999;156(5):702-9.
5. Azorin JM, Sapin C, Weiller E. Effect of asenapine on manic and depressive symptoms in bipolar I patients with mixed episodes: results from post hoc analyses. J Affect Disord. 2013 Feb 15;145(1):62-9. doi: 10.1016/j.jad.2012.07.013.
6. Suppes T, Silva R, Cucchiaro J, Mao Y, Targum S, Streicher C, Pikalov A, Loebel A. Lurasidone for the Treatment of Major Depressive Disorder With Mixed Features: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry. 2016 Apr 1;173(4):400-7. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15060770
7. Patkar A, Gilmer W, Pae CU, Vöhringer PA, Ziffra M, Pirok E, Mulligan M, Filkowski MM, Whitham EA, Holtzman NS, Thommi SB, Logvinenko T, Loebel A, Masand P, Ghaemi SN. A 6 week randomized double-blind placebo-controlled trial of ziprasidone for the acute depressive mixed state. PLoS One. 2012;7(4):e34757. doi: 10.1371/journal.pone.0034757.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: El equipo elaborador de la Guía estimó que los efectos indeseables de «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» en comparación a «no usar» son pequeños, considerando la evidencia, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud.
El equipo destaca que la evidencia presentada se centra principalmente en los efectos adversos en fase aguda (6 semanas), por lo que no es posible estimar eventuales efectos adversos en el uso prolongado.

Evidencia de investigación

Tabla de Resumen de Resultados (Summary of Findings)

antipsicóticos atípicos como monoterapia en personas con depresión bipolar mixta

Pacientes

Personas con depresión bipolar mixta. 

Intervención

Antipsicóticos atípicos como monoterapia.

Comparación

No usar.

Desenlaces

Efecto relativo

(IC 95%)

Estudios/

pacientes

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

SIN

Antipsicóticos atípicos

CON

Antipsicóticos atípicos

Diferencia

(IC 95%)

Síntomas maníacos**

4 ensayos/

818 pacientes

 [2,4-6]

4,90

puntos menos

 7,48

puntos menos

DM: 2,58 menos

 (3,41 a 1,76 menos)

⊕⊕⊕1,2

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente disminuye los síntomas maníacos.

Síntomas depresivos

 Escala MADRS***

2 ensayos/

281 pacientes

 [6,7]

13 

puntos menos

20,49

puntos menos

DM: 7,49 menos 

(7,76 a 7,22 menos)

⊕⊕⊕1,2

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente disminuye los síntomas depresivos.

Síntomas depresivos. Escala HAD-21***

2 ensayos/

249 pacientes

 [2,4]

4,45 

puntos menos

5,81

puntos menos

DM: 1,36 menos

 (4,72 menos a 2,01 más)

⊕⊕◯◯1,2,3

Baja

El uso de antipsicóticos atípicos podría disminuir los síntomas depresivos, pero la certeza de la evidencia es baja.

Remisión de los síntomas

****

RR: 1,91

(1,49 a 2,44)

3 ensayos/

639 pacientes

 [5,6,7]

230 

por 1000

439 

por 1000

Diferencia: 209 más

(113 a 331 más)

⊕⊕⊕1

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente aumenta la remisión de los síntomas.

Efectos adversos

*****

RR: 1,15

(1,02 a 1,30)

2 ensayos/

567 pacientes

 [5,6]

526 

por 1000

605 

por 1000

Diferencia: 79 más

(11 a 158 más)

⊕⊕⊕1

Moderada

El uso de antipsicóticos atípicos probablemente aumenta los eventos adversos.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95% // RR: Riesgo relativo // DM: Diferencia de media.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
* El riesgo SIN antipsicóticos atípicos está basado en el riesgo del grupo control en los estudios. El riesgo CON antipsicóticos atípicos (y su intervalo de confianza) está calculado a partir del efecto relativo (y su intervalo de confianza).
**Síntomas maníacos fueron medidos según el Young Mania Rating Scale (YMRS). Esta es una escala de 11 ítems destinada a la medición continua de la intensidad de los síntomas maníacos. Esta puntuación total oscila entre 0 y 60 puntos. En general se acepta que una puntuación: menor o igual a 6 es compatible con eutimia: entre 7 y 20 es compatible con episodio mixto; mayor de 20 es compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad del cuadro maníaco. La escala Hamilton 21-item depression scale está diseñado para evaluar la severidad de la depresión en pacientes. Cada ítem tiene entre tres y cinco posibles respuestas, con una puntuación de 0-2 o de 0-4 respectivamente. La puntuación total va de 0 a 52.
***Síntomas depresivos fueron medidos según el Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) y Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria 21.
**** La tasa de remisión del trastorno bipolar fue establecida de acuerdo a una puntuación total de YMRS ≤12 y la puntuación total de HAMD ≤7.
*****Los eventos adversos incluyó cualquier evento adverso observado por el investigador o informado espontáneamente por el paciente durante el período de tratamiento.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en varios estudios no está clara la generación de la secuencia aleatoria y el ocultamiento de esta.
2 Se decidió no disminuir certeza de evidencia por inconsistencia ya que si bien existe una elevada inconsistencia estadística (I2 de 94%), las decisiones en cada estudio conservan el mismo sentido.
3 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.
Fecha de elaboración de la tabla: Enero, 2019.

Referencias

1. Tohen M, McIntyre RS, Kanba S, Fujikoshi S, Katagiri H. Efficacy of olanzapine in the treatment of bipolar mania with mixed features defined by DSM-5. Journal of affective disorders. 2014;168:136-41.
2. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG, Sanger T, Risser R, Zhang F, Toma V, Francis J, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzipine HGGW Study Group. Archives of general psychiatry. 2000;57(9):841-9.
3. Katagiri H, Takita Y, Tohen M, Higuchi T, Kanba S, Takahashi M. Efficacy and safety of olanzapine in the treatment of Japanese patients with bipolar I disorder in a current manic or mixed episode: a randomized, double-blind, placebo- and haloperidol-controlled study. Journal of affective disorders. 2012;136(3):476-84.
4. Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, Tollefson GD, Chengappa KN, Daniel DG, Petty F, Centorrino F, Wang R, Grundy SL, Greaney MG, Jacobs TG, David SR, Toma V. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Olanzapine HGEH Study Group. The American journal of psychiatry. 1999;156(5):702-9.
5. Azorin JM, Sapin C, Weiller E. Effect of asenapine on manic and depressive symptoms in bipolar I patients with mixed episodes: results from post hoc analyses. J Affect Disord. 2013 Feb 15;145(1):62-9. doi: 10.1016/j.jad.2012.07.013.
6. Suppes T, Silva R, Cucchiaro J, Mao Y, Targum S, Streicher C, Pikalov A, Loebel A. Lurasidone for the Treatment of Major Depressive Disorder With Mixed Features: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry. 2016 Apr 1;173(4):400-7. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15060770
7. Patkar A, Gilmer W, Pae CU, Vöhringer PA, Ziffra M, Pirok E, Mulligan M, Filkowski MM, Whitham EA, Holtzman NS, Thommi SB, Logvinenko T, Loebel A, Masand P, Ghaemi SN. A 6 week randomized double-blind placebo-controlled trial of ziprasidone for the acute depressive mixed state. PLoS One. 2012;7(4):e34757. doi: 10.1371/journal.pone.0034757.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Moderada: Existe confianza respecto del efecto de «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» en comparación a «no usar».
La certeza general de la evidencia se estableció en función de la certeza de la evidencian de los desenlaces considerados críticos para los pacientes, es decir: síntomas maniacos, síntomas depresivos- Escala MADRS, remisión de los síntomas y efectos adversos.

Evidencia de investigación

Desenlaces

Importancia

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Síntomas maníacos**

Importante

⊕⊕⊕1,2

Moderada

Síntomas depresivos
Escala MADRS
***

Crítica

⊕⊕⊕1,2

Moderada

Síntomas depresivos. Escala HAD-21***

Importante

⊕⊕◯◯1,2,3

Baja

Remisión de los síntomas

****

Crítica

⊕⊕⊕1

Moderada

Efectos adversos

*****

Crítica

⊕⊕⊕1

Moderada

1. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por riesgo de sesgo, ya que en varios estudios no está clara la generación de la secuencia aleatoria y el ocultamiento de esta.
2. Se decidió no disminuir certeza de evidencia por inconsistencia ya que si bien existe una elevada inconsistencia estadística (I2 de 94%), las decisiones en cada estudio conservan el mismo sentido.
3. Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que cada extremo del intervalo de confianza conlleva una decisión diferente.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Incertidumbre o variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes: En función de la evidencia de investigación, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de las personas con la condición o problema de salud, el equipo elaborador de la Guía consideró que probablemente no hay incertidumbre o ni variabilidad importante respecto a lo que escogería una persona informada de los efectos deseables e indeseables de «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» y «no usar». La mayoría de las personas escogerían usar antipsicóticos atípicos como monoterapia.
En caso de optar por ziprasidona como monoterapia, podría existir ciertas barreras en términos de costos y además en términos de administración (implica asegurar un consumo mínimo de proteínas).

Evidencia de investigación

Se identificó un estudio finlandés (1) que evaluó la adherencia y causas de interrupción del tratamiento en una cohorte prospectiva donde participaron pacientes psiquiátricos y ambulatorios con trastorno bipolar.
Durante un período de 18 meses, una cuarta parte de los pacientes que usan estabilizadores del ánimo (23,5%) o antipsicóticos atípicos (25,7%) descontinuaron al menos una fase de tratamiento de forma autónoma. Las interrupciones autónomas de estos tratamientos tuvieron lugar principalmente en la depresión (41,5%) o la eutimia (35,4%), rara vez durante los otros estados.
Las principales razones que los pacientes atribuyeron a la falta de adherencia fueron los efectos secundarios, la falta de motivación y la actitud negativa. A pesar de las marcadas diferencias farmacológicas entre los estabilizadores del estado de ánimo, los antipsicóticos y los antidepresivos, no surgieron grandes diferencias en cuanto a las razones para su suspensión.

Referencias

1. Arvilommi P, Suominen K, Mantere O, Leppämäki S, Valtonen H, Isometsä E. Predictors of adherence to psychopharmacological and psychosocial treatment in bipolar I or II disorders – an 18-month prospective study. J Affect Disord [Internet]. 2014 Feb [cited 2018 Nov 26];155:110–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24262639

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Favorece la intervención: Considerando que la intervención es «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» y la comparación es «no usar», el equipo elaborador de la Guía opinó que el balance entre efectos deseables e indeseables claramente favorece «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia».
Lo anterior considerando que el equipo con certeza de la evidencia moderada estimó que usar antipsicóticos atípicos como monoterapia tenía efectos deseables moderados e efectos indeseables pequeños, y que además no que probalemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes en lo que escogerían los pacientes.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros despreciables Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros despreciables: El equipo elaborador de la Guía consideró que los costos y ahorros de «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» son despreciables si se compara con «no usar», en función de los antecedentes, experiencia clínica, conocimiento de gestión o experiencia de los pacientes.

Evidencia de investigación

Tabla: Precios Referenciales
El porcentaje de cobertura del seguro de salud sobre el precio de las prestaciones sanitarias, dependerá del tipo de seguro de cada paciente.

Fármacos

$ por compromido

Estabilizadores del ánimo antipsicóticos 

Risperidona 3 mg – cm1

$32,3

Quetiapina 100 mg – cm1

$62,3

Olanzapina 10 mg – cm1

$84,1

Clozapina 100 mg – cm 1

$180,0

Aripiprazol 15 mg – cm1

$229,1

Ziprasidona 40 mg -cm 2

$2.620,0

Referencias

1. Precio de compra por Establecimientos de Salud Públicos a través de plataforma Mercado Público, al 2018. Precio incluye IVA.
2. Precio de compra en Farmacia, al 2018, incluye IVA.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se encontraron estudios que respondieran la preguntan de interés.

Evidencia de investigación

No se realizó la búsqueda de estudios que abordaran la costo-efectividad de las intervenciones evaluadas ya que no son consideradas de alto costo (Anual $2.418.399 y Mensual $201.533), según lo establecido por el Ministerio de Salud en el “Decreto 80: Determinar umbral nacional de costo anual al que se refiere el artículo 6° de la Ley 20.850”.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la Guía consideró que probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud si se recomendase «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia», dado que la mayoría de los fármacos indicados se encuentran cubiertos por el Régimen de Garantías Explícitas de Salud, a excepción de uno.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la Guía consideró que «usar antipsicóticos atípicos como monoterapia» SÍ es factible implementar, contemplando que la mayoría de los fármacos indicados se encuentran cubiertos por el Régimen de Garantías Explícitas de Salud