Recomendación uso de cloroquina o hidroxicloroquina en personas con COVID-19

1.- ¿El problema es una prioridad?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además, particularmente, la pregunta «En personas con diagnóstico o sospecha de COVID-19 ¿Se debe usar hidroxicloroquina en comparación a no usar?” fue priorizada por un panel de expertos idóneo convocado para su elaboración.

2.- ¿Qué tan significativos son los efectos deseables anticipados?

Trivial	Pequeño	Moderado	Grande	Varía	No lo sé

Triviales: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clinica y de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar hidroxicloroquina» en comparación a «no usar» son triviales o no relevantes para las personas.

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR HIDROXICLOROQUINA” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Población: Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención: Usar hidroxicloroquina
Comparación: No usar

Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON Hidroxicloroquina	SIN Hidroxicloroquina	Diferencia (IC 95%)
		CON Hidroxicloroquina	SIN Hidroxicloroquina	Diferencia (IC 95%)
Mortalidad (seguimiento de 28 días)	RR 1,07 (0,97 a 1,19) 2 estudios 5.040 personas	268 por 1000	250 por 1000	18 más (7 menos a 48 más)	⊕⊕⊕◯^a Moderada	El uso de hidroxicloroquina probablemente aumenta la mortalidad.
Estadía Hospitalaria	DM 0,1 (-1,37 a 1,57) 1 estudio 332 personas	0,1 días más (1,37 días menos a 1,57 días más)			⊕⊕◯◯^a,b Baja	El uso de hidroxicloroquina podría no tener impacto en el tiempo de estadía hospitalaria.
Negativización del virus (7-28 días)	RR 0,96 (0,87 a 1,05) 4 estudios 713 personas	699 por 1000	728 por 1000	29 menos (95 menos a 36 más)	⊕◯◯◯^a,b,c Muy Baja	El uso de hidroxicloroquina podría no favorecer la negativización de la PCR. Sin embargo existe considerable incertidumbre que este efeto sea real, dado que la certeza es muy baja.
Eventos adversos^e (seguimiento de 28 dÍas)	RR 1,18 (1,11 a 1,26) 7 estudios 5.673 personas	507 por 1000	430 por 1000	77 más (47 más a 112 más)	⊕⊕⊕◯^a,d Moderada	El uso de hidroxicloroquina probablemente aumenta los eventos adversos serios.

RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó un nivel de evidencia por riesgo de sesgo de los estudios incluidos, debido a falta de ciego de los pacientes, personas y evaluadores.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o perjudicial
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia por indirectness, dado que la persistencia de una PCR (+) para SARS-CoV-2 podría no tener un significado clínico ni impactar en los desenlaces importantes para las personas.
d. Si bien se observó heterogeneidad entre los resultados de los estudios (I2=93%), no se disminuyó la certeza de la evidencia dado que en todos los estudios se observó un aumento significativo de los eventos adversos
e. Se consideraron eventos adversos serios: arritmias, falla renal y síntomas digestivos.

Referencias

1. Horby, P., Mafham, M., Linsell, L., Bell, J., Staplin, N., Emberson, J., Wiselka, M., Ustianowski, A., Elmahi, E., Prudon, B., Whitehouse, A., Felton, T., Williams, J., Faccenda, J., Underwood, J., Baillie, K., Chappell, L., Faust, S., Jaki, Th., Landray, M. (2020). Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial medRxiv 2020.07.15.20151852; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852
2. Tang Wei, Cao Zhujun, Han Mingfeng, Wang Zhengyan, Chen Junwen, Sun Wenjin et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial BMJ 2020; 369 :m1849
3. Chen L, Zhang Z, Fu J, et al. Efficacy and safety of chloroquine or hydroxychloroquine in moderate type of COVID-19: a prospective open-label randomized controlled study. medRxiv; 2020. DOI: 10.1101/2020.06.19.20136093.
4. Sultan mehmood Kamran, Zill Humayun Mirza, Arshad Naseem, Farrukh Saeed, Rizwan Azam, Naqeeb Ullah, Wazir Ahmad, Salman Saleem, Clearing the fog: Is HCQ effective in reducing COVID-19 progression: A randomized controlled trial medRxiv 2020.07.30.20165365; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.30.20165365
5. Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa1009. doi:10.1093/cid/ciaa1009
6. Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv [Internet]. 2020 Jan 1;2020.03.22.20040758. Available from: http://medrxiv.org/content/early/2020/04/10/2020.03.22.20040758.abstract
7. Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with moderate COVID-19. 浙江大学学报（医学版）(Journal Zhejiang Univ Med Sci [Internet]. 2020;49(2):215–9.
8. Chen C-P, Lin Y-C, Chen T-C, Tseng T-Y, Wong H-L, Kuo C-Y, et al. A Multicenter, randomized, open-label, controlled trial to evaluate the efficacy and tolerability of hydroxychloroquine and a retrospective study in adult patients with mild to moderate Coronavirus disease 2019 (COVID-19). medRxiv [Internet]. 2020 Jan 1;2020.
9. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med [Internet]. 2020 Jul 23; Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2019014
10. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
12. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

3.- ¿Qué tan significativos son los efectos indeseables anticipados?

Grande	Moderado	Pequeño	Trivial	Varía	No lo sé

Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «usar hidroxicloroquina» en comparación a «no usar» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.

EN PERSONAS CON DIAGNÓSTICO DE COVID-19 ¿SE DEBE “USAR HIDROXICLOROQUINA” EN COMPARACIÓN A “NO USAR”?
Población: Personas con diagnóstico de COVID-19.
Intervención: Usar hidroxicloroquina
Comparación: No usar

Desenlaces	Efecto relativo (IC 95%)	Efecto absoluto estimado			Certeza de la evidencia (GRADE)	Mensajes clave en términos sencillos
		CON Hidroxicloroquina	SIN Hidroxicloroquina	Diferencia (IC 95%)
		CON Hidroxicloroquina	SIN Hidroxicloroquina	Diferencia (IC 95%)
Mortalidad (seguimiento de 28 días)	RR 1,07 (0,97 a 1,19) 2 estudios 5.040 personas	268 por 1000	250 por 1000	18 más (7 menos a 48 más)	⊕⊕⊕◯^a Moderada	El uso de hidroxicloroquina probablemente aumenta la mortalidad.
Estadía Hospitalaria	DM 0,1 (-1,37 a 1,57) 1 estudio 332 personas	0,1 días más (1,37 días menos a 1,57 días más)			⊕⊕◯◯^a,b Baja	El uso de hidroxicloroquina podría no tener impacto en el tiempo de estadía hospitalaria.
Negativización del virus (7-28 días)	RR 0,96 (0,87 a 1,05) 4 estudios 713 personas	699 por 1000	728 por 1000	29 menos (95 menos a 36 más)	⊕◯◯◯^a,b,c Muy Baja	El uso de hidroxicloroquina podría no favorecer la negativización de la PCR. Sin embargo existe considerable incertidumbre que este efeto sea real, dado que la certeza es muy baja.
Eventos adversos^e (seguimiento de 28 dÍas)	RR 1,18 (1,11 a 1,26) 7 estudios 5.673 personas	507 por 1000	430 por 1000	77 más (47 más a 112 más)	⊕⊕⊕◯^a,d Moderada	El uso de hidroxicloroquina probablemente aumenta los eventos adversos serios.

RR: Riesgo relativo.
DM: Diferencia de medias
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Se disminuyó un nivel de evidencia por riesgo de sesgo de los estudios incluidos, debido a falta de ciego de los pacientes, personas y evaluadores.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o perjudicial
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia por indirectness, dado que la persistencia de una PCR (+) para SARS-CoV-2 podría no tener un significado clínico ni impactar en los desenlaces importantes para las personas.
d. Si bien se observó heterogeneidad entre los resultados de los estudios (I2=93%), no se disminuyó la certeza de la evidencia dado que en todos los estudios se observó un aumento significativo de los eventos adversos
e. Se consideraron eventos adversos serios: arritmias, falla renal y síntomas digestivos.

Referencias

1. Horby, P., Mafham, M., Linsell, L., Bell, J., Staplin, N., Emberson, J., Wiselka, M., Ustianowski, A., Elmahi, E., Prudon, B., Whitehouse, A., Felton, T., Williams, J., Faccenda, J., Underwood, J., Baillie, K., Chappell, L., Faust, S., Jaki, Th., Landray, M. (2020). Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial medRxiv 2020.07.15.20151852; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852
2. Tang Wei, Cao Zhujun, Han Mingfeng, Wang Zhengyan, Chen Junwen, Sun Wenjin et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial BMJ 2020; 369 :m1849
3. Chen L, Zhang Z, Fu J, et al. Efficacy and safety of chloroquine or hydroxychloroquine in moderate type of COVID-19: a prospective open-label randomized controlled study. medRxiv; 2020. DOI: 10.1101/2020.06.19.20136093.
4. Sultan mehmood Kamran, Zill Humayun Mirza, Arshad Naseem, Farrukh Saeed, Rizwan Azam, Naqeeb Ullah, Wazir Ahmad, Salman Saleem, Clearing the fog: Is HCQ effective in reducing COVID-19 progression: A randomized controlled trial medRxiv 2020.07.30.20165365; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.30.20165365
5. Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa1009. doi:10.1093/cid/ciaa1009
6. Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv [Internet]. 2020 Jan 1;2020.03.22.20040758. Available from: http://medrxiv.org/content/early/2020/04/10/2020.03.22.20040758.abstract
7. Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with moderate COVID-19. 浙江大学学报（医学版）(Journal Zhejiang Univ Med Sci [Internet]. 2020;49(2):215–9.
8. Chen C-P, Lin Y-C, Chen T-C, Tseng T-Y, Wong H-L, Kuo C-Y, et al. A Multicenter, randomized, open-label, controlled trial to evaluate the efficacy and tolerability of hydroxychloroquine and a retrospective study in adult patients with mild to moderate Coronavirus disease 2019 (COVID-19). medRxiv [Internet]. 2020 Jan 1;2020.
9. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med [Internet]. 2020 Jul 23; Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2019014
10. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
12. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables

4.- ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre efectos?

Muy baja	Baja	Moderada	Alta	Ningún estudio incluido

Moderada: Existe confianza de que la evidencia identificada es apropiada para formular una recomendación determinada.

Evidencia de investigación

Desenlaces	Importancia	Certeza de la evidencia (GRADE)
Mortalidad (seguimiento 28 días)	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a
Estadía Hospitalaria	CRÍTICO	⨁⨁◯◯ BAJA^a,b
Negativización del virus (7_28 días)	CRÍTICO	⨁◯◯◯ MUY BAJA^a,b,c
Eventos adversos (seguimiento de 28 días)	CRÍTICO	⨁⨁⨁◯ MODERADO^a,d

a. Se disminuyó un nivel de evidencia por riesgo de sesgo de los estudios incluidos, debido a falta de ciego de los pacientes, personas y evaluadores.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia por imprecisión, dado que los extremos del intervalo de confianza cruzan los umbrales de decisión para considerar la intervención como beneficiosa o perjudicial
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia por indirectness, dado que la persistencia de una PCR (+) para SARS-CoV-2 podría no tener un significado clínico ni impactar en los desenlaces importantes para las personas.
d. bien se observó heterogeneidad entre los resultados de los estudios (I2=93%), no se disminuyó la certeza de la evidencia dado que en todos los estudios se observó un aumento significativo de los eventos adversos

5.- ¿Hay incertidumbre importante o variabilidad sobre qué tanto valora la gente los desenlaces principales?

Incertidumbre o variabilidad importantes	Posiblemente hay incertidumbre o variabilidad importantes	Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes	No hay variabilidad o incertidumbre importante

Probablemente no hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente no existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de «usar hidroxicloroquina».

No se encontraron estudios que evaluaran valores y preferencias de las personas.

6.- El balance entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	No lo sé

Favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables , así como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «no usar» es la mejor alternativa.

7.- ¿Qué tan grandes son los recursos necesarios (costos)?

Costos extensos	Costos moderados	Costos y ahorros despreciables	Ahorros moderados	Ahorros extensos	Varía	No lo sé

Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » usar hidroxicloroquina» y »no usar» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »usar hidroxicloroquina» no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.

Tecnología:	Hidroxicloroquina
Registro ISP	F-18705/16
Problema de salud	COVID-19
Propósito/ contexto	Costo anual por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno.
Lugar y fecha:	Oficinas de Minsal-Chile, agosto de 2020.
Supuestos:	• El precio de un compromido recubierto de 200 mg. de Hidroxicloroquina es de $59 (considerando IVA y comision de CENABAST). Corresponde al precio de última compra de CENABAST (Orden de Compra: 621-332-SE19).
Posología:	• Se utiliza posología de medicamento descrita en estudio de Horby et al., (2020) para pacientes con COVID-19 hospitalizados (ensayo RECOVERY https://www.recoverytrial.net/). En dicho estudio se recomienda una dosis de carga de 4 tabletas (800 mg) a las cero y a las 6 horas, seguidas de 2 tabletas (400 mg) comenzando a las 12 horas después de la dosis inicial y luego cada 12 horas durante los siguientes 9 días o hasta el alta.
Resultados:	Costo de tratamiento por paciente con Hidroxicloroquina es de $2.609 pesos chilenos.
Conclusión:	De acuerdo a la posología de estudio RECOVERY y precios de CENABAST, el costo por paciente de tratamiento con Hidroxicloroquina es de $2.609 para pacientes con COVID-19 hospitalizados.
Referencias:	Horby, P., Mafham, M., Linsell, L., Bell, J., Staplin, N., Emberson, J., Wiselka, M., Ustianowski, A., Elmahi, E., Prudon, B., Whitehouse, A., Felton, T., Williams, J., Faccenda, J., Underwood, J., Baillie, K., Chappell, L., Faust, S., Jaki, Th., Landray, M. (2020). Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial medRxiv 2020.07.15.20151852; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852 https://www.cenabast.cl/compras-cenabast/
Otros:	Se utiliza el precio de Reumazine, medicamento bioequivalente de Hidroxicloroquina.

Búsqueda y Síntesis de Evidencia

Informe de Búsqueda de costos

8.- ¿La costo-efectividad de la intervención beneficia la intervención o la comparación?

Favorece la comparación	Probablemente favorece la comparación	No favorece la intervención ni la comparación	Probablemente favorece la intervención	Favorece la intervención	Varía	Ningún estudio incluido

No se identificaron estudios de costo-efectividad relevantes a la pregunta.

9.- ¿Cuál sería el impacto en equidad en salud?

Reducido	Probablemente reducido	Probablemente ningún impacto	Probablemente aumentado	Aumentado	Varía	No lo sé

Probablemente aumentada: El equipo elaborador de la guía consideró que la equidad en salud probablemente aumentaría si se recomendase »usar hidroxicloroquina» , dado que en la actualidad existe acceso a ella, pero es una intervención que en ocasiones no se utiliza en poblaciones desventajadas.

Consideraciones Adicionales

El uso de fármacos baratos y facilmente disponibles que aumentan los efectos adversos pueden aumentar la inequidad en salud, dado que las personas de menores ingresos pudieran preferir estos tratamientos por sobre otros tratamientos que si pudieran ser efectivos.

Múltiples estudios sugieren que las personas de menor estrato socioeconómico están en desventaja respecto a las personas con mayores ingresos. Las personas de menores ingresos habitualmente tienen un menor acceso a la atención de salud, a medicamentos y a educación.

Evidencia ecológica sugiere que esta relación se mantiene en las personas con COVID-19: en las comunas en donde se concentran personas con menores ingresos se observa una mayor mortalidad que en comunas más acomodadas.

Referencias:
Vásquez F, Paraje G, Estay M. Income-related inequality in health and health care utilization in Chile, 2000–2009. Rev Panam Salud Publica. 2013;33(2):98–106.
Sánchez R, Hugo, & Albala B, Cecilia. (2004). Desigualdades en salud: adulto en comunas del Gran Santiago. Revista médica de Chile, 132(4), 453-460
Herrera C, Kuhn-Barrientos L, Rosso R, Astorga R, Jiménez de la Jara J. (2015) Tendencia de la mortalidad por cáncer en Chile según diferencias por nivel educacional, 2000-2010. Rev Panam Salud Publica; 37(1) 44-51.
Arroyo C, Cortés T, Engel E, Pardow D, Simonetti P. Informe sobre la evolución de la epidemia de covid-19 en Chile 23 de julio de 2020. https://www.espaciopublico.cl/

10.- ¿La intervención es aceptable para las partes interesadas?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar hidroxicloroquina» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).

Consideraciones Adicionales

La aceptabilidad del uso de hidroxicloroquina se va a ver afectada por el aumento de los efectos adversos.
Desde el punto de vista de los proveedores, el perfil de riesgo del paciente puede afectar también la aceptabilidad de la intervención

11.- ¿Es factible implementar la intervención?

No	Probablemente no	Probablemente sí	Sí	Varía	No lo sé

Sí: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que SI es factible implementar »usar hidroxicloroquina» .

RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

CORONAVIRUS / COVID-19