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Guía de Práctica Clínica - Problema de Salud AUGE N°18

Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida VIH/SIDA - Pediátrico

ETD1-2019

En Recién nacidos con alto riesgo de transmisión vertical, el Ministerio de Salud SUGIERE usar biterapia con Zidobudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL), por sobre adicionar una tercera droga (3TC) (triterapia).

Comentarios del panel:
El panel considera que en aquellos RN hijos de madres con resistencia antirretroviral probable o comprobada con genotipificación, sería beneficioso adicionar la tercera droga (3TC).
Los siguientes factores confieren un alto riesgo de transmisión vertical:
– gestante con protocolo de transmisión vertical incompleto,
– carga viral detectable al momento del parto,
– con mala adherencia
– terapia antiretroviral de inicio de menos de 8 semanas antes del parto
– primoinfección durante la gestación (seroconversión)
– sospecha diagnóstica tardía (periparto)

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En RN hijos de madres VIH (+) con alto riesgo de transmisión vertical ¿Se debe “dar AZT + NVP o RAL” en comparación a “dar AZT + NVP o RAL + 3ra droga (3TC)”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Triviales: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clinica y de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» en comparación a «adicionar una tercera droga (3TC) (triterapia)» son triviales o no relevantes para las personas.

Consideraciones Adicionales

El panel considera que el régimen de 2 drogas es el adecuado en RN expuestos a alto riesgo de TV, sin embargo aquellos RN hijos de madres con resistencia antiretroviral probable o comprobada con genotipificación, podrían beneficiarse de adicionar la tercera droga (3TC)

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que evalúen la pregunta de interés.
Resumen narrativo:
● Un ensayo [1] que incluyó a recién nacidos con alto riesgo de adquirir VIH reportó que el riesgo de transmisión intraparto fue significativamente inferior en los recién nacidos que recibieron AZT + NVP (2,2%) y AZT + 3TC + nelfinavir (2,5%) comparado con el grupo que sólo recibió AZT (4,9%). Además, indicó que se registraron resistencias a inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTI) en 3 de los 53 recién nacidos que recibieron sólo AZT y en 6 de los 33 participantes que recibieron AZT + NVP. Finalmente, el riesgo de neutropenia fue más común en participantes que recibieron el régimen de 3 drogas en comparación con aquellos que recibieron un régimen de dos drogas o AZT como monoterapia (27,5% vs. 15%).
● La guía [2] además identificó tres estudios observacionales [9-11], pero indicó que debido a la heterogeneidad en la definición de profilaxis, dosis de nevirapina utilizada y las múltiples combinaciones de terapias antirretrovirales, no fue posible establecer la efectividad y seguridad de los regímenes profilácticos.

Referencias

1. World health organization WHO. Updated recommendations on first-line and second-line antiretroviral regimens and post-exposure prophylaxis and recommendations on early infant diagnosis of HIV: supplement to the 2016 consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection, 2018.
2. AIDSinfo. Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States, 2019.
3. Penta Child Health Research. PENTA HIV first and second line antiretroviral treatment guidelines 2019, 2019.
4. Nielsen-Saines K, Watts DH, Veloso VG, Bryson YJ, Joao EC, Pilotto JH, Gray G, Theron G, Santos B, Fonseca R, Kreitchmann R, Pinto J, Mussi-Pinhata MM, Ceriotto M, Machado D, Bethel J, Morgado MG, Dickover R, Camarca M, Mirochnick M, Siberry G, Grinsztejn B, Moreira RI, Bastos FI, Xu J, Moye J, Mofenson LM; NICHD HPTN 040/PACTG 1043 Protocol Team. Three postpartum antiretroviral regimens to prevent intrapartum HIV infection. N Engl J Med. 2012 Jun 21;366(25):2368-79.
5. Luzuriaga K, McManus M, Mofenson L, Britto P, Graham B, Sullivan JL; PACTG 356 Investigators. A trial of three antiretroviral regimens in HIV-1-infected children. N Engl J Med. 2004 Jun 10;350(24):2471-80.
6. Siegfried N, van der Merwe L, Brocklehurst P, Sint TT. Antiretrovirals for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;(7):CD003510.
7. Rimawi BH, Haddad L, Badell ML, Chakraborty R. Management of HIV Infection during Pregnancy in the United States: Updated Evidence-Based Recommendations and Future Potential Practices. Infect Dis Obstet Gynecol. 2016;2016:7594306.
8. Patterson K. Special considerations in the management of women with HIV including management of conception and pregnancy. InPractice. 2019.
9. Haile-Selassie H, Townsend C, Tookey P. Use of neonatal post-exposure prophylaxis for prevention of mother-to-child HIV transmission in the UK and Ireland, 2001-2008. HIV Med. 2011;12(7):422-427.
10. McKeegan K, Rutstein R, Lowenthal E. Postnatal infant HIV prophylaxis: a survey of U.S. practice. AIDS Patient Care STDS. 2011;25(1):1-4.
11. 20. Chiappini E, Galli L, Giaquinto C, et al. Use of combination neonatal prophylaxis for the prevention of mother-to-child transmission of HIV infection in European high-risk infants. AIDS. 2013;27(6):991-1000.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables «usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» en comparación a «adicionar una tercera droga (3TC) (triterapia)» es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Consideraciones Adicionales

El panel considera que el riesgo de mielotixicidad en los RN que reciben 3TC asociado a AZT estaría aumentado.

Evidencia de investigación

«No se identificaron estudios que evalúen la pregunta de interés.
Resumen narrativo:
● Un ensayo [1] que incluyó a recién nacidos con alto riesgo de adquirir VIH reportó que el riesgo de transmisión intraparto fue significativamente inferior en los recién nacidos que recibieron AZT + NVP (2,2%) y AZT + 3TC + nelfinavir (2,5%) comparado con el grupo que sólo recibió AZT (4,9%). Además, indicó que se registraron resistencias a inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTI) en 3 de los 53 recién nacidos que recibieron sólo AZT y en 6 de los 33 participantes que recibieron AZT + NVP. Finalmente, el riesgo de neutropenia fue más común en participantes que recibieron el régimen de 3 drogas en comparación con aquellos que recibieron un régimen de dos drogas o AZT como monoterapia (27,5% vs. 15%).
● La guía [2] además identificó tres estudios observacionales [9-11], pero indicó que debido a la heterogeneidad en la definición de profilaxis, dosis de nevirapina utilizada y las múltiples combinaciones de terapias antirretrovirales, no fue posible establecer la efectividad y seguridad de los regímenes profilácticos. »

Referencias

1. World health organization WHO. Updated recommendations on first-line and second-line antiretroviral regimens and post-exposure prophylaxis and recommendations on early infant diagnosis of HIV: supplement to the 2016 consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection, 2018.
2. AIDSinfo. Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States, 2019.
3. Penta Child Health Research. PENTA HIV first and second line antiretroviral treatment guidelines 2019, 2019.
4. Nielsen-Saines K, Watts DH, Veloso VG, Bryson YJ, Joao EC, Pilotto JH, Gray G, Theron G, Santos B, Fonseca R, Kreitchmann R, Pinto J, Mussi-Pinhata MM, Ceriotto M, Machado D, Bethel J, Morgado MG, Dickover R, Camarca M, Mirochnick M, Siberry G, Grinsztejn B, Moreira RI, Bastos FI, Xu J, Moye J, Mofenson LM; NICHD HPTN 040/PACTG 1043 Protocol Team. Three postpartum antiretroviral regimens to prevent intrapartum HIV infection. N Engl J Med. 2012 Jun 21;366(25):2368-79.
5. Luzuriaga K, McManus M, Mofenson L, Britto P, Graham B, Sullivan JL; PACTG 356 Investigators. A trial of three antiretroviral regimens in HIV-1-infected children. N Engl J Med. 2004 Jun 10;350(24):2471-80.
6. Siegfried N, van der Merwe L, Brocklehurst P, Sint TT. Antiretrovirals for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;(7):CD003510.
7. Rimawi BH, Haddad L, Badell ML, Chakraborty R. Management of HIV Infection during Pregnancy in the United States: Updated Evidence-Based Recommendations and Future Potential Practices. Infect Dis Obstet Gynecol. 2016;2016:7594306.
8. Patterson K. Special considerations in the management of women with HIV including management of conception and pregnancy. InPractice. 2019.
9. Haile-Selassie H, Townsend C, Tookey P. Use of neonatal post-exposure prophylaxis for prevention of mother-to-child HIV transmission in the UK and Ireland, 2001-2008. HIV Med. 2011;12(7):422-427.
10. McKeegan K, Rutstein R, Lowenthal E. Postnatal infant HIV prophylaxis: a survey of U.S. practice. AIDS Patient Care STDS. 2011;25(1):1-4.
11. 20. Chiappini E, Galli L, Giaquinto C, et al. Use of combination neonatal prophylaxis for the prevention of mother-to-child transmission of HIV infection in European high-risk infants. AIDS. 2013;27(6):991-1000.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)».

Consideraciones Adicionales

El panel desestima esta evidencia por no ser el subgrupo original

Evidencia de investigación

No se identificaron estudios que respondan la pregunta de manera directa en todas las estrategias de búsqueda realizadas.
Sin embargo, se pudo identificar un estudio publicado en 2000 (1), que analizó la opinión de 90 cuidadores de niños de 1,4 a 14 años de edad, infectados por el VIH, de una clínica en Massachusetts, quienes fueron entrevistados sobre sus experiencias con la administración de medicamentos para el tratamiento del VIH.
El 78% de los niños tomaba 3 o más medicamentos distintos al día, entre antiretrovirales y otros medicamentos.
Según los autores, la adhesión a los regímenes de medicamentos antirretrovirales, que frecuentemente incluyen tres o más medicamentos, presenta un desafío extraordinario para los pacientes y sus familias. Para los cuidadores de niños con infección por VIH, problemas como la mala salud de otros miembros de la familia, circunstancias sociales, la mecánica de administrar medicamentos a niños pequeños y problemas escolares para niños mayores dificultan aún más la adherencia.
Dentro de las intervenciones calificadas como «muy útiles» por la mayoría de los encuestados está la realización de modificaciones por parte de los fabricantes farmacéuticos (dosis fija) y facilitar el acceso a la comunicación con los proveedores de atención médica. mediante apoyo activo y consejos vía telefónica dedicados a la administración de medicamentos.
Referencias:
1-. Catherine Reddington, Joyce Cohen, Arlene Baldillo, Adherence to medication regimens among children with human immunodeficiency virus infection, Pediatr Infect Dis J, 2000;19:1148–53.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

Probablemente favorece la intervención: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «adicionar una tercera droga (3TC) (triterapia)».

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» y » adicionar una tercera droga (3TC) (triterapia)» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem

AZT +NVP

AZT +NVP +3TC

AZT +NVP

$ 295.200

 –

AZT +3TC+ NVP

 –

$ 905.400

Total 

$ 295.200

$ 905.400

Referencias
1. Mercado Público 2019

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Aumentada: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud aumentaría si se recomendase »usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» , dado que en la actualidad existe acceso a ella, pero es una intervención que habitualmente no se utiliza en poblaciones desaventajadas.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» sÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »usar biterapia con Zidovudina (AZT) más Nevirapina (NVP) o Raltegravir (RAL)» .

Consideraciones Adicionales

Actualmente RAL no presenta registro sanitario en formulaciones pediátricas