RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA
CORONAVIRUS / COVID-19
uso de anticoagulantes
En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, sin una trombosis demostrada, el Ministerio de Salud SUGIERE profilaxis con dosis habituales de anticoagulantes por sobre el uso de dosis intermedias o altas (recomendación condicional basada en certeza muy baja de los efectos)
Comentarios del panel:
Durante las etapas iniciales de la pandemia por COVID-19 se planteó el uso de anticoagulantes profilácticos en dosis más altas de las habituales, basándose principalmente en evidencia de activación de la coagulación en estudios con muestras pequeñas. Sin embargo, hasta la fecha, la real efectividad de las dosis más altas es desconocida. En particular, la evidencia respecto a potenciales beneficios en desenlaces importantes como mortalidad, necesidad de ventilación mecánica o trombosis es muy escasa y no concluyente. Por otra parte, evidencia indirecta de distintas fuentes sugiere que dosis más altas de anticoagulantes probablemente se asocian a un mayor riesgo de sangrado.
Considerando lo anterior, el panel estimó que hasta que aparezca evidencia que muestre un potencial beneficio de las dosis intermedias o altas de anticoagulantes, la alternativa más apropiada para la mayoría de los pacientes es continuar utilizando las dosis habituales.
El grupo de expertos consultados consideró la evidencia de investigación presentada así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.
A continuación se presenta la “Tabla de la evidencia a la decisión” con el resumen de los juicios, la evidencia de investigación evaluada, consideraciones adicionales y comentarios planteados por el panel.
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
El problema de salud o condición de salud ha sido definido como prioritario de abordar a través de una Guía de Práctica Clínica dado el contexto actual de alerta sanitaria por pandemia COVID-19. Además,
particularmente, la pregunta «En pacientes críticos con COVID-19 sin trombosis diagnosticada ¿Se debe “usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes” en comparación a “usar dosis profilacticas habituales”?» fue priorizada por un panel de expertos en la materia.
| Trivial | Pequeño | Moderado | Grande | Varía | No lo sé |
|---|
Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos deseables de «usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» en comparación a «usar dosis profilácticas habituales» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.
Consideraciones Adicionales
El panel consideró que los efectos deseables son moderados. Resultados de la votación del panel de experto (número de participantes 9): Pequeños 2/ Moderados 4/ No lo sé 3
Evidencia de investigación
EN PACIENTES CRÍTICOS CON COVID-19 ¿SE DEBE “USAR DOSIS INTERMEDIAS O ALTAS DE ANTICOAGULANTES” EN COMPARACIÓN A “USAR DOSIS PROFILÁCTICAS HABITUALES”?
Pacientes Personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave
Intervención Usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes
Comparación Usar dosis profilácticas habituales
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) |
Efecto absoluto estimado |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
|||
|
Con dosis profilácticas habituales |
Con dosis intermedias o altas |
Diferencia (IC 95%) |
|||||
|
Mortalidad seguimiento: rango 14 a 22 días
|
OR 0,73 (0,33 a 1,76) a
1 estudios observacionales 141 personas1 |
236 por 1000 d |
184 por 1000 |
52 menos (de 143 menos a 116 más)
por 1000 |
⨁◯◯◯ Muy Bajab,c |
En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir la mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja |
|
|
Tromboembolismo venoso seguimiento: rango 18 a 28 días
|
OR 0,87 (0,45 a 1,67)
2 estudios observacionales 118 personas2,3 |
130 por 1000 d |
115 por 1000 |
15 menos (de 67 menos a 70 más)
por 1000 |
⨁◯◯◯ Muy Bajab,c |
En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir el riesgo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja
|
|
|
Sangrado seguimiento: media 16 días
|
OR 3,84 (1,44 a 10,20)
1 estudios observacionales 141 personas2,3 |
84 por 1000 d |
260 por 1000 |
176 más (de 33 a 399 más)
por 1000 |
⨁◯◯◯ Muy Bajab,c |
En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría aumentar el riesgo de sangrado. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja |
|
|
Sangrado – Evidencia indirecta |
22 RCTs 31424 personas4 |
Estudios realizados con distintas dosis profilácticas de anticoagulantes en pacientes quirúrgicos muestran una relación dosis-respuesta con relación al riesgo de sangrado: dosis bajas OR 0.97 (0.70 – 1.34); dosis intermedias OR 1.55 (0.84 – 2.85); dosis altas OR 2.50 (1.38 – 4.53); test de interacción p=0.02 |
⨁⨁⨁◯ Moderada e |
|
|||
OR: Odds ratio
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Estimador ajustado en análisis multivariado
b. Se utilizó la herramienta ROBINS-I. Se disminuyó la certeza de la evidencia de alta a baja por riesgo de sesgo de selección y de variables confundentes residuales.
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión dado el bajo número de pacientes estudiados
d. Estimador obtenido del meta-análisis de estudios reportando el riesgo basal en personas con COVID-19 que recibieron dosis profilácticas de anticoagulantes
e. Evidencia proveniente de una población de pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla.
Referencias
2. Llitjos, Jean-François, Leclerc, Maxime, Chochois, Camille, Monsallier, Jean-Michel, Ramakers, Michel, Auvray, Malika, Merouani, Karim. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis; 2020.
3. Fraissé, Megan, Logre, Elsa, Pajot, Olivier, Mentec, Hervé, Plantefève, Gaëtan, Contou, Damien. Thrombotic and hemorrhagic events in critically ill COVID-19 patients: a French monocenter retrospective study. Critical Care; 2020/06/02.
4. Neumann, I., Rada, G., Claro, J. C., Carrasco-Labra, A., Thorlund, K., Akl, E. A., Bates, S. M., Guyatt, G. H.. Oral direct Factor Xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin to prevent venous thromboembolism in patients undergoing total hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med; May 15 2012.
5. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelinok0 3ldgvxzgab es: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
6. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
7. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Grande | Moderado | Pequeño | Trivial | Varía | No lo sé |
|---|
Moderados: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía estimó que la magnitud de los efectos indeseables de «usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» en comparación a «usar dosis profilácticas habituales» son moderados, y probablemente es importante para la mayoría de las personas.
Consideraciones Adicionales
El panel consensuó que los efectos indeseables son moderados. Resultados de la votación del panel de experto (número de participantes 9): Pequeños 1/ Moderados 4/Grandes 4
Evidencia de investigación
EN PACIENTES CRÍTICOS CON COVID-19 ¿SE DEBE “USAR DOSIS INTERMEDIAS O ALTAS DE ANTICOAGULANTES” EN COMPARACIÓN A “USAR DOSIS PROFILÁCTICAS HABITUALES”?
Pacientes Personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave
Intervención Usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes
Comparación Usar dosis profilácticas habituales
|
Desenlaces |
Efecto relativo (IC 95%) |
Efecto absoluto estimado |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
Mensajes clave en términos sencillos |
|||
|
Con dosis profilácticas habituales |
Con dosis intermedias o altas |
Diferencia (IC 95%) |
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Mortalidad seguimiento: rango 14 a 22 días
|
OR 0,73 (0,33 a 1,76) a
1 estudios observacionales 141 personas1 |
236 por 1000 d |
184 por 1000 |
52 menos (de 143 menos a 116 más)
por 1000 |
⨁◯◯◯ Muy Bajab,c |
En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir la mortalidad. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja |
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Tromboembolismo venoso seguimiento: rango 18 a 28 días
|
OR 0,87 (0,45 a 1,67)
2 estudios observacionales 118 personas2,3 |
130 por 1000 d |
115 por 1000 |
15 menos (de 67 menos a 70 más)
por 1000 |
⨁◯◯◯ Muy Bajab,c |
En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría reducir el riesgo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja
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Sangrado seguimiento: media 16 días
|
OR 3,84 (1,44 a 10,20)
1 estudios observacionales 141 personas2,3 |
84 por 1000 d |
260 por 1000 |
176 más (de 33 a 399 más)
por 1000 |
⨁◯◯◯ Muy Bajab,c |
En personas hospitalizadas con COVID-19 e insuficiencia respiratoria grave, el uso de dosis intermedias o altas de anticoagulantes podría aumentar el riesgo de sangrado. Sin embargo, existe considerable incertidumbre de que este efecto sea real dado que la certeza de la evidencia es muy baja |
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Sangrado – Evidencia indirecta |
22 RCTs 31424 personas4 |
Estudios realizados con distintas dosis profilácticas de anticoagulantes en pacientes quirúrgicos muestran una relación dosis-respuesta con relación al riesgo de sangrado: dosis bajas OR 0.97 (0.70 – 1.34); dosis intermedias OR 1.55 (0.84 – 2.85); dosis altas OR 2.50 (1.38 – 4.53); test de interacción p=0.02 |
⨁⨁⨁◯ Moderada e |
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OR: Odds ratio
IC: Intervalo de confianza del 95%
EXPLICACIONES
a. Estimador ajustado en análisis multivariado
b. Se utilizó la herramienta ROBINS-I. Se disminuyó la certeza de la evidencia de alta a baja por riesgo de sesgo de selección y de variables confundentes residuales.
c. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión dado el bajo número de pacientes estudiados
d. Estimador obtenido del meta-análisis de estudios reportando el riesgo basal en personas con COVID-19 que recibieron dosis profilácticas de anticoagulantes
e. Evidencia proveniente de una población de pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla.
Referencias
2. Llitjos, Jean-François, Leclerc, Maxime, Chochois, Camille, Monsallier, Jean-Michel, Ramakers, Michel, Auvray, Malika, Merouani, Karim. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis; 2020.
3. Fraissé, Megan, Logre, Elsa, Pajot, Olivier, Mentec, Hervé, Plantefève, Gaëtan, Contou, Damien. Thrombotic and hemorrhagic events in critically ill COVID-19 patients: a French monocenter retrospective study. Critical Care; 2020/06/02.
4. Neumann, I., Rada, G., Claro, J. C., Carrasco-Labra, A., Thorlund, K., Akl, E. A., Bates, S. M., Guyatt, G. H.. Oral direct Factor Xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin to prevent venous thromboembolism in patients undergoing total hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med; May 15 2012.
5. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelinok0 3ldgvxzgab es: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383-394.
6. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Bmj. 2008;336(7650):924-926.
7. Santesso N, Rader T, Nilsen ES, et al. A summary to communicate evidence from systematic reviews to the public improved understanding and accessibility of information: a randomized controlled trial. J Clin Epidemiol. 2015;68(2):182-190.
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda y síntesis de evidencia de efectos deseables e indeseables
| Muy baja | Baja | Moderada | Alta | Ningún estudio incluido |
|---|
Muy Baja: Existe considerable incertidumbre de que la evidencia identificada es suficiente para apoyar una recomendación determinada, dado que existen muy pocos estudios o estos tienen limitaciones importantes.
Evidencia de investigación
|
Desenlaces |
Importancia |
Certeza de la evidencia (GRADE) |
|
Mortalidad |
CRITICO |
⨁◯◯◯ |
|
Tromboembolismo venoso |
CRITICO |
⨁◯◯◯ |
|
Sangrado |
CRITICO |
⨁◯◯◯ |
|
Sangrado – Evidencia indirecta |
CRITICO |
⨁⨁⨁◯ |
a. Se utilizó la herramienta ROBINS-I. Se disminuyó la certeza de la evidencia de alta a baja por riesgo de sesgo de selección y de variables confundentes residuales.
b. Se disminuyó la certeza de la evidencia en dos niveles por imprecisión dado el bajo número de pacientes estudiados
c. Evidencia proveniente de una población de pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla.
| Variabilidad importantes | Probablemente hay variabilidad importante | Probablemente no hay incertidumbre ni variabilidad importantes | No hay variabilidad o incertidumbre importante |
|---|
Probablemente hay variabilidad importante: Tomando en cuenta la evidencia identificada, la experiencia clínica y la vivencia de las personas con el problema de salud, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente existe variabilidad en como las personas, correctamente informadas, podrían valorar los efectos deseables e indeseables de » usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes».
Evidencia de investigación
Evidencia indirecta en pacientes médicos en general (incluyendo pacientes críticos):
Una revisión sistemática de estudios observacionales sugiere que las personas le otorgan mas valor a evitar eventos de sangrado graves (como una hemorragia intra-craneana) que a prevenir eventos trombóticos o sangrados moderados . Utilidades reportadas (0=muerte; 1=calidad de vida plena)
Embolia pulmonar: 0,63-0,93
Trombosis venosa profunda: 0,64-0,99
Sangrado gastrointestinal: 0,65
Sangrado muscular: 0,76
Sangrado intracraneal leve: 0,75
Sangrado intracraneal grave: 0,15
Referencias
1. Etxeandia-Ikobaltzeta I, Zhang Y, Brundisini F, et al. Patient values and preferences regarding VTE disease: a systematic review to inform American Society of Hematology guidelines. Blood Adv. 2020;4(5):953-968. doi:10.1182/bloodadvances.2019000462
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente favorece la comparación: Tomando en cuenta la magnitud de los efectos deseables e indeseables, asi como los valores y preferencias de las personas, el equipo elaborador de la guía consideró que «usar dosis profilácticas habituales» probablemente es la mejor alternativa en la mayoria de las situaciones, aunque pudieran haber escenarios donde se justifique «usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes».
| Costos extensos | Costos moderados | Costos y ahorros pequeños | Ahorros moderados | Ahorros extensos | Varía | No lo sé |
|---|
Costos y ahorros pequeños: La diferencia del costo o ahorros entre » usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» y » usar dosis profilácticas habituales» es inferior a $674.672. Por lo cual el equipo elaborador de la guía consideró que implementar »usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» no significaría un cambio importante en el gasto o ahorro del sistema de salud.
Evidencia de investigación
REPORTE DE COSTOS
|
Problema de salud |
Contexto Pandemia Covid-19- Tromboprofilaxis |
|
Requerimiento: |
Enoxaparina |
|
Tecnología: |
Medicamento |
|
Registro ISP: |
Si |
|
Alternativa (si aplica) |
No aplica |
|
Propósito/ contexto |
Costo diario por paciente desde la perspectiva del sistema público de salud chileno. |
|
Lugar y fecha: |
Oficinas de Minsal-Chile, noviembre de 2020. |
|
Supuestos: |
• Se utiliza el precio de última compra realizada por CENABAST (www.cenabast.cl).) • El precio de presentación de 40 mg/0,4 ml jeringa prellenada es de $ 2.498, considerando IVA y comisión de intermediación (OC: 621-835-SE20 de julio de 2020). • El precio de presentación de 60 mg/0,6 ml jeringa prellenada es de $ 2.617, considerando IVA y comisión de intermediación (OC: 621-875-SE19 de diciembre de 2019). |
|
Posología: |
La Unidad de Evidencia Clínica realiza requerimiento de costeo para las siguientes dosis profilácticas:
|
|
Estado de elaboración: |
Preliminar: Sujeto a modificación por evidencia científica, clínica, precios, tipo de cambio, etc. |
|
Resultados: |
El costo de tratamiento diario con enoxaparina por paciente es el siguiente:
|
Búsqueda y Síntesis de Evidencia
Búsqueda de costos
| Favorece la comparación | Probablemente favorece la comparación | No favorece la intervención ni la comparación | Probablemente favorece la intervención | Favorece la intervención | Varía | Ningún estudio incluido |
|---|
Ningún estudio incluido: No se identificaron estudios evaluando costo-efectividad.
| Reducido | Probablemente reducido | Probablemente ningún impacto | Probablemente aumentado | Aumentado | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente ningún impacto: El equipo elaborador de la guía consideró que esta recomendación probablemente no tendría ningún impacto en la equidad en salud, dado que que en la actualidad existe amplio acceso a ambas alternativas, ya sea en términos económicos, geográficos u otros.
Evidencia de investigación
«Múltiples estudios sugieren que las personas de menor estrato socioeconómico están en desventaja respecto a las personas con mayores ingresos.
Las personas de menores ingresos habitualmente tienen un menor acceso a la atención de salud, a medicamentos y a educación.
Evidencia ecológica sugiere que esta relación se mantiene en las personas con COVID-19: en las comunas en donde se concentran personas con menores ingresos se observa una mayor mortalidad que en comunas más acomodadas.
Referencias:
Vásquez F, Paraje G, Estay M. Income-related inequality in health and health care utilization in Chile, 2000–2009. Rev Panam Salud Publica. 2013;33(2):98–106. »
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente sí: El equipo elaborador de la guía consideró que »usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» probablemente SÍ es aceptable para las partes interesadas (profesionales de la salud, gestores de centros de salud, directivos de centros de salud, pacientes, cuidadores, seguros de salud, otros).
| No | Probablemente no | Probablemente sí | Sí | Varía | No lo sé |
|---|
Probablemente no: Tomando en cuenta la capacidad de la red asistencial y los recursos humanos y materiales disponibles, el equipo elaborador de la guía consideró que probablemente NO es factible implementar »usar dosis intermedias o altas de anticoagulantes» .