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Guía de Práctica Clínica - Problema de Salud AUGE N°18

Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida VIH/SIDA - Pediátrico

ETD8-2019

En niños y niñas mayores de 1año con VIH (+), el Ministerio de Salud SUGIERE usar como 3era droga inhibidores de proteasa (IP) por sobre usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Comentarios del panel:
El panel considera que en aquellos casos de paciente asintomático o poco sintomático (etapa N,A), sin inmunosupresión, podría usarse INNTR.

El problema ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad.

A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.

 1.- ¿El problema es una prioridad?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

El problema o condición de salud abordado en la pregunta ha sido definido como prioritario en el marco de las Garantías Explícitas en Salud (GES), régimen integral de salud que prioriza un grupo de patologías o problemas de salud, garantizando el acceso a tratamiento oportuno y de calidad. Además, particularmente, la pregunta » En Niños y niñas mayores de 1 año VIH (+) ¿Se debe “usar INNTR como 3ra droga” en comparación a “usar IP como 3ra droga”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia. Ver detalle en Informe de Priorización de Preguntas de Práctica Clínica.

 2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?
Trivial Pequeño Moderado Grande Varía No lo sé

Pequeños: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables «usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga» en comparación a «usar inhibidores de proteasa (IP) como tercera droga » es pequeña, aunque podría ser importante para algunas personas

Evidencia de investigación

INNTR COMPARADO CON IP COMO TERCERA DROGA PARA NIÑOS Y NIÑAS MAYORES DE 1 AÑO VIH (+).
Pacientes Niños y niñas mayores de 1 año VIH (+).
Intervención Usar INNTR como 3ra droga.
Comparación Usar IP como 3ra droga.

Desenlaces**

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

IP

CON
 INNTR

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

RR 3,13

(1,36 a 7,23)

634 pacientes / 3 ensayos [3-5]

22

por 1000

70

por 1000

Diferencia: 48 más

(8 a 139 más)

image1

Moderada

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) probablemente aumenta la mortalidad.

Progresión de la enfermedad***

No se encontró ningún ensayo evaluando progresión de la enfermedad. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta:

 

Tres ensayos [3-5] (356 pacientes) que evaluaron cambio porcentual en CD4 reportando un aumento de 1,18% en CD4 con la intervención (DM 1,18% más; IC 95% 0,5% menos a 2,86% más).

image1

Baja

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) podría tener poco impacto en progresión de la enfermedad, pero la certeza de la evidencia es baja.

Neurodesarrollo

El desenlace neurodesarrollo no fue medidos por los ensayos.

Resistencia

RR 1,27

(0,80 a 1,99)

77 pacientes / 2 ensayos [4-5]

480

por 100-

610

por 1000

Diferencia: 130 más

(96 menos a 475 más)

image1,2

Baja

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) podría aumentar la resistencia, pero la certeza de la evidencia es baja.

Efectos adversos totales****

RR 1,21
 (0,88 a 1,25)

506 pacientes/ 3 ensayos [3-5]

171 

por 1000

207 

por 1000

Diferencia: 36 más

(21 menos a 111 más)

image2,3

Moderada

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) probablemente aumenta el riesgo de efectos adversos  tales como erupción cutánea y anemia, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. //RR: Riesgo relativo.//DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos/promedio CON IP están basados en los riesgos/promedio del grupo control en los estudios. El riesgo/promedio CON INNTR (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo/diferencia de medias (y su margen de error).
** Seguimiento entre 24 y 96 semanas.
***Cambio de conteo CD4%.
**** Efectos adversos grado 1 a 4 según criterio NIAID, tales como erupción cutánea y anemia.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la evidencia incluye niños menores a un año. En el desenlace progresión, se decidió disminuir un nivel de certeza de evidencia adicional ya que está informado a través de un desenlace sustituto.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones diferentes.
3 Se decidió no disminuir certeza de evidencia pese a tratarse de evidencia indirecta (ya que la evidencia incluye a niños menores de un año), ya que los efectos adversos debieran ser propios de la intervención y no modificarse sustancialmente por el riesgo basal de la población.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019

Referencias

Penazzato M, Prendergast AJ, Muhe LM, Tindyebwa D, Abrams E. Optimisation of antiretroviral therapy in HIV‐infected children under 3 years of age. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;5(5):CD004772.
2. Penazzato M, Prendergast AJ, Muhe LM, Tindyebwa D, Abrams EJ. Optimization of antiretroviral therapy in HIV-infected children under 3 years of age: a systematic review. AIDS (London, England). 2014;28 Suppl 2(SUPPL. 2):S137-46.
3. PROMOTE. Achan, J, Kahuru, A, Ikilezi, G, Ruel, T, Clark, T, Charlebois, E, Rosenthal, P, Dorsey, G, Havlir, D, Kamya, M. Significant reduction in risk of malaria among HIV+ children receiving lopinavir/ritonavir-based ART compared to NNRTI-based ART, a randomized open-label trial. CROI. 2012.
4. Palumbo P, Lindsey JC, Hughes MD, Cotton MF, Bobat R, Meyers T, Bwakura-Dangarembizi M, Chi BH, Musoke P, Kamthunzi P, Schimana W, Purdue L, Eshleman SH, Abrams EJ, Millar L, Petzold E, Mofenson LM, Jean-Philippe P, Violari A. Antiretroviral treatment for children with peripartum nevirapine exposure. The New England journal of medicine. 2010;363(16):1510-20.
5. Violari A, Lindsey JC, Hughes MD, Mujuru HA, Barlow-Mosha L, Kamthunzi P, Chi BH, Cotton MF, Moultrie H, Khadse S, Schimana W, Bobat R, Purdue L, Eshleman SH, Abrams EJ, Millar L, Petzold E, Mofenson LM, Jean-Philippe P, Palumbo P. Nevirapine versus ritonavir-boosted lopinavir for HIV-infected children. The New England journal of medicine. 2012;366(25):2380-9.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?
Grande Moderado Pequeño Trivial Varía No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga» en comparación a «usar inhibidores de proteasa (IP) como tercera droga» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

Consideraciones Adicionales

El panel considera que aunque la evidencia muestra que INNTR podría aumentar la mortalidad, en su experiencia los casos de muertes pediátricas que han ocurrido no lo asocian a la elección del tipo de droga, sino que a la oportunidad del inicio tratamiento ARV (presencia infecciones oportunistas, comorbilidades hepaticas, renales, etc).
El panel considera que aunque los efectos adversos son poco frecuentes, cuando suceden pueden ser graves.

Evidencia de investigación

INNTR COMPARADO CON IP COMO TERCERA DROGA PARA NIÑOS Y NIÑAS MAYORES DE 1 AÑO VIH (+).
Pacientes Niños y niñas mayores de 1 año VIH (+).
Intervención Usar INNTR como 3ra droga.
Comparación Usar IP como 3ra droga.

Desenlaces**

Efecto relativo

(IC 95%)

Pacientes/ estudios

Efecto absoluto estimado*

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Mensajes clave en términos sencillos

CON 

IP

CON
 INNTR

Diferencia

(IC 95%)

Mortalidad

RR 3,13

(1,36 a 7,23)

634 pacientes / 3 ensayos [3-5]

22

por 1000

70

por 1000

Diferencia: 48 más

(8 a 139 más)

image1

Moderada

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) probablemente aumenta la mortalidad.

Progresión de la enfermedad***

No se encontró ningún ensayo evaluando progresión de la enfermedad. Sin embargo, se identificó evidencia indirecta:

 

Tres ensayos [3-5] (356 pacientes) que evaluaron cambio porcentual en CD4 reportando un aumento de 1,18% en CD4 con la intervención (DM 1,18% más; IC 95% 0,5% menos a 2,86% más).

image1

Baja

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) podría tener poco impacto en progresión de la enfermedad, pero la certeza de la evidencia es baja.

Neurodesarrollo

El desenlace neurodesarrollo no fue medidos por los ensayos.

Resistencia

RR 1,27

(0,80 a 1,99)

77 pacientes / 2 ensayos [4-5]

480

por 100-

610

por 1000

Diferencia: 130 más

(96 menos a 475 más)

image1,2

Baja

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) podría aumentar la resistencia, pero la certeza de la evidencia es baja.

Efectos adversos totales****

RR 1,21
 (0,88 a 1,25)

506 pacientes/ 3 ensayos [3-5]

171 

por 1000

207 

por 1000

Diferencia: 36 más

(21 menos a 111 más)

image2,3

Moderada

Usar INNTR comparado con IP como tercera droga en niños y niñas mayores de 1 año VIH(+) probablemente aumenta el riesgo de efectos adversos  tales como erupción cutánea y anemia, pero la certeza de la evidencia es baja.

IC 95%: Intervalo de confianza del 95%. //RR: Riesgo relativo.//DM: Diferencia de medias.
GRADE: Grados de evidencia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
*Los riesgos/promedio CON IP están basados en los riesgos/promedio del grupo control en los estudios. El riesgo/promedio CON INNTR (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo/diferencia de medias (y su margen de error).
** Seguimiento entre 24 y 96 semanas.
***Cambio de conteo CD4%.
**** Efectos adversos grado 1 a 4 según criterio NIAID, tales como erupción cutánea y anemia.
1 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por tratarse de evidencia indirecta, ya que la evidencia incluye niños menores a un año. En el desenlace progresión, se decidió disminuir un nivel de certeza de evidencia adicional ya que está informado a través de un desenlace sustituto.
2 Se disminuyó un nivel de certeza de evidencia por imprecisión, ya que a cada extremo del intervalo de confianza se tomarían decisiones diferentes.
3 Se decidió no disminuir certeza de evidencia pese a tratarse de evidencia indirecta (ya que la evidencia incluye a niños menores de un año), ya que los efectos adversos debieran ser propios de la intervención y no modificarse sustancialmente por el riesgo basal de la población.
Fecha de elaboración de la tabla: Octubre, 2019

Referencias

1. Penazzato M, Prendergast AJ, Muhe LM, Tindyebwa D, Abrams E. Optimisation of antiretroviral therapy in HIV‐infected children under 3 years of age. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;5(5):CD004772.
2. Penazzato M, Prendergast AJ, Muhe LM, Tindyebwa D, Abrams EJ. Optimization of antiretroviral therapy in HIV-infected children under 3 years of age: a systematic review. AIDS (London, England). 2014;28 Suppl 2(SUPPL. 2):S137-46.
3. PROMOTE. Achan, J, Kahuru, A, Ikilezi, G, Ruel, T, Clark, T, Charlebois, E, Rosenthal, P, Dorsey, G, Havlir, D, Kamya, M. Significant reduction in risk of malaria among HIV+ children receiving lopinavir/ritonavir-based ART compared to NNRTI-based ART, a randomized open-label trial. CROI. 2012.
4. Palumbo P, Lindsey JC, Hughes MD, Cotton MF, Bobat R, Meyers T, Bwakura-Dangarembizi M, Chi BH, Musoke P, Kamthunzi P, Schimana W, Purdue L, Eshleman SH, Abrams EJ, Millar L, Petzold E, Mofenson LM, Jean-Philippe P, Violari A. Antiretroviral treatment for children with peripartum nevirapine exposure. The New England journal of medicine. 2010;363(16):1510-20.
5. Violari A, Lindsey JC, Hughes MD, Mujuru HA, Barlow-Mosha L, Kamthunzi P, Chi BH, Cotton MF, Moultrie H, Khadse S, Schimana W, Bobat R, Purdue L, Eshleman SH, Abrams EJ, Millar L, Petzold E, Mofenson LM, Jean-Philippe P, Palumbo P. Nevirapine versus ritonavir-boosted lopinavir for HIV-infected children. The New England journal of medicine. 2012;366(25):2380-9.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?
Muy baja Baja Moderada Alta Ningún estudio incluido

Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.

 5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?
Variabilidad importantes Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga».

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía No lo sé

No favorece la intervención ni la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que ninguna de las alternativas es superior a la otra, pudiendo ofrecerse ambas.

 7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?
Costos extensos Costos moderados Costos y ahorros pequeños Ahorros moderados Ahorros extensos Varía No lo sé

Costos importantes: La diferencia del costo entre «usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga» y «usar inhibidores de proteasa (IP) como tercera droga» es superior a $4.502.112 al año. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar «usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga» traeria costos importantes para el sistema de salud.

Evidencia de investigación

Tabla N° 1 Precios referenciales

Ítem

usar INNTR

Usar IP

Nevirapina (200 mg x m2 dosis c/12)

$ 771.975

 –

Efavirenz (200 mg dosis día)

 –

Ritonavir (100 mg  dos veces al día)

 –

$ 1.828.614

Referencias
1. Mercado Público 2019

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

 8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?
Favorece la comparación Probablemente favorece la comparación No favorece la intervención ni la comparación Probablemente favorece la intervención Favorece la intervención Varía Ningún estudio incluido

Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.

 9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?
Reducido Probablemente reducido Probablemente ningún impacto Probablemente aumentado Aumentado Varía No lo sé

Probablemente reducida: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente se reduciría si se recomendase »usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga» , dado que identificó grupos o contextos que actualmente tiene barreras de acceso importantes, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.

 10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga» sÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

 11.- ¿Es factible implementar la intervención?
No Probablemente no Probablemente sí Varía No lo sé

Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »usar inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) como tercera droga» .